药效团模型

摘要： 脂氧合酶-5(5-LOX)是炎症反应中的关键酶之一,其中目前以其作为炎症治疗靶点的上市药物大多有肝毒性、半衰期短等不足之处,因此新型的5-LOX抑制剂的开发十分有必要性.在前期研究基础上,发现传统药物资源木姜子属植物中的木脂素类化合物可能具有一定的抗炎活性,于是进一步采用分子对接与药效团模型的虚拟筛选方式,对其进行研究.研究发现35个木脂素类分子均有较好的匹配度,其中32号、33号化合物在两种筛选方式中都有较高的打分结果,且靶点蛋白结合模式与阳性对照齐留通(zileuton)有较高的相似度.研究结果显示,木姜子属植物中的木脂素类化合物可能具有潜在5-LOX抑制活性,且其中的32号、33号分子具有较高的潜在研究价值,值得进一步深入研究.

摘要： 目的 基于Akt/NF-κB/Bak信号通路,探讨金天格(JTG)防治肌少-骨质疏松症(OS)的作用机制。方法 药效团模型部分,采用高效液相色谱法(HPLC)测定金天格的成分,并对所得成分进行药效团模型分析。动物实验部分,将60只6月龄雌性SPF级SD大鼠随机分为正常组、假手术组、OS组、OS+金天格组、OS+雌二醇组。假手术组或模型组分别进行假手术或去势。术后1周,模型组大鼠腹腔注射地塞米松,连续2周。造模3个月后,药物干预组大鼠分别灌胃金天格或雌二醇水溶液,其他组灌胃等体积生理盐水。灌胃3个月后,各组大鼠分别进行前肢抓力检测、体成分检测、全身和局部骨密度检测、股骨远端骨微结构检测、Akt/NF-κB/Bak信号通路相关蛋白检测等。结果 高效液相色谱法鉴定出金天格含17种氨基酸。药效团模型发现这17种氨基酸可能通过调控PI3K-Akt和凋亡信号通路等防治OS。动物实验研究发现金天格明显改善OS大鼠前肢抓力、全身骨骼肌质量指数、全身及局部骨密度、股骨远端骨微结构等表型特征,增加OS大鼠腓肠肌p-Akt和NF-κB的蛋白表达,抑制促凋亡蛋白Bak和肌肉萎缩相关蛋白Fbx32蛋白表达。结论 金天格具有防治肌少-骨质疏松症的作用,其机制可能与激活Akt/NF-κB/Bak信号通路有关。

摘要： 目的:找到一种具有DNA错配修复功能的化合物.方法:通过构建大肠埃希菌MutS蛋白受体与内源性配体之间的药效团模型,构建并筛选化合物数据库,使用分子对接和分子动力学模拟的方法,确认具有潜在DNA错配修复功能的先导化合物,并对其与受体蛋白之间的结合作用模式进行分析.结果:筛选得到了化合物52,分子动力学模拟显示该化合物与MutS蛋白之间能够形成稳定的相互作用关系.结论:化合物52可能是潜在的DNA错配修复先导化合物,该研究为下一步的活性实验奠定了理论基础.

摘要： 为了快速发现马氏珍珠贝来源二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ,DPP-Ⅳ)抑制活性肽,本研究利用数据库中20个已报道的DPP-Ⅳ抑制肽组成训练集,构建了药效团模型并通过测试集分子和Fisher随机验证法对模型进行了评估.利用在线网站PeptideCutter,以珍珠贝肉蛋白为原料,进行虚拟酶解.使用最优药效团模型(Hypo1)对虚拟酶解获得的192个低分子肽(氨基酸数小于或等于5)进行初步筛选,接着以分子对接的方法进一步筛选,并且对潜在的DPP-Ⅳ抑制活性肽进行固相合成,体外验证其活性并分析其作用机制.结果表明,药效团结合分子对接技术筛选了 4个理论上可能具有高活性的DPP-Ⅳ抑制肽,即LPIY、VQDR、PIY和APSL.其中,VQDR、PIY没有表现出抑制活性,而LPIY和APSL具有较高的DPP-Ⅳ抑制活性,其IC50值分别为521.19和258.67 μmol/L.与DPP-Ⅳ相互作用的机理表明,肽LPIY和APSL与DPP-Ⅳ活性口袋中的氨基酸残基形成了多个氢键,且N-端第二个位置的脯氨酸(P)也均与活性口袋中的残基形成了 Pi-Alkyl作用,因此促进了 LPIY和APSL的DPP-Ⅳ抑制作用.本研究为高效筛选珍珠贝来源的DPP-Ⅳ抑制肽提供了理论方法.

摘要： 为了深入了解端锚聚合酶抑制剂的作用模式,选取15个活性端锚聚合酶抑制剂组成训练集,构建基于配体共同特征的药效团,选取11个活性抑制剂和6个非活性抑制剂组成测试集验证药效团.利用分子对接方法,将15种活性抑制剂对接于端锚聚合酶的腺苷活性口袋中,探究活性抑制剂与端锚聚合酶结合口袋处的关键作用方式.将分子对接结果与药效团模型相结合,构建更精确的药效团模型.基于配体共同特征的药效团模型有5个化学特征,即包含1个芳香环(R)、2个疏水基团(H)和2个氢受体(A).分子对接结果显示,活性抑制剂在腺苷结合口袋处与关键氨基酸的Tyr 1213、Asp 1198和Gly 1196形成氢键.将分子对接结果与药效团模型结合,构建出一个精确的药效团模型(RRHHAAD),在该药效团中,3个氢键分布在腺苷口袋的A和C位点处,2个共轭环(R1和R2)分别与端锚聚合酶的Phe 1188和His 1201形成共轭作用,药效团模型中心的疏水特征(H2)位于B位点处.叠加后得到的药效团可以准确反映腺苷位点的特征,也可以解释抑制剂与端锚聚合酶的互作方式.

摘要： 目的 研究PD-1/PD-L1小分子免疫抑制剂的作用机制.方法 基于PD-1/PD-L1小分子免疫抑制剂的结构,分析受体-配体作用方式,构建药效团模型,并开展分子动力学模拟.结果 与结论PD-1/PD-L1靶点活性位点的关键氨基酸包含ILE54、TYR56、MET115和ALA121,活性化合物的结构应包含整点中心、氢键受体和疏水基团.这些药效团特征可用于发现新结构类型的PD-1/PD-L1免疫抑制剂.

摘要： Pim-1激酶通过作用于多种信号通路或粑点影响肿瘤的发生发展,近年来被认为是肿瘤治疗的良好粑标.本文采用SYBYL-X2.1.1软件中的Topomer CoMFA、GALAHAD模块建立计算机模型,研究39个基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的三维定量构效关系及药效团特征元素.结果显示,Topomer CoMFA建模所得交叉验证系数(q2)和相关系数(r2)分别为0.756和0.951,结合外部验证表明此3D-QSAR模型具有较高预测能力及较好的统计学稳定性,同时,用等势图描述了 R1、R2基团处立体场、静电场对活性的具体影响.药效团研究结果表明,含氢键受体的芳香杂环母核结构,以及侧链取代基中含有芳香杂环结构对化合物的活性贡献较大.最后根据上述模型信息新设计了 15个Pim-1激酶抑制剂分子并完成活性预测及分子对接模式研究,其中4个分子的预测pIC50高于建模分子中活性最好的化合物17,Surflex-Dock分析显示新设计分子均与Pim-1激酶形成较强氢键相互作用.基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的3D-QSAR模型以及药效团模型可用于指导新型抑制剂的结构优化,为设计和开发具有较高活性的新型Pim-1激酶抑制剂提供有效帮助.

摘要： 目的：寻找高活性的新型SDHI类抑制剂.方法：选择琥珀酸脱氢酶(SDH)作为研究对象,发展了一种基于"酰胺官能团"特征的药效团模型虚拟筛选方法,并通过虚拟组合化学库构建,发现了一系列具有新颖骨架的吡唑酰胺类化合物.结果：合成了10个结构新颖的化合物,结构经1H-NMR、HR-MS确证.结论：杀菌活性测试结果表明:10个虚拟筛选命中化合物中有6个化合物在100mg/L的浓度下对于油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌、稻瘟病菌的抑制率超过50％,其中化合物Y1,Y3,Y4和Y9对于油菜菌核病菌的活性优于阳性对照噻呋酰胺,初步将4个化合物作为进一步衍生修饰的先导化合物.

摘要： ABCB1(ATP-binding cassette B1, P-glycoprotein)的过表达是肿瘤多药耐药以及影响抗肿瘤药物生物利用度的主要因素之一，抑制ABCB1对抗肿瘤药物的外排在临床上可以逆转肿瘤细胞的多药耐药。综合考虑各实验结果，YZ-3和YZ-16可以作为很好的先导化合物，通过引入更多的ABCB1抑制剂的优势药效基团，有进一步开发活性更好的ABCB1抑制剂的潜力。课题组将Hypo1用于全新药物设计，设计了70多个ABCB1的抑制剂，并成功合成开展了药效、药代活性测试，获得了2个综合评价都很好的ABCB1抑制剂，现在正开展体内实验。同时，也说明构建的药效团模型HYpo_1在搜寻ABCB1抑制剂方面有较高的有效性，可以用于更多的商业数据库的虚拟筛选，期望能够获得更多结构新颖的ABCB1抑制剂。

摘要： 本论文应用分子力学和分子动力学原理，结合计算机辅助药物设计方法，基于金不换中具有抗药物依赖作用的生物碱有效成分与多巴胺D2受体作用的活性构象，最终得到了金不换抗药物依赖有效成分的药效团模型，依据训练集化合物与药效团模型的匹配程度确定了最佳药效团模型，并采用测试集化合物进行验证，证明了药效团模型的正确性与可靠性。为进一步研究金不换抗药物依赖的作用机制和下一步数据库虚拟的筛选提供了理论基础。

摘要： 目的：构建组胺H3受体拮抗剂/反转激动剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)药效团模型,并以此设计具有神经痛镇痛活性的配体分子.方法：应用Discovery Studio2.5,基于已有文献进行建模,对模型进行评价和验证,然后应用模型进行虚拟筛选,并对筛选所得化合物进行神经痛活性评价.结果：建立了具有活性预测能力的3D-QSAR药效团模型,并通过该模型成功筛选到具有组胺H3受体亲乖性和镇痛活性的化合物.结论：所构建的3D-QSAR药效团模型具有较好的预测能力,能用于指导组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂的药物分子设计.所筛选的化合物具有镇痛活性,有待进行更深入的药理活性评价.

摘要： 本文针对亚洲玉米螟中的β-N-乙酰己糖胺酶OfHex1,采用MOE软件分析抑制剂与Of Hex1的指纹图,总结出对抑制剂具有重要作用的氨基酸,根据这些氨基酸构建出药效团模型,并进行了药效团模型验证.

摘要： 目的：发现结构新颖、活性优良的小分子CETP抑制剂,为开发新一代防治动脉粥样硬化的调脂药物奠定基础.方法：利用已报道的56个CETP抑制剂构建药效团模型,虚拟筛选ZINC/big-n-greasy数据库发现先导化合物,在此基础上改造、合成得到一系列3-(3,4-二氯苯基-4-取代苄基)氨基-N-丙酰胺类衍生物.采用同位素标记法测试所合成化合物的CETP抑制活性.结果：合成了8个新的目标化合物,均具有一定的CETP抑制活性,其中化合物4j活性最强,与阳性对照相当.结论：该类化合物具有进一步的研究价值.

摘要： 目前,随着世界人口老龄化程度的加剧,心脑血管疾病已逐渐成为一个倍受社会关注的问题.内皮素(endotholin,ET)是目前发现的体内最强的缩血管物质之一,通过多种途径参与了心脑血管疾病的发生和发展过程,与多种心脑血管疾病,如高血压、心肌梗死、脑梗死等密切相关.本文以对在CHO细胞中表达的人类ETB受体有拮抗作用的28个化合物为训练集，利用Catalyst计算所得ETB受体拮抗剂的最优药效团模型由两个氢键受体、一个芳环基团和一个疏水基团组成。最优模型的Fixedcost,Totalcost和△Cost值分别为114.792、136.967和38.081。训练集化合物活性的实测值与预测值相关系数为0.870,偏差值为1.198，有效活性命中率A%和综合评价指数CAI值分别为84%和2.389。该模型对测试集化合物也有较好的预测能力，所命中测试集化合物的实际活性值和预测活性值的线性相关系数为0.736。研究结果表明所构建的药效团模型具有一定的可靠性，可以用来进行数据库的搜索，寻找新型的ETB受体拮抗剂。

摘要： 目的:构建作用于抑制MDM2蛋白与p53结合药效团模型;并对比两种药效团构建方法的优劣差异.方法:使用Discovery Studio软件中的HIP-HOP模块以及Receptor-Ligand Pharmacophore Generation功能对训练集进行药效团模型的构建.结果:分别按照以上两种方法得到最佳药效团模型以及ROC曲线,HIP-HOP模块得到包含2个氢键给体和4个疏水中心的药效团,Receptor-Ligand Pharmacophore Generation得到了包含2个氢键给体和4个疏水中心的药效团,并利用测试集验证了该药效团模型的活性预测能力.结论:两种方法构建药效团准确度有差异,但得到的药效团模型也具有较好的预测能力,有利于设计和开发新型MDM2-p53结合抑制剂.

摘要： 目的：基于已报道的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂构建药效团模型，结合分子对接进行虚拟筛选，以期发现新型IMPDH抑制剂。rn 方法：利用DS软件模建药效团模型，通过最佳搜索模式进行商业数据库搜索，并结合分子对接和其它评分软件对筛选结果进行分析评价，筛选出具有新颖结构的先导化合物。rn 结果：应用模建的定量药效团模型，结合分子对接进行二轮虚拟筛选，最终得到结构新颖的30个先导化合物。rn 结论：本研究针对IMPDH为靶点，基于已知抑制剂的结构，构建定量药效团模型，虚拟筛选得到了结构新颖的30个先导化合物，活性测试结果良好，为设计开发新型的IMPDH抑制剂提供了帮助。

摘要： 目的：构建作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂药效团模型；初步分析该类化合物与靶点的作用方式。rn 方法：运用Discovery Studio 软件进行药效团模型的构建。rn 结果：最佳药效团模型包含1 个氢键给体和4 个疏水中心，线性回归相关系数为0.978；利用测试集验证了该药效团模型具有较好的活性预测能力；还通过对接得到该类化合物与此位点的具体作用方式。rn 结论：得到的药效团模型具有较好的预测能力，为设计新型微管蛋白抑制剂提供理论了基础。

摘要： 本发明提供一种能够在芯片上执行药剂作用于hERG表达细胞时的药效评价的药效评价装置。提供一种能够在生物体体外(invitro)进行以往在生物体体内(in vivo)进行的心肌毒性检查的心肌毒性检查装置以及方法。在透明基板上适当分开地配置搏动细胞群和hEGR表达细胞(靶模型细胞)并使两者构成间隙接合。hERG表达细胞被配置在设置于透明基板上的透明电极上。将hERG表达细胞暴露于包含药剂的液体流中使得药剂进行作用。利用从电极得到的电信号捕捉hERG表达细胞的通常搏动与药剂作用时的搏动之间的差异来评价电位变化特性。

摘要： 本发明提供了用作药物的化合物，所述化合物通过抑制CYP17A1酶和CYP19A1酶起作用。所述化合物在癌症特别是前列腺癌和乳腺癌的治疗中具有特别应用。所述化合物具有下式:[化学式1]其中：R独立地选自：任选取代的芳酰胺；任选取代的烷基芳酰胺；任选取代的芳基甲酰胺；任选取代的氰基哌啶；任选取代的氧代哌啶；任选取代的N‑(吡啶‑3‑基)；任选取代的吡啶‑3‑基；任选取代的吡唑‑4‑甲酰胺；任选取代的嘧啶‑4‑基甲酰胺；任选取代的嘧啶‑4‑基甲酰胺；任选取代的1H‑吡咯‑2‑基甲酰胺；任选取代的吗啉甲酰胺；任选取代的1H‑吲唑‑3‑基甲酰胺；任选取代的5‑氰基哌啶‑3‑基甲酰胺；任选取代的喹啉‑7‑基；任选取代的吡嗪‑2‑基甲酰胺；任选取代的1H‑1,3‑苯并二唑‑6‑甲酰胺；以及任选取代的3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑7‑基甲酰胺；每个R1、R2、R3、R4、R5独立地选自：H；OH；卤素原子；OCH3；以及NH2；并且X独立地选自O、H和OH。要求保护一些化合物本身，并且本发明还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和前药。

摘要： 本发明提供了用于设计、筛选和鉴定CYP17A1酶和CYP19A1酶的抑制剂的药效团，优选的药效团具有如附图1中所示的原子空间排列，其中：A代表氢键受体；D代表氢键供体；并且R代表芳香环。提供符合优选的药效团的化合物用作癌症特别是前列腺癌和乳腺癌的治疗中的药物。通过实例的方式，这些化合物包括N‑(4‑乙基苯基)‑5‑(2‑羟基‑5‑甲氧基苯甲酰基)‑2‑亚氨基‑2H‑吡喃‑3‑甲酰胺和2‑氨基‑3‑甲基苯甲酸2‑(4‑氨磺酰基苯氧基)乙酯。还提供了使用本发明的化合物以及它们的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和前药治疗前列腺癌和乳腺癌的方法。公开了抑制CYP17A1和CYP19A1，并且因此抑制受试者中雄激素活性的方法。本发明还提供了用于设计、筛选和鉴定可抑制CYP17A1和CYP19A1的化合物的方法。

摘要： 提供一种能够在芯片上执行药剂作用于hERG表达细胞时的药效评价的药效评价装置。提供一种能够在生物体体外(in vitro)进行以往在生物体体内(in vivo)进行的心肌毒性检查的心肌毒性检查装置以及方法。在透明基板上适当分开地配置搏动细胞群和hEGR表达细胞(靶模型细胞)并使两者构成间隙接合。hERG表达细胞被配置在设置于透明基板上的透明电极上。将hERG表达细胞暴露于包含药剂的液体流中使得药剂进行作用。利用从电极得到的电信号捕捉hERG表达细胞的通常搏动与药剂作用时的搏动之间的差异来评价电位变化特性。

摘要： 本发明公开具有HDACi药效团的β‑榄香烯衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了式(I)所示结构的具有HDACi药效团的β‑榄香烯衍生物、含有式(I)化合物的药物组合物及水合物，以及这些化合物的同位素衍生物、手性异构体、变构体、不同的盐、前药和制剂等。本发明还提供了所述具有HDACi药效团的β‑榄香烯衍生物的制备方法、用途，以及这些化合物对各种肿瘤细胞株增殖抑制的活性。本发明中的具有HDACi药效团的β‑榄香烯衍生物有望成为抗肿瘤候选药物，治疗各种癌症，如实体瘤和血液瘤等。

摘要： 基于药效团模型的全新药物分子构建方法涉及计算机辅助药物开发。选择药效特征片段，将药效特征片段叠放于药效团模型的适当位置，使用遗传算法控制药效特征片段的连接，构建完全满足药效团模型的新分子。步骤是：输入药效团模型；建立药效特征片段和连接子数据库；在药效团模型框架中合理放置药效特征片段，初始化种群；判断是直连药效特征片段还是加入连接子；对生成的分子进行药效团特征、空间位阻限制和药效性质的判断；计算个体适应度；进行杂交、突变操作，产生新的种群；对产生的新化合物进行可合成性评价。本发明在蛋靶白三维结构未知的情况下实现了分子的从头设计，构建的药物分子完全满足药效特征要求又具新颖性，意义十分重大。

摘要： 本发明公开了一种基于药效团模型的小分子生成方法、设备及介质，方法：使用全连接图表示药效团模型；使用基于图神经网络的特征提取模型，从药效团模型的全连接图中提取药效团模型的特征向量；从指定的潜变量分布中随机采样获得潜变量；将潜变量和药效团模型的特征向量输入到预先训练好的解码器中，生成得到与药效团模型匹配的分子；其中训练好的解码器，是通过使用训练样本对变分自编码器训练得到的解码器。本发明能够应用于基于配体的药物设计、基于受体的药物设计、先导化合物优化、为耐药寻找替代物以及用于构建虚拟筛选的分子数据库而替代大规模联合数据库的分子筛选，减少盲目的试验工作，节省药物研发的时间和成本，缓解药物研发的压力。

摘要： 本发明提出了一种药效团模型的批量生成方法，通过计算机脚本自动下载PDB库中所述的蛋白质复合体结构的PDB文件，自动识别并且保留文件中所需蛋白质复合体；再从虚拟文件库中调取所需蛋白质复合体结合所需的链，并且将获取的蛋白质序列转换为FASTA格式；接着根据从PDB文件中调取的不同蛋白质链间相邻氨基酸信息以及可结合信息进行自动分段和重组的信息，从而形成新的SD文件和PDB文件；最后通过脚本的自身的分析，批量生成所需的药效团模型，实现蛋白质间以及蛋白质间的药效团模型的构建，整个操作全自动完成，并且建立于生物学的PDB文件资料的基础之上，模型建立精准且高效。

摘要： 基于药效团模型的全新药物分子构建方法涉及计算机辅助药物开发。选择药效特征片段，将药效特征片段叠放于药效团模型的适当位置，使用遗传算法控制药效特征片段的连接，构建完全满足药效团模型的新分子。步骤是：输入药效团模型；建立药效特征片段和连接子数据库；在药效团模型框架中合理放置药效特征片段，初始化种群；判断是直连药效特征片段还是加入连接子；对生成的分子进行药效团特征、空间位阻限制和药效性质的判断；计算个体适应度；进行杂交、突变操作，产生新的种群；对产生的新化合物进行可合成性评价。本发明在蛋靶白三维结构未知的情况下实现了分子的从头设计，构建的药物分子完全满足药效特征要求又具新颖性，意义十分重大。

摘要： 本发明公开了一种基于VR的药效团虚拟筛选系统及方法，其系统包括文件加载模块、分子可视化模块、分子模型渲染模块、药效团虚拟筛选模块、交互分析模块与操作导引模块；在VR环境中，从加载与解析蛋白质分子数据开始，在操作导引模块的引导下依次经过可视化模块、模型渲染模块后，在药效团虚拟筛选模块中提取出药效团模型并执行筛选，最终得到具有潜在生物活性的配体分子列表，在交互分析模块中展示优化结果。本发明能够有效提升药效团虚拟筛选的可靠性以及科研效率，为新药研发赋能；另一方面，本发明的交互式引导能够使初学者快速上手，理解相关研发过程，为培养药物研发人才提供可靠且易用的工具。