微管抑制剂抗肿瘤注射剂在豚鼠全身主动过敏试验中剂量设计的考虑

摘要

目的：紫杉醇/多西他赛等微管抑制剂药物,临床上用于治疗恶性肿瘤,采用静脉给药方式,新制剂在临床应用前,需要通过主动全身过敏反应试验,考察制剂的安全性.近年来,新的制剂越来越多,如聚合物胶束或脂质体,给药剂量过高容易出现动物毒性死亡,动物中毒往往是给药后几天或1周后,因此剂量设计不当,会导致试验失败,无法观察到过敏反应症状.本研究对本实验室所开展的紫杉醇或多西他赛类药物的豚鼠全身主动过敏反应试验进行总结,主要分析剂量设计及其试验结果,为该类药物的豚鼠全身主动过敏试验研究剂量设计提供参考依据。rn 方法：本研究共总结了5项试验，其中3项试验为新制剂（聚合物胶束或脂质体），2项试验为新短效制剂，共150只动物，将豚鼠区段随机分组，每组6只或9只。每项试验中均设置阴性对照组、阳性对照组、供试品低剂量组、供试品高剂量组和，或市售普通制剂组（新制剂实验中设置该组）。rn 结果：大部分试验(4/5)的供试品高剂量组动物均可见动物死亡，死亡动物数为2-6只，时间集中在末次致敏后3-7天；各项试验的供试品低剂量组未见死亡或2只死亡，时间在末次致敏后4-5天，供试品高剂量组和低剂量组动物均可见一定的临床症状，如消瘦、精神不振、被毛稀疏、脱毛等，并可见体重降低或增长缓慢。rn 结论：豚鼠对于抗恶性肿瘤的紫杉醇或多西他赛类药物的毒性反应较大，剂量设计时需要考虑到紫杉醇或多西他赛类药物的骨髓毒性和胃肠毒性，由于豚鼠比较娇弱和敏感，所以进行剂量摸索，通常根据体表面积折算公斤体重剂量，推荐设计时低剂量组单次致敏剂量低于临床拟用剂量，3次致敏剂量累计近似于临床拟用剂量较好，高剂量组致敏剂量设定为低剂量组致敏剂量的2倍，激发剂量为单次致敏剂量的2倍较好。