遗传毒性试验历史对照数据的管理

摘要

目前对药物的遗传毒性评价主要遵循的指导原则有CFDA于2007年颁布的药物遗传毒性研究技术指导原则、人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)于2011年颁布的S2(R1),世界经济合作与发展组织(OECD)陆续颁布或更新的指导原则提供了遗传毒性实验方法学的重要参考.尤其是2016年7月29日更新的OECD TG473/474/475/487/489/490等,均强调了开展实验室资质确认试验(即实验室熟练度要求),建立和维护实验室历史对照数据库、和重视试验结果生物学意义的高度必要性.历史对照数据不仅用来评价试验系统成立的标准之一,而且也是证明实验室技术能力和熟练度的重要证据.此外,历史对照数据也越来越多用于遗传毒性试验结果解释说明(如生物学意义)的重要工具.国际遗传毒性试验工作组(IWGT)亦讨论了历史对照数据对解释遗传毒性试验结果的意义,并对遗传毒性试验历史对照数据提出了总体的建议：如当实验结果与历史对照数据关系确定的情况下,保证试验方案统一化,除非有证据说明试验方案改动不影响两者关系;积累所有的个体数据和组别平均数;阴性对照数值(即溶媒或空白培养基等)不能从数据库中排除,即使数据不正常,除非因确定的技术误差获得的数据,此时仍需重复试验;至少包括10个,最好20个独立的实验数据用来建立历史对照数据库;最好不用简单的范围(如最大最小值)表示积累的历史数据,而建议采用描述统计表示(如95-99％可信区间);当一个实验中的数据与平行的阴性对照相比呈现统计学显著意义时,必须考虑与历史对照数据的相关性,即考虑其生物学意义;历史对照数据对解释遗传毒性数据如剂量效应关系研究上有潜在的应用价值.本文将主要对国际上对遗传毒性试验历史对照数据的定义、积累和使用等进行总结,为开展遗传毒性的实验室管理历史对照数据提供参考.