Survivin与肿瘤关系的研究进展

摘要

目的 Survivin是1997年由耶鲁大学的Ambrosini等用效应细胞蛋白酶受体-1(Effector Cell Protease Receptor-1，EPR-1)cDNA在人类基因组库的杂交筛选中首先分离出来的，是 凋亡蛋白抑制因子家族（inhibitor of apoptosis proteins,IAPS）的成员，特异表达于人和鼠的胚胎发育组织以及多数人类肿瘤细胞，而在正常人组织中仅见于胸腺、睾丸和分泌期子宫。其通过含有半胱氨酸/组氨酸的杆状病毒IAP重复序列（baculoviral IAP repeats,BIRs）结构域直接或间接地干预Caspases 的功能而发挥其抗凋亡作用，同时它也是细胞分裂过程中染 色体的过客蛋白（chromosome passenger protein）。Survivin 从3条途径抑止细胞的凋亡: (1) 通过直接抑止凋亡执行caspase-3,caspase-7, caspase-9 等的活性从而阻断细胞调亡过程;(2)可能通过与Smac/DIABLO作用, 致XIAP活性增加, XIAP通过直接与caspases 作用并抑止其功能, 达到抑止凋亡的作用;(3)通过抑止p53的功能阻断凋亡过程。Survivin除了能以特征性的结构直接或间接抑制caspase 依赖或caspase不有赖的凋亡途径之外，更重要的是它表达的特异性与功能的多样性。survivin在几乎所有的人类肿瘤中高表达，在正常终末分化的成年组织或细胞中不表达显示其高表达对肿瘤细胞依赖的特异性。此种表达受细胞周期严格调控在G1期表达极低，S期为G1期的6 倍，G2/M期则增高至40倍，显示其表达具有G2/M 期依赖的特异性。Survivin具备细胞周期调控和凋亡调节双重功能。近年来的研究报道表明，Survivin 在大量肿瘤细胞系中存在表达。美国国立癌症研究所抗肿瘤药物筛选程序中的60个不同肿瘤细胞中, survivin在所有肿瘤细胞系中普遍表达,其中在乳腺癌细胞和肺癌细胞中表达最高, 在肾癌中表达最低。Survivin除了在肿瘤细胞中高表达,在乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等肿瘤的癌前病变中均有表达。在细胞恶变早期survivin已过度表达, 打破了细胞增生和凋亡之间的平衡,导致肿瘤的发生。可见survivin基因与肿瘤细胞生长失控、肿瘤发生、发展以及肿瘤最终形成关系密切。由于Survivin 在肿瘤组织中的 特异表达及其在抑制细胞凋亡及调节细胞分裂中的重要作用，使其成为一个具有潜在应用价值的肿瘤标志物和肿瘤治疗的新靶点。现就Survivin近年在肿瘤发生、发展、治疗中的研究情况予以介绍。