胰高血糖素样肽-1受体

摘要： 目的:探讨有氧运动训练(AET)对心肌梗死(MI)小鼠的心脏保护作用,并阐明其作用机制是否与胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激活有关。方法:在实验1(研究AET对MI小鼠的心脏保护作用及对心脏组织中GLP-1R表达的影响)中,67只小鼠分为3组:假手术(sham)组(n=14)、MI组(n=28)和MI+AET组(n=25)。MI组和MI+AET组采用结扎左冠状动脉前降支建立MI模型,且MI+AET组在模型建立后进行为期4周的AET处理。在实验2[研究GLP-1R敲除(GLP-1R KO)对AET心脏保护作用的影响]中,将24只小鼠分为4组:野生型(WT)组、GLP-1R KO组、GLP-1R KO+MI组和GLP-1R KO+MI+AET组(均n=6)。将GLP-1R KO+MI组和GLP-1R KO+MI+AET组建立MI模型,且GLP-1R KO+MI+AET组在模型建立后进行为期4周的AET处理。在实验3(研究GLP-1R敲除减弱AET心脏保护作用的相关机制)中,将36只小鼠分为6组:WT、MI组、MI+AET组、GLP-1R KO组、GLP-1R KO+MI组和GLP-1R KO+MI+AET组(均n=6)。MI组、MI+AET组、GLP-1R KO+MI组和GLP-1R KO+MI+AET组建立MI模型,且MI+AET组和GLP-1R KO+MI+AET组在模型建立后进行为期4周的AET处理。通过超声心动图评估小鼠心脏功能;免疫组织化学检测心脏组织中GLP-1R表达;TUNEL染色评估心肌细胞凋亡;DHE荧光检查心脏组织中活性氧(ROS)水平;试剂盒检测心肌ATP水平;Western blot检测心脏组织中AMPK-mTOR-p70S6K通路和氧化磷酸化复合物的表达。结果:AET提高了MI后的存活率(P<0.01)。与MI组相比,MI+AET组心重与胫骨长比降低了20.4%,左心室射血分数和左心室短轴缩短率均显著增加(P<0.05),并且心肌细胞凋亡率显著降低(P<0.05)。此外,MI+AET组小鼠的GLP-1R染色面积较MI组显著增加(P<0.01)。与GLP-1R KO+MI组小鼠相比,GLP-1R KO+MI+AET组小鼠TUNEL阳性细胞核和左室收缩功能均无显著差异。在接受MI的正常小鼠中,AET显著促进心脏组织中AMPK-mTOR-p70S6K通路的激活,增加线粒体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ复合物编码基因的表达和ATP含量,并减少ROS产生,而GLP-1R敲除完全消除了AET诱导的这些改变。结论:AET可能通过改善线粒体代谢、减少氧化应激和抑制心肌细胞凋亡来发挥对MI小鼠的心脏保护作用,其作用机制与GLP-1R-AMPK依赖性机制调节线粒体能量代谢和氧化应激有关。

摘要： 目的探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽对膝骨关节炎大鼠模型炎症反应的改善作用。方法选取成年雄性SD大鼠60只,分为模型组、假手术组和利拉鲁肽组,每组20只。模型组和利拉鲁肽组大鼠通过关节腔内注射单碘乙酸盐(MIA,4 mg)诱导大鼠膝骨关节炎模型。假手术组大鼠关节腔内注射相同体积的生理盐水。拉鲁肽组大鼠皮下注射利拉鲁肽(50μg·kg^(-1)·d^(-1))用于上调GLP-1受体(GLP-1R)的表达,共处理4周。蛋白质印迹法(Westernblotting)检测GLP-1R、蛋白激酶A(PKA)、环状单磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)、聚集蛋白聚糖(aggrecan)、Ⅱ型胶原(collagenⅡ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶-13(MMP-13)和含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶4(ADAMTS-4)的表达。免疫沉淀技术检测GLP-1R与PKA/CREB信号通路之间的相互作用。结果与假手术组相比,模型组大鼠膝关节软骨组织中GLP-1R的蛋白相对表达量明显下调[(1.12±0.11)比(0.34±0.04)],而利拉鲁肽组(0.87±0.07)明显高于模型组(P<0.05)。与假手术组相比,模型组大鼠膝关节软骨组织中PKA和CREB的磷酸化情况均被显著抑制(P<0.05),利拉鲁肽处理可显著提高PKA和CREB的磷酸化水平(P<0.05)。模型组大鼠膝关节软骨组织中的aggrecan和collagenⅡ蛋白水平显著降低,利拉鲁肽组的两种蛋白的表达均显著升高(P<0.05)。与假手术组相比,模型组大鼠的TNF-α、IL-1β、IL-6、MMP-13和ADAMTS-4蛋白表达水平均显著上调,利拉鲁肽处理可显著抑制膝骨关节炎大鼠膝关节软骨组织中上述因子的上调(P<0.05)。结论利拉鲁肽在膝骨关节炎大鼠模型中具有较好抗炎活性,可显著改善膝关节软骨组织。

摘要： 目的通过CRISPR/Cas9技术构建大鼠H9c2心肌细胞胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R^(-/-))基因敲除的稳转株,探讨甲基乙二醛对其凋亡的影响。方法利用CRISPR/Cas9技术敲除H9c2心肌细胞的GLP-1R^(-/-)基因建立GLP-1R^(-/-)H9c2细胞系,单克隆后通过测序和免疫印迹进行鉴定。H9c2细胞为野生型(WT)组,GLP-1R^(-/-)H9c2细胞为GLP-1R^(-/-)组。采用免疫荧光对两组细胞进行染色,电子显微镜观察细胞形态;采用甲基乙二醛对两组细胞进行干预,利用CCK-8检测细胞活力,JC-1检测线粒体膜电位,实时荧光定量PCR检测GLO1、Bax、Bcl-2和caspase-3 mRNA的表达。结果基因测序及免疫印迹结果证实,GLP-1R^(-/-)H9c2细胞系构建成功;免疫荧光染色显示GLP-1R^(-/-)组细胞形态较WT组显著缩小(P0.05)。结论在GLP-1R^(-/-)基因敲除的H9c2细胞系中,GLP-1R^(-/-)蛋白缺失会影响H9c2细胞的细胞形态,降低细胞活力,损伤线粒体膜电位,增强甲基乙二醛诱导的凋亡,从而证明GLP-1R^(-/-)蛋白在H9c2细胞中的保护作用。

摘要： 目的分析胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)在子宫内膜癌(EC)组织、细胞中的表达情况,并探讨GLP1R对EC细胞活力的影响。方法选取2019年至2020年在浙江省立同德医院行手术治疗的EC患者5例,收集EC患者内膜组织和配对的正常内膜组织。购买的5种人EC细胞系分别为HEC-1A、RL95-2、KLE、Ishikawa和AN3CA。分别采用RT-qPCR法、Western blot法检测EC组织或细胞GLP1R mRNA、蛋白表达水平;采用免疫组化法定性检测EC组织GLP1R蛋白表达情况;采用靶向GLP1R的小干扰RNA(siRNA)转染AN3CA细胞,或用GLP-1类似物exendin-4处理AN3CA细胞,采用CCK-8法检测转染后细胞活力。结果EC组织GLP1R mRNA、蛋白表达水平均高于正常内膜组织(均P<0.05)。免疫组化检测显示,GLP1R蛋白主要在肿瘤细胞膜上表达。5种EC细胞(HEC-1A、RL95-2、KLE、Ishikawa和AN3CA)中,AN3CA细胞GLP1R mRNA、蛋白表达水平高于其他4种细胞(均P<0.05)。转染siRNA的AN3CA细胞GLP1R mRNA表达水平均低于未转染的AN3CA细胞(对照组)(均P<0.05);AN3CA细胞用GLP-1类似物exendin-4处理后,GLP1R mRNA表达水平明显高于对照组细胞(P<0.05)。在培养48、72 h时,exendin-4处理的AN3CA细胞存活率高于对照组(P<0.05),转染siRNA后的AN3CA细胞存活率低于转染siNC(阴性对照)的AN3CA细胞(P<0.05)。结论EC组织和细胞中GLP1R表达上调,其表达上调促进EC细胞增殖,加速EC的进展。GLP1R可能在EC细胞中发挥致癌基因功能。GLP1R或可成为EC的生物标志物和治疗EC的生物靶点。

摘要： 糖尿病影响全球健康问题,糖尿病肾病是其通常的微血管并发症之一,而且还是导致肾病的主要疾病之一(ESRD)。目前降血糖药物中的胰高血糖素-1受体激动剂(glucagon-like peptide 1 receptor agonist,GLP-1RA),成为治疗糖尿病患者的主要方法,能有效降低血糖。越来越多的研究表明,无论低血糖效应如何,GLP-1RA都有保护肾脏的作用。本文通过分析临床资料,分析GLP-1RA应用于治疗糖尿病的临床研究进展。

摘要： 目的以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体,用乳化复乳法制备包载艾塞那肽(EX)的PLGA纳米粒(EX-PLGA NPs),并对其分析方法进行研究。方法2018年10月至2019年8月,采用Box-BehnkenDesign(BBD)响应面分析法对纳米粒制备的处方工艺进行优化,动态光散射技术检测EX-PLGANPs粒径和Zeta电位;通过高效液相色谱法(HPLC)测定EX-PLGA NPs中艾塞那肽含量并进行方法学验证。结果制备的EX-PLGANPs粒径为(157.2±3.1)nm,Zeta电位为(−19.5±2.6)mV;载药量和包封率分别为(4.41±0.28)%和(73.43±0.59)%,透射电镜图显示纳米粒外观圆整,分布均匀;EX-PLGANPs体外稳定性良好,透析袋法释放结果显示其具有缓释效果。结论制备的EX-PLGANPs粒径分布均一,包封率和载药量高,稳定性好,艾塞那肽含量分析方法科学有效,为艾塞那肽抗糖尿病口服缓释制剂的分析和开发提供了实验基础。

摘要： 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与2型糖尿病密切相关,两者互为危险因素,胰岛素抵抗可能是两者共同的发病机制。研究发现,PPAR激动剂、SGLT2抑制剂和GLP-1R激动剂等已上市新型降糖药除有效改善血糖外,对脂肪肝也有很好的疗效。Saroglitazar是一款PPARα/γ双重激动剂,2020年被印度药品管理总局批准用于治疗2型糖尿病和NAFLD。达格列净、Semaglutide在Ⅱ期临床研究中可显著改善NAFLD患者肝脏脂质沉积和炎症反应,目前正处于治疗NAFLD的Ⅲ期临床研究阶段,未来可能成为治疗2型糖尿病合并NAFLD的基础药物。现就新型降糖药治疗NAFLD作一综述,以期对后续NAFLD新药开发和临床合理用药提供参考。

摘要： 非酒精性脂肪性肝病在全球发病率持续上升,由于其复杂的发病机制,尚未开发出有效的治疗药物.该病若未得到及时治疗,可能加剧糖尿、高血脂等相关代谢性疾病发生的风险,严重会导致肝纤维化,甚至发生肝硬化.胰高血糖素样肽-1是小肠L型细胞分泌的一种激素,具有调节葡萄糖依赖性的胰岛素分泌刺激,减少胃排空,抑制食物摄取等作用.综述了胰高血糖素样肽-1受体激动剂对非酒精性脂肪性肝病的治疗作用及其相关机制.

摘要： 索马鲁肽是首款口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂,于2019年9月获美国食品和药物管理局批准上市,用于成人2型糖尿病患者的血糖控制.临床试验显示索马鲁肽不仅可以有效控制血糖,还可以减轻体重.最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退、便秘等消化道反应.

摘要： 目的:采用分子动力学模拟方法研究胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)的激活机制.方法:分别构建激活态和失活态的GLP-1R结构,置于棕榈酰-油酰-卵磷脂(POPC)双层膜内,进行50 ns的分子动力学模拟,比较不同体系的构象并进行氢键、能量、主成分等性质分析.结果:结果表明失活态的胞外域整体倒向跨膜区,激活态和失活态的胞内第三loop(ICL3)构象差异明显,可见ICL3在GLP-1R的激活中扮演着重要角色.氢键和能量分析结果均表明胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的His7*,Glu9*和Asp15*在与GLP-1R的结合中起着较为重要的作用.结论:分子动力学模拟作为辅助手段可用于研究GLP-1R构象变化对其自身激活的影响以及GLP-1与受体结合时的激活机制,为以GLP-1R为靶点的药物研发提供一定的理论指导.

摘要： 目的:研究中药有效组分复方ZL方(栀子苷+绿原酸)对实验性非酒精性脂肪肝的防治作用,围绕肝脏GLP-1受体相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,探讨该方治疗非酒精性脂肪肝的效应机制。rn 方法:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学观察实验:实验1:以先天瘦素受体基因缺失db/db小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组(同窝db/m小鼠)、模型组、ZL方低、中、高剂量组及罗格列酮组,各用药组药物干预4周.实验2:以高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组、模型组、ZL方组、栀子苷组、绿原酸组和罗格列酮组,各用药组药物干预4周.以上实验均取材后观察和检测:①一般情况、体重、肝湿重、肝体比等;②肝脂、肝功能等;③肝组织病理.2.ZL方作用机制研究实验:收集以上实验1中db/db小鼠和实验2中C57BL/6J小鼠的血清和肝组织等标本,运用Western Blotting蛋白印迹、ELISA蛋白定量分析技术和手段,围绕GLP-1相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,分析其相关蛋白表达情况等以研究ZL方作用机制。rn 结果:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学效应:实验1:ZL方均可明显减轻db/db小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,均可降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.其作用均优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系也均呈正相关.实验2:ZL方可以明显减轻高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.且其作用优于其单一组分栀子苷和绿原酸. 2.ZL方的作用机制:ZL方上调肝组织GLP-1R表达,通过激活SIRT1-PGC1α/PPARα和SIRT1-AMPK(AMPK的激活促进NAMPT的表达进一步激活SIRT1)-ACC两条信号通路,上调MLYCD(MCD)表达,降低肝组织M-CoA含量,进而上调CPT1表达.ZL方还同时通过上调肝组织GLP-1R表达,激活cAMP-PKA信号通路,从而最终起到促进脂肪酸氧化、改善糖脂代谢、减轻肝脏脂肪病变、治疗NAFLD的作用。rn 结论:1.ZL方对非酒精性脂肪肝具有显著的、理想的防治作用,其作用优于其单一组分栀子苷、绿原酸,也优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系呈正相关.2.ZL方防治NAFLD作用的主要机制与激活GLP-1受体相关信号通路有密切关系。

摘要： 目的:研究中药有效组分复方ZL方(栀子苷+绿原酸)对实验性非酒精性脂肪肝的防治作用,围绕肝脏GLP-1受体相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,探讨该方治疗非酒精性脂肪肝的效应机制。rn 方法:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学观察实验:实验1:以先天瘦素受体基因缺失db/db小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组(同窝db/m小鼠)、模型组、ZL方低、中、高剂量组及罗格列酮组,各用药组药物干预4周.实验2:以高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组、模型组、ZL方组、栀子苷组、绿原酸组和罗格列酮组,各用药组药物干预4周.以上实验均取材后观察和检测:①一般情况、体重、肝湿重、肝体比等;②肝脂、肝功能等;③肝组织病理.2.ZL方作用机制研究实验:收集以上实验1中db/db小鼠和实验2中C57BL/6J小鼠的血清和肝组织等标本,运用Western Blotting蛋白印迹、ELISA蛋白定量分析技术和手段,围绕GLP-1相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,分析其相关蛋白表达情况等以研究ZL方作用机制。rn 结果:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学效应:实验1:ZL方均可明显减轻db/db小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,均可降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.其作用均优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系也均呈正相关.实验2:ZL方可以明显减轻高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.且其作用优于其单一组分栀子苷和绿原酸. 2.ZL方的作用机制:ZL方上调肝组织GLP-1R表达,通过激活SIRT1-PGC1α/PPARα和SIRT1-AMPK(AMPK的激活促进NAMPT的表达进一步激活SIRT1)-ACC两条信号通路,上调MLYCD(MCD)表达,降低肝组织M-CoA含量,进而上调CPT1表达.ZL方还同时通过上调肝组织GLP-1R表达,激活cAMP-PKA信号通路,从而最终起到促进脂肪酸氧化、改善糖脂代谢、减轻肝脏脂肪病变、治疗NAFLD的作用。rn 结论:1.ZL方对非酒精性脂肪肝具有显著的、理想的防治作用,其作用优于其单一组分栀子苷、绿原酸,也优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系呈正相关.2.ZL方防治NAFLD作用的主要机制与激活GLP-1受体相关信号通路有密切关系。

摘要： 目的:研究中药有效组分复方ZL方(栀子苷+绿原酸)对实验性非酒精性脂肪肝的防治作用,围绕肝脏GLP-1受体相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,探讨该方治疗非酒精性脂肪肝的效应机制。rn 方法:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学观察实验:实验1:以先天瘦素受体基因缺失db/db小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组(同窝db/m小鼠)、模型组、ZL方低、中、高剂量组及罗格列酮组,各用药组药物干预4周.实验2:以高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组、模型组、ZL方组、栀子苷组、绿原酸组和罗格列酮组,各用药组药物干预4周.以上实验均取材后观察和检测:①一般情况、体重、肝湿重、肝体比等;②肝脂、肝功能等;③肝组织病理.2.ZL方作用机制研究实验:收集以上实验1中db/db小鼠和实验2中C57BL/6J小鼠的血清和肝组织等标本,运用Western Blotting蛋白印迹、ELISA蛋白定量分析技术和手段,围绕GLP-1相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,分析其相关蛋白表达情况等以研究ZL方作用机制。rn 结果:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学效应:实验1:ZL方均可明显减轻db/db小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,均可降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.其作用均优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系也均呈正相关.实验2:ZL方可以明显减轻高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.且其作用优于其单一组分栀子苷和绿原酸. 2.ZL方的作用机制:ZL方上调肝组织GLP-1R表达,通过激活SIRT1-PGC1α/PPARα和SIRT1-AMPK(AMPK的激活促进NAMPT的表达进一步激活SIRT1)-ACC两条信号通路,上调MLYCD(MCD)表达,降低肝组织M-CoA含量,进而上调CPT1表达.ZL方还同时通过上调肝组织GLP-1R表达,激活cAMP-PKA信号通路,从而最终起到促进脂肪酸氧化、改善糖脂代谢、减轻肝脏脂肪病变、治疗NAFLD的作用。rn 结论:1.ZL方对非酒精性脂肪肝具有显著的、理想的防治作用,其作用优于其单一组分栀子苷、绿原酸,也优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系呈正相关.2.ZL方防治NAFLD作用的主要机制与激活GLP-1受体相关信号通路有密切关系。

摘要： 目的:研究中药有效组分复方ZL方(栀子苷+绿原酸)对实验性非酒精性脂肪肝的防治作用,围绕肝脏GLP-1受体相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,探讨该方治疗非酒精性脂肪肝的效应机制。rn 方法:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学观察实验:实验1:以先天瘦素受体基因缺失db/db小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组(同窝db/m小鼠)、模型组、ZL方低、中、高剂量组及罗格列酮组,各用药组药物干预4周.实验2:以高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组、模型组、ZL方组、栀子苷组、绿原酸组和罗格列酮组,各用药组药物干预4周.以上实验均取材后观察和检测:①一般情况、体重、肝湿重、肝体比等;②肝脂、肝功能等;③肝组织病理.2.ZL方作用机制研究实验:收集以上实验1中db/db小鼠和实验2中C57BL/6J小鼠的血清和肝组织等标本,运用Western Blotting蛋白印迹、ELISA蛋白定量分析技术和手段,围绕GLP-1相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,分析其相关蛋白表达情况等以研究ZL方作用机制。rn 结果:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学效应:实验1:ZL方均可明显减轻db/db小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,均可降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.其作用均优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系也均呈正相关.实验2:ZL方可以明显减轻高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.且其作用优于其单一组分栀子苷和绿原酸. 2.ZL方的作用机制:ZL方上调肝组织GLP-1R表达,通过激活SIRT1-PGC1α/PPARα和SIRT1-AMPK(AMPK的激活促进NAMPT的表达进一步激活SIRT1)-ACC两条信号通路,上调MLYCD(MCD)表达,降低肝组织M-CoA含量,进而上调CPT1表达.ZL方还同时通过上调肝组织GLP-1R表达,激活cAMP-PKA信号通路,从而最终起到促进脂肪酸氧化、改善糖脂代谢、减轻肝脏脂肪病变、治疗NAFLD的作用。rn 结论:1.ZL方对非酒精性脂肪肝具有显著的、理想的防治作用,其作用优于其单一组分栀子苷、绿原酸,也优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系呈正相关.2.ZL方防治NAFLD作用的主要机制与激活GLP-1受体相关信号通路有密切关系。

摘要： 目的:研究中药有效组分复方ZL方(栀子苷+绿原酸)对实验性非酒精性脂肪肝的防治作用,围绕肝脏GLP-1受体相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,探讨该方治疗非酒精性脂肪肝的效应机制。rn 方法:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学观察实验:实验1:以先天瘦素受体基因缺失db/db小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组(同窝db/m小鼠)、模型组、ZL方低、中、高剂量组及罗格列酮组,各用药组药物干预4周.实验2:以高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组、模型组、ZL方组、栀子苷组、绿原酸组和罗格列酮组,各用药组药物干预4周.以上实验均取材后观察和检测:①一般情况、体重、肝湿重、肝体比等;②肝脂、肝功能等;③肝组织病理.2.ZL方作用机制研究实验:收集以上实验1中db/db小鼠和实验2中C57BL/6J小鼠的血清和肝组织等标本,运用Western Blotting蛋白印迹、ELISA蛋白定量分析技术和手段,围绕GLP-1相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,分析其相关蛋白表达情况等以研究ZL方作用机制。rn 结果:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学效应:实验1:ZL方均可明显减轻db/db小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,均可降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.其作用均优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系也均呈正相关.实验2:ZL方可以明显减轻高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.且其作用优于其单一组分栀子苷和绿原酸. 2.ZL方的作用机制:ZL方上调肝组织GLP-1R表达,通过激活SIRT1-PGC1α/PPARα和SIRT1-AMPK(AMPK的激活促进NAMPT的表达进一步激活SIRT1)-ACC两条信号通路,上调MLYCD(MCD)表达,降低肝组织M-CoA含量,进而上调CPT1表达.ZL方还同时通过上调肝组织GLP-1R表达,激活cAMP-PKA信号通路,从而最终起到促进脂肪酸氧化、改善糖脂代谢、减轻肝脏脂肪病变、治疗NAFLD的作用。rn 结论:1.ZL方对非酒精性脂肪肝具有显著的、理想的防治作用,其作用优于其单一组分栀子苷、绿原酸,也优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系呈正相关.2.ZL方防治NAFLD作用的主要机制与激活GLP-1受体相关信号通路有密切关系。

摘要： 目的:研究中药有效组分复方ZL方(栀子苷+绿原酸)对实验性非酒精性脂肪肝的防治作用,围绕肝脏GLP-1受体相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,探讨该方治疗非酒精性脂肪肝的效应机制。rn 方法:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学观察实验:实验1:以先天瘦素受体基因缺失db/db小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组(同窝db/m小鼠)、模型组、ZL方低、中、高剂量组及罗格列酮组,各用药组药物干预4周.实验2:以高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠为非酒精性脂肪肝动物模型,设正常对照组、模型组、ZL方组、栀子苷组、绿原酸组和罗格列酮组,各用药组药物干预4周.以上实验均取材后观察和检测:①一般情况、体重、肝湿重、肝体比等;②肝脂、肝功能等;③肝组织病理.2.ZL方作用机制研究实验:收集以上实验1中db/db小鼠和实验2中C57BL/6J小鼠的血清和肝组织等标本,运用Western Blotting蛋白印迹、ELISA蛋白定量分析技术和手段,围绕GLP-1相关信号通路及肝脂肪代谢关键环节,分析其相关蛋白表达情况等以研究ZL方作用机制。rn 结果:1.ZL方治疗非酒精性脂肪肝的药效学效应:实验1:ZL方均可明显减轻db/db小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,均可降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.其作用均优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系也均呈正相关.实验2:ZL方可以明显减轻高脂饮食14周诱导C57BL/6J小鼠体重、肝湿重,降低肝体比,降低肝脂、改善肝功能及肝组织脂肪病变程度.且其作用优于其单一组分栀子苷和绿原酸. 2.ZL方的作用机制:ZL方上调肝组织GLP-1R表达,通过激活SIRT1-PGC1α/PPARα和SIRT1-AMPK(AMPK的激活促进NAMPT的表达进一步激活SIRT1)-ACC两条信号通路,上调MLYCD(MCD)表达,降低肝组织M-CoA含量,进而上调CPT1表达.ZL方还同时通过上调肝组织GLP-1R表达,激活cAMP-PKA信号通路,从而最终起到促进脂肪酸氧化、改善糖脂代谢、减轻肝脏脂肪病变、治疗NAFLD的作用。rn 结论:1.ZL方对非酒精性脂肪肝具有显著的、理想的防治作用,其作用优于其单一组分栀子苷、绿原酸,也优于阳性对照药罗格列酮,且其量效关系呈正相关.2.ZL方防治NAFLD作用的主要机制与激活GLP-1受体相关信号通路有密切关系。

摘要： 目的:通过观察降糖三黄片对糖尿病心肌病大鼠GLP-1R及缓激肽β1表达,探讨降糖三黄片对保护心脏的机制.方法:将58只雄性SD大鼠随机分为正常组10只,造模组48只.造模组给予高糖高脂饲料及链脲佐菌素(STZ)造成大鼠糖尿病模型,造模成功大鼠分为模型组、降糖三黄片高剂量组、降糖三黄片低剂量组、二甲双胍组、丹参滴丸组、DPP4抑制剂(DPP41)组,各组8只;给药期间观察体重、血糖波动.给药5周后, 以垂体后叶素(pit)造急性心肌缺血模型,测糖化血红蛋白(GHbA1c)、RT-PCR测大肠GLP-1及心脏缓激肽β1mRNA.结果:降糖三黄片可以增加DM大鼠的体重,与二甲双胍组及DPP-4抑制剂组比较无显著差异;同时能够降低DM大鼠的空腹血糖,但于实验末其GHbA1c测定与模型组相比无统计学意义;降糖三黄片、丹参滴丸、二甲双胍及DPP41均能降低缓激肽β1mRNA表达量;降糖三黄片高剂量组大肠中GLP-1mRNA表达水平为模型组的2.48倍(P＞0.05),但低于二甲双胍组和DPP41组.结论:降糖三黄片具有改善糖代谢作用,具有一定的提高大肠中GLP-1基因表达量,有效地降低心脏缓激肽β基因表达量,说明中药降糖三黄片对心肌有保护作用.

摘要： 目的:通过观察降糖三黄片对糖尿病心肌病大鼠GLP-1R及缓激肽β1表达,探讨降糖三黄片对保护心脏的机制.方法:将58只雄性SD大鼠随机分为正常组10只,造模组48只.造模组给予高糖高脂饲料及链脲佐菌素(STZ)造成大鼠糖尿病模型,造模成功大鼠分为模型组、降糖三黄片高剂量组、降糖三黄片低剂量组、二甲双胍组、丹参滴丸组、DPP4抑制剂(DPP41)组,各组8只;给药期间观察体重、血糖波动.给药5周后, 以垂体后叶素(pit)造急性心肌缺血模型,测糖化血红蛋白(GHbA1c)、RT-PCR测大肠GLP-1及心脏缓激肽β1mRNA.结果:降糖三黄片可以增加DM大鼠的体重,与二甲双胍组及DPP-4抑制剂组比较无显著差异;同时能够降低DM大鼠的空腹血糖,但于实验末其GHbA1c测定与模型组相比无统计学意义;降糖三黄片、丹参滴丸、二甲双胍及DPP41均能降低缓激肽β1mRNA表达量;降糖三黄片高剂量组大肠中GLP-1mRNA表达水平为模型组的2.48倍(P＞0.05),但低于二甲双胍组和DPP41组.结论:降糖三黄片具有改善糖代谢作用,具有一定的提高大肠中GLP-1基因表达量,有效地降低心脏缓激肽β基因表达量,说明中药降糖三黄片对心肌有保护作用.

摘要： 目的:通过观察降糖三黄片对糖尿病心肌病大鼠GLP-1R及缓激肽β1表达,探讨降糖三黄片对保护心脏的机制.方法:将58只雄性SD大鼠随机分为正常组10只,造模组48只.造模组给予高糖高脂饲料及链脲佐菌素(STZ)造成大鼠糖尿病模型,造模成功大鼠分为模型组、降糖三黄片高剂量组、降糖三黄片低剂量组、二甲双胍组、丹参滴丸组、DPP4抑制剂(DPP41)组,各组8只;给药期间观察体重、血糖波动.给药5周后, 以垂体后叶素(pit)造急性心肌缺血模型,测糖化血红蛋白(GHbA1c)、RT-PCR测大肠GLP-1及心脏缓激肽β1mRNA.结果:降糖三黄片可以增加DM大鼠的体重,与二甲双胍组及DPP-4抑制剂组比较无显著差异;同时能够降低DM大鼠的空腹血糖,但于实验末其GHbA1c测定与模型组相比无统计学意义;降糖三黄片、丹参滴丸、二甲双胍及DPP41均能降低缓激肽β1mRNA表达量;降糖三黄片高剂量组大肠中GLP-1mRNA表达水平为模型组的2.48倍(P＞0.05),但低于二甲双胍组和DPP41组.结论:降糖三黄片具有改善糖代谢作用,具有一定的提高大肠中GLP-1基因表达量,有效地降低心脏缓激肽β基因表达量,说明中药降糖三黄片对心肌有保护作用.

摘要： 目的:通过观察降糖三黄片对糖尿病心肌病大鼠GLP-1R及缓激肽β1表达,探讨降糖三黄片对保护心脏的机制.方法:将58只雄性SD大鼠随机分为正常组10只,造模组48只.造模组给予高糖高脂饲料及链脲佐菌素(STZ)造成大鼠糖尿病模型,造模成功大鼠分为模型组、降糖三黄片高剂量组、降糖三黄片低剂量组、二甲双胍组、丹参滴丸组、DPP4抑制剂(DPP41)组,各组8只;给药期间观察体重、血糖波动.给药5周后, 以垂体后叶素(pit)造急性心肌缺血模型,测糖化血红蛋白(GHbA1c)、RT-PCR测大肠GLP-1及心脏缓激肽β1mRNA.结果:降糖三黄片可以增加DM大鼠的体重,与二甲双胍组及DPP-4抑制剂组比较无显著差异;同时能够降低DM大鼠的空腹血糖,但于实验末其GHbA1c测定与模型组相比无统计学意义;降糖三黄片、丹参滴丸、二甲双胍及DPP41均能降低缓激肽β1mRNA表达量;降糖三黄片高剂量组大肠中GLP-1mRNA表达水平为模型组的2.48倍(P＞0.05),但低于二甲双胍组和DPP41组.结论:降糖三黄片具有改善糖代谢作用,具有一定的提高大肠中GLP-1基因表达量,有效地降低心脏缓激肽β基因表达量,说明中药降糖三黄片对心肌有保护作用.

摘要： 本发明公开针对胰高血糖素样肽‑1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂，所述的三重激动剂在天然毒蜥外泌肽(Exendin‑4)氨基酸序列基础上，至少有一个位点存在氨基酸的替换，突变或者化学修饰，本发明的三重激动剂具有针对胰高血糖素样肽‑1受体(GLP1‑R)，胰高血糖素受体(GCGR)，以及抑胃肽受体(GIPR)的活性，这些活性已被证实是上述代谢综合征的治疗靶点，因此本发明所述的三重激动剂可应用于上述代谢综合征的预防或治疗药物的开发和临床治疗。

摘要： 本发明涉及GLP-1分泌促进剂和餐后血糖值上升抑制剂，其特征在于，其含有κ-酪蛋白作为有效成分，以及涉及GLP-1分泌促进用饮食品和餐后血糖值上升抑制用饮食品，其特征在于，其含有乳来源的酪蛋白，该乳来源的酪蛋白的60质量％以上为κ-酪蛋白。

摘要： 本发明涉及：用于预防或治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的药物组合物，其包含胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)、GLP‑1片段、GLP‑1分泌增强剂、GLP‑1降解抑制剂、GLP‑1受体(GLP‑1R)激动剂或毒蜥外泌肽‑4；以及使用该药物组合物治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的方法。当将本发明提供的用于预防或治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的药物组合物施用于患有肌肉减少症或肌肉萎缩的受试者时，可以使已经因肌肉萎缩或肌肉减少症而减轻的体重、骨骼肌量、握力、和参与肌肉生成的基因的表达水平恢复正常，因此，该组合物可以广泛地应用于开发用于肌肉减少症或肌肉萎缩的有效治疗剂。

摘要： 本发明公开针对胰高血糖素样肽‑1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂，所述的三重激动剂在天然毒蜥外泌肽(Exendin‑4)氨基酸序列基础上，至少有一个位点存在氨基酸的替换，突变或者化学修饰，本发明的三重激动剂具有针对胰高血糖素样肽‑1受体(GLP1‑R)，胰高血糖素受体(GCGR)，以及抑胃肽受体(GIPR)的活性，这些活性已被证实是上述代谢综合征的治疗靶点，因此本发明所述的三重激动剂可应用于上述代谢综合征的预防或治疗药物的开发和临床治疗。

摘要： 本发明涉及GLP－1分泌促进剂和餐后血糖值上升抑制剂，其特征在于，其含有κ－酪蛋白作为有效成分，以及涉及GLP－1分泌促进用饮食品和餐后血糖值上升抑制用饮食品，其特征在于，其含有乳来源的酪蛋白，该乳来源的酪蛋白的60质量％以上为κ－酪蛋白。

摘要： 本发明提供一种包含胰高血糖素样肽‑1和胰高血糖素的片段类似物的嵌合多肽，所述多肽的序列如以下通式Ⅰ所示：通式Ⅰ：HX

摘要： 本发明涉及用于口服传递GLP－1化合物或MC4激动剂肽的新化合物、方法和制剂。

摘要： 在一个实施方案中，本发明提供下式的化合物：或其可药用盐，和使用这种化合物治疗II型糖尿病的方法。

摘要： 本发明涉及表达胰高血糖素样肽‑1受体的重组表达载体、表达系统，以及具有该重组表达载体或表达系统的细胞。本发明提供的胰高血糖素样肽‑1受体稳定表达细胞株利用基因编辑法将目的基因稳定敲入到细胞基因组中，可很稳定地随着细胞复制而复制，不会出现在细胞株传代而丢失的情况，可以用于以胰高血糖素样肽‑1受体为靶点的药物开发和功能检测。

摘要： 本发明涉及：用于预防或治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的药物组合物，其包含胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)、GLP‑1片段、GLP‑1分泌增强剂、GLP‑1降解抑制剂、GLP‑1受体(GLP‑1R)激动剂或毒蜥外泌肽‑4；以及使用该药物组合物治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的方法。当将本发明提供的用于预防或治疗肌肉萎缩或肌肉减少症的药物组合物施用于患有肌肉减少症或肌肉萎缩的受试者时，可以使已经因肌肉萎缩或肌肉减少症而减轻的体重、骨骼肌量、握力、和参与肌肉生成的基因的表达水平恢复正常，因此，该组合物可以广泛地应用于开发用于肌肉减少症或肌肉萎缩的有效治疗剂。