慢启动长效多巴胺受体抑制剂对药物依赖性潜在治疗作用的研究

摘要

长效阿片受体激动剂美沙酮对阿片依赖的有效治疗提示,慢启动长效多巴胺受体(DAT)抑制剂很可能对精神兴奋剂成瘾具有潜在治疗作用。为验证此假设,我们成功地研制出慢启动长效DAT抑制剂CTDP32,476, 并进一步研究其在成瘾性动物模型中的治疗作用。rn 结果显示:(1)腹腔注射(ip)CTDP32,476(10-20 mg·kg-1)可缓慢但长时间增高伏隔核内细胞外多巴胺浓度；(2)无药物史的老鼠不能自身给药CTDP32,476,但能自身给药可卡因；(3)将可卡因自身给药的老鼠转换为CTDP32,476自身给药后,自身给药行为表现为低频率、不规则、并随时间进行性降低；(4) 与相同剂量的可卡因相比,CTDP32,476在累进比(progressive-ratio) 的自身给药模式下,为获得药物的断点(break-point) 明显较低；(5)将可卡因自身给药的老鼠给予CTDP32,476前处理后,CTDP32,476产生了剂量依赖性、长时间(-24 h)地抑制可卡因自身给药行为.rn 研究提示,(1)慢启动长效DAT抑制剂CTDP32,476的成瘾性低于可卡因；(2) CTDP32,476对可卡因或其他精神兴奋剂的成瘾性有潜在治疗作用。