人参活性成分具有防治阿尔茨海默病的作用

摘要

传统中药人参在我国的应用历史悠久,其具有益智延年、强身健体、增强机体免疫力和调节机体功能稳态的功效。近10年来我们对人参的主要活性成分--人参皂苷Rg1和Rb1的进行了一系列的研究,分别从动物、细胞以及分子水平揭示Rg1和Rb1抗阿尔茨海默病(AD)的主要药效学和药理学机制。1.人参皂苷Rb1/Rg1抗AD的主要药效学研究:分别给予快速老化SAMP8或过表达APP的转基因小鼠(Tg mAPP)小鼠腹腔注射人参皂苷Rb1/Rg1 3个月后,小鼠的视空间学习记忆能力得到显著的改善。神经病理研究表明人参皂苷Rb1/Rg1肯定地减少AD动物模型海马/皮层组织神经炎性斑块沉积以及降低Aβ(1-40)和Aβ(1—42)的水平。2.人参皂苷Rb1/Rg1抗AD作用机理研究:(1)Rg1对神经元突触可塑性的影响:电生理研究表明,Rg1可明显阻断Aβ介导脑片海马CA1区长时程增强(LTP)电位的降低。进一步研究表明,其机制可能与Rg1减轻Aβ(1-42)对PKA—CREB信号通路的抑制作用、增加BDNF的蛋白表达有关。(2)人参皂苷Rg1对Aβ生成的影响及其机制:Rg1能明显降低mAPPN2a细胞内的Aβ(1-40)和Aβ(1—42)生成,其机制与Rg1抑制β-分泌酶(BACE1)的活性有关。进一步的研究表明,PPARγ和NF-κB是Rg1调节BACE1的活性、继而减少APP酶切产物Aβ生成的两个重要靶点。(3)人参皂苷Rb1/Rg1对神经元tau蛋白磷酸化的影响及其机制:细胞模型表明,Rg1抑制GSK-3β、JNK/p38MAPK、p25/CDK5三条信号通路的活化明显减轻凝聚态Aβ(25—35)诱导的皮层和或海马神经元tau蛋白的过度磷酸化,维持神经元微管结构的稳定性。大鼠海马背侧注射Aβ(25-35)或冈田酸(OA)诱导tau蛋白过度磷酸化的AD动物模型研究也表明:Rb1/Rg1可通过抑制GSK-3β的活性、增强PP-2A的活性来减轻tau蛋白过度磷酸化。(4)人参皂苷Rg1通过保护线粒体减轻Aβ介导的神经元应激损害:Rg1也明显抑制Aβ(1-42)诱导的原代培养皮层及海马神经元的凋亡。Rg1降低了NO、ROS和H2O2水平,升高线粒体膜电位,增加ATP的产生,提高线粒体复合物Ⅳ的活性、抑制细胞色素c释放到胞浆,从而减轻Aβ诱导的线粒体损伤。(5)人参皂苷Rb1通过抑制L-型电压门控钙通道(VGCC)的活性改善Aβ诱导的海马神经元钙平衡紊乱。总之,人参皂苷Rg1/Rb1不仅改善AD模型鼠的认知功能,而且以AD发病的中心环节“Aβ”为靶点、多环节地从源头上阻止、延缓AD相关的神经病理进程。人参皂苷Rb1/Rg1作为我国传统中药人参的主要单体成分,其代谢产物Rh1、ppt均可以通过血-脑屏障,且理化性质稳定。人参皂苷Rb1/Rg1药物的高效性、低毒性及稳定性,正是可能在临床上应用于AD防治的主要优势所在。