群体药代动力学

摘要： 抗肿瘤药物是新药研发的热点方向,其临床研究具有研发周期长、研发成本和风险高的特点。模型引导的药物开发(model-informed drug development,MIDD)通过建模与模拟,能够对生理学、药理学以及疾病进程等信息进行整合和定量分析,降低药物研发成本,提高临床研究效率。本文以奥希替尼和帕博利珠单抗为例,以问题为导向,阐述MIDD在抗肿瘤药物临床研究各个阶段的具体应用,旨在为MIDD指导抗肿瘤临药物床研究提供一定的借鉴和参考。

摘要： 目的:为了定量考察特殊人群病理、生理因素对替考拉宁体内过程的影响,本研究拟在肾功能不全患者人群中建立替考拉宁群体药代动力学模型,分析其用于预测替考拉宁血药浓度的可能性。方法:回顾性分析46例肾功能不全患者的66个常规血药浓度监测数据,采用Monolix 2021R1软件以非线性混合效应模型进行群体分析,建立替考拉宁单房室群体药代动力学模型。此外,收集20例肾功能不全患者的20个常规血药浓度监测数据,通过拟合优度参数法进行模型的外部验证。结果:静脉给药的一房室模型可以较好地描述肾功能不全患者人群中替考拉宁的药物代谢动力学特征,替考拉宁表观分布容积的群体典型值为148.9 L,清除率群体典型值为0.13 L/h,肾小球滤过率及体质量为影响替考拉宁体内消除的主要协变量,合并使用利尿剂等其他变量均未对替考拉宁的体内清除产生影响。结论:本研究建立的替考拉宁群体药代动力学模型稳健有效、具有良好的预测性能,可为肾功能不全患者的替考拉宁合理用药提供参考。

摘要： 万古霉素体内代谢复杂,特殊人群常规剂量无法达到治疗所需的理想血药浓度。如何科学、合理、个体化地使用万古霉素,已成为临床迫切需要解决的问题。本文综述万古霉素在不同人群中的药代/药效学,并为万古霉素临床血药浓度监测提供方向,旨在为其临床实践提供参考。

摘要： 目的 探讨肝移植受者住院期间万古霉素谷浓度达标情况及其影响因素,评价群体药代动力学软件 JPKD 在肝移植受者中的应用价值.方法 回顾性分析2016 年1 月至2019年12月在复旦大学附属中山医院行肝移植住院期间使用万古霉素并接受治疗药物监测的受者临床资料.根据万古霉素初始稳态谷浓度是否达到10～20 mg/L,将受者分为达标组和未达标组,分析肝移植受者万古霉素初始稳态谷浓度的影响因素.对具有稳态谷浓度并进行剂量调整的肝移植受者,使用JPKD预测调整给药后的谷浓度.使用预测谷浓度和实际谷浓度之间的权重偏差(WRES)评价JPKD对万古霉素谷浓度的预测能力.计量资料比较采用两独立样本t检验或Mann-Whitney U检验,计数资料比较采用卡方检验或Fisher确切概率法.将P＜0. 20的变量纳入二分类Logistic回归模型,采用后退法分析万古霉素初始稳态谷浓度的影响因素.P＜0. 05为差异有统计学意义.结果 最终纳入58例肝移植受者,其中44例受者在治疗过程中调整给药方案.初始和调整方案万古霉素日剂量分别为(1. 79 ± 0. 37)和(1. 49 ± 0. 61) g/d,稳态谷浓度分别为(18 ± 8)和(15 ± 7) mg/L.初始给药后万古霉素谷浓度达标受者比例为46. 6% (27/58);未达标组31例受者中11例(19. 0% )为低暴露( ＜10 mg/L),20例(34. 5% )为高暴露( ＞20 mg/L). Logistic回归多因素分析显示,万古霉素日剂量(OR=15. 807,P＜0. 05)和给药前血清尿素氮(OR=1. 101,P＜0. 05)是肝移植受者万古霉素初始稳态谷浓度能否达标的影响因素. 44例接受剂量调整的肝移植受者调整给药方案后,万古霉素谷浓度达标受者比例为68. 2% (30/44),实测谷浓度和软件预测谷浓度分别为(15 ± 7) mg/L和(14 ± 5) mg/L,WRES≤30%的受者比例为81. 8% (36/44).结论 肝移植受者万古霉素初始谷浓度达标比例有待提高,万古霉素日剂量和给药前血清尿素氮作为初始稳态谷浓度的影响因素值得引起重视. JPKD对肝移植受者万古霉素谷浓度具有良好的预测能力,可用于协助临床制订个体化给药方案.

摘要： 目的:评价卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征及可能的影响因素。方法:选取78例中国乳腺癌患者为研究对象,餐后单次口服卡培他滨片0.6 g(0.15 g/片,4片)后进行多点采集血样。以高效液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS/MS)检测血浆中卡培他滨的血药浓度,以非线性混合效应软件及模型(NONMEM)对检测数据进行分析,建立卡培他滨群体药代动力学模型并获得其群体药代动力学参数。结果:最终建立的吸收及消除模型为一室模型,模型的清除率(CL/F)药代动力学公式为:CL/F=291×e^(ηCL)×(CCR÷93.1)^(0.47)。群体药代动力学参数如下:CL/F为291 L/h,表观分布容积(V/F)为556 L,吸收速率常数(K_(a))为1.05 h^(-1)。同时发现,肌酐清除率(CCR)对卡培他滨的清除有显著影响。结论:所得模型稳定,能较好地拟合卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征,可用于临床个体化给药方案的制订。

摘要： 目的:为替加环素的临床应用与未来后续群体药代动力学-药效学研究提供参考。方法:以“替加环素”“群体药代动学”“群体药动学模型”“药效学”或“Tigecycline”“pharmacokinetics”等检索词为中英文关键词,在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合检索自建库起至2021年6月1日发表的相关文献,对替加环素群体药动学及药效学的研究进展进行综述。结果与结论:共检索到相关文献73篇,其中有效文献8篇,收集到替加环素群体药动学研究8篇,药动学/药效学研究7篇。目前已有研究在复杂腹腔内感染、皮肤与皮肤软组织感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、脓毒性休克及其他重症感染患者等群体中建立了替加环素群体药动学模型,其中二室模型8项。影响替加环素血浆清除率的协变量主要为体质量、肝功能与肾功能指标。体质量也是表观分布容积的重要影响因素。不同疾病类型对替加环素药代动力学的影响是不同的,在临床给药方案制定时需要结合患者的具体情况进行考虑和选择。药效学研究除了需考虑疾病类型、病原菌及患者因素本身情况外,也应考虑替加环素非典型非线性血浆蛋白结合情况的特点,为准确了解不同剂量方案下替加环素的疗效,有必要进行治疗药物监测。

摘要： 目的：运用NONMEM软件建立拉莫三嗪在12岁以下癫痫儿童中的群体药代动力学模型.方法：回顾性收集118例服用拉莫三嗪的癫痫患儿159份血药浓度数据及临床资料.用NONMEM及辅助软件建立癫痫儿童的群体药代动力学模型,用自举法(Bootstrap)和正态化预测分布误差(NPDE)评估模型参数的精确度.结果：建立的最终回归模型为全身清除率CL/F=1.52*(WT/40)0.87*e-2.63;V/F=290.3*(AMT/100)0.75的群体典型值分别为1.52L·h-1和290.3L.结论：用NONMEM法初步建立了拉莫三嗪在12岁以下癫痫患儿的群体药代动力学模型,可用于预测血药浓度.

摘要： 目的：研究并建立环孢素A(Cyclosporine,CsA)静脉持续滴注方式在中国异基因造血干细胞移植术后患者中的群体药代动力学模型,为临床制定个体化给药方案提供依据. 方法：回顾性统计了62例行异基因造血干细胞移植术的患者CsA静脉持续滴注期间的血药浓度监测结果共571例次,同时收集患者的人口学资料、临床指标、及合并用药等,运用非线性混合效应模型程序建立群体药动学模型. 结果：红细胞压积、术后时间以及唑类抗真菌药物的使用是影响CL的主要协变量.最终模型为CL=θ1·θPOD/152·θ(HCT/0.26)3·θINHI4,V=5.CsA清除率(CL)和分布容积(V)的群体典型值分别为28.4L·h-1,586.7L,个体间变异分别为15.8％,52.3％,个体内变异系数为16.2％.Bootstrap法验证模型有效稳定,外部验证结果模型预测值与观察值有较好的相关性.贝叶斯反馈法计算患者CsA的AUC0-24值为5.17±1.19(2.58～9.94)g·L-1·h. 结论：本研究建立的群体药动学模型可用于异基因造血干细胞移植术后患者CsA的血药浓度预测及个体参数的估算,为个体化的治疗提供有效依据.

摘要： 目的：本研究旨在建立冻干重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂(rE-4)在中国2型糖尿病患者体内的群体药代动力学模型,最终为rE-4给药后血药浓度的预测和个体化给药提供有效依据. 方法：12名2型糖尿病患者使用rE-4皮下注射,起始剂量为5μg/次,每日给药两次,29天时依据糖化白蛋白调整给药剂量为5μg/次或10μg/次.采用非线性混合效应模型法(NONMEM)建立rE-4在中国2型糖尿病患者中的群体药代动力学模型. 结果：本研究所建立的最终模型为一级吸收、一级消除的二室模型,中央室清除率CL/F为6.67L/h,中央室表观分布容积Vc/F为19.4L,吸收速率常数Ka为1.39h-1,外周室分布容积Vp/F为22.6L,隔室间清除率Q/F为1.28L/h.CL/F、Vc/F、Ka和Q/F的个体间变异分别为64.4％、57.7％、45.5％和153.3％,比例型个体内变异为41.7％.人口学资料和肝肾功能等相关指标对rE-4的药代动力学行为无显著影响,未筛得对模型有显著影响的协变量. 结论：本研究所建立的一级吸收、一级消除的二室模型能较好地描述rE-4在中国2型糖尿病患者人群中的药代动力学特征.

摘要： 目的：考察中国异基因造血干细胞移植(Allogeneic Hematopoietic Stem Cells Transplantation,allo-HSCT)术后患者环孢素A(Cyclosporine A,CsA)群体药代动力学(population pharmacokinetics,PPK)特征,为临床设计个体化给药方案提供参考.rn 方法：回顾性收集32名allo-HSCT术后使用CsA治疗患者常规血药浓度监测数据296个,运用非线性混合效应模型法(nonliner mixed effect momdel,NONMEM)定量分析性别、年龄、体重、术后时间、肝肾功能及联合用药等因素对药动学参数的影响,最终建立PPK模型,并通过自举验证和拟合优度评价最终模型的拟合性能.rn 结果：最终模型公式为：CL=TVCL·(BW/50)θBW·TBILθTBIL,V=TVV·ALTθALT·PODθPOD,F=TVF+EG·θEG+(1+TRIZ·θTRIZ).CL、V、F、Ka的个体间变异分别为21.0％,48.37％,30.13％和4.65％,个体内变异系数是26.98％.体重(BW),总胆红素水平(TBIL),丙氨酸转氨酶水平(ALT)、术后时间(POD),嗜酸性粒细胞(EG)以及是否合用唑类抗真菌药物(TRIZ)等6个因素对参数有显著性影响.用Bootstrap法对模型进行内部验证,最终模型参数值均在Bootstrap相应参数值的95％置信区间内,证明模型稳定可靠.rn 结论：群体药动学模型分析常规监测数据可为临床患者提供用药依据.

摘要： 目的：利用群体药动学的方法,研究影响中国造血干细胞移植患者环孢素（免疫抑制剂）浓度的因素,促进合理设计个体化用药方案,积极预防移植物抗宿主病.rn 方法：回顾性收集58名造血干细胞移植患者的887个常规血药浓度监测数据.采用非线性混合效应模型建立群体药代动力学模型,并考察年龄,体重,体表面积,给药途径,血细胞比容,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白,术后时间以及合并用药(伏立康唑、苯妥英钠、伊曲康唑)对环孢素药代动力学参数的影响.rn 结果：体表面积,给药途径及术后天数是对清除率影响较为显著的因素;给药途径也是对表观分布容积影响较为显著的因素.最终群体药代学参数CL=31.0L·h-1,V=192L.模型公式为：CL=31.0*(BSA/1.59)0.761*(ROUT)*(POD),静脉滴注时ROUT等于1.91,口服时ROUT等于1.术后0到10,11到20,21到30及大于30天,POD分别等于0.818,0.753,0.539和0.509.V=192*(ROUT),间断静脉滴注,持续静脉滴注和口服时ROUT分别等于4.10,3.63和1.rn 结论：在制定造血干细胞移植患者环孢素的给药方案时,应充分考虑到体表面积,给药途径以及术后天数对环孢素体内处置过程的影响.将各参数代入到获得的模型公式中,可以初步估算不同患者的药代动力学参数,“量体裁衣”的为干细胞移植患者设计环孢素的个体化给药方案.

摘要： 目的：采用USC*PACK软件建立中国癫痫儿童拉莫三嗪的群体药代动力学(PPK)模型，促进个体化用药。方法：回顾性地收集60例癫痫患儿(根据合并用药不同分为4组)，应用拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)的临床数据，血药浓度均为临床常规监测的稳态浓度。应用USC*PACK软件中的非参数最大期望程序(NPEM Program)，推算最优的PPK参数值，并建立模型。应用此模型和USC*PACK软件中的贝叶斯拟合程序(Bayesian fitting program)，对患儿的血药浓度进行预测；求算平均预测误差(MPE)，预测误差均方(MSPE)判断预测的准确度和精密度，验证PPK模型。结果：最大似然值为﹣192.87，LTG的最佳PPK参数值为:Ka＝(1.97±1.66)h-1；Vs＝(1.07±0.89)L/kg；Kel＝(0.05±0.05)h-1。血药浓度拟合值与观测值的相关系数r=0.99，回归方程为YOBS=﹣0.09+1.05×YPRED(R2=0.98，P<0.001)。MPE为﹣0.16 μg/mL，MSPE为0.28(μg/mL)2。结论：在USC*PACK软件中，应用自行建立的PPK模型和Bayes法，估算个体PK参数，再进一步算出半衰期、峰谷浓度以及调药后的峰谷浓度，甚至可以模拟出调药前后的药时曲线，满足临床上的多种需求，使得临床用药从传统的经验用药模式提高到科学的个体化用药模式。

摘要： 目的：建立群体药代动力学模型研究丙戊酸钠(VPA)代谢的一般生物学特性,分析对丙戊酸钠药代动力学影响的因素.方法：收集检测对象一般生物学信息,测定血药浓度,应用Bayesian法,获得药代动力学参数个体值.采用逐步回归计算,取得回归模型,分析一般生物学特性对药动学参数的影响并对所建立的模型进行验证.结果：建立的最终模型.结论：丙戊酸钠消除率CL受体重和、年龄和日剂量等影响较大.

摘要： 多数药物都缺乏对儿童进行药物研究结果的用药说明，在缺乏相应的药动学数据的前提下使用药物对儿童患者和医生都是一种冒险。由于伦理学限制，药物临床试验纳入儿童研究对象及对其进行侵入性采样都非常谨慎。通常药物试验中儿童采样点只有几点，经典药动学无法分析这些稀疏数据，而群体药动学(PPK)则可以对这些稀疏的数据分析得到药动学参数的群体规律，统计分布并评价其相关的影响因素。临床上治疗性血药浓度监测(TDM)数据亦是稀疏数据。群体药动学因其分析稀疏数据的优势非常适合应用于儿科临床。通过对儿童群体TDM数据进行群体药动学研究，可分析儿童亚群的药动学特征，并依此制定临床给药方案，做到用药方案“有证可循”，在一定程度上降低了因缺乏药物临床试验数据而使用经验性给药方案的风险；根据群体药动学参数给予首剂后治疗血药浓度数据的反馈性研究分析得到患者个体的药动学参数，并依此调整后续给药方案，践行“个体化用药”。群体药动学还可评价给药后不同时间点采血的血药浓度数据与群体PPK参数的相关性，指导临床采血时间的设置，提高TDM数据的效用。因此，群体药动学可极大地提高儿科药物治疗水平，但是其在儿科临床应用的推广和深入仍需儿科临床药理工作者和临床医生的共同努力。本文简要介绍了群体药动学的定义和方法学，并围绕儿科用药相关情况从儿童亚群分析、优化给药方案和提高TDM效用等角度讨论了群体药动学在儿科临床的应用。

摘要： 目的:考察儿童癫痫患者卡马西平的群体药动学参数。rn 方法：回顾性收集来自深圳儿童医院的119名服用卡马西平的门诊儿童癫痫患者的稳态血药浓度(n=122)。用NONMEM法进行数据分析，定量考察年龄、性别、体重、日剂量和合用其他抗癫痫药物对CBZ清除率的影响。采用一房室开放模型和一级吸收和消除的药动学模型，并按照文献值固定吸收速率常数，最终求算卡马西平的清除率。rn 结果：最终最终拟合群体药动学模型为:CL=0.593.(WT/28.5)0.63.Dose0.569。性别、合用丙戊酸钠不影响卡马西平的清除率。rn 结论：用NONMEM法估算卡马西平的清除率和推荐剂量，可为临床制订个体化给药方案、提高疗效、降低药物的毒副作用提供依据。

摘要： 目的:考察儿童癫痫患者卡马西平的群体药动学参数。rn 方法：回顾性收集来自深圳儿童医院的119名服用卡马西平的门诊儿童癫痫患者的稳态血药浓度(n=122)。用NONMEM法进行数据分析，定量考察年龄、性别、体重、日剂量和合用其他抗癫痫药物对CBZ清除率的影响。采用一房室开放模型和一级吸收和消除的药动学模型，并按照文献值固定吸收速率常数，最终求算卡马西平的清除率。rn 结果：最终最终拟合群体药动学模型为:CL=0.593.(WT/28.5)0.63.Dose0.569。性别、合用丙戊酸钠不影响卡马西平的清除率。rn 结论：用NONMEM法估算卡马西平的清除率和推荐剂量，可为临床制订个体化给药方案、提高疗效、降低药物的毒副作用提供依据。

摘要： 本发明的目的在于简便地判定阿西替尼的药代动力学，来预测阿西替尼的治疗效果。一种阿西替尼的药代动力学判定方法，包括以下步骤：使用与受试者相关的特定的基因多态性和背景因素来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数。

摘要： 本发明涉及一种基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学‑药效动力学分析方法，本发明是以芪参颗粒中14种主要药效成分为PK指标，20种特征代谢标记物以及临床常用心衰检查B型利钠肽为PD指标，基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心衰的PK/PD研究方法。该方法可以帮助理解治疗慢性心衰的药效物质基础及作用机制，有助于指导药物的二次开发以及芪参颗粒的临床合理用药。

摘要： 用于测定治疗剂的方法、装置和组合物。在一个方面，提供了用于测定紫杉醇以提供紫杉醇的治疗药物监测引导疗法的方法、装置和组合物。

摘要： 本发明提供一种快速测定中药知母口服给药后活性成分药代动力学的方法，具体采用微透析取样联合超高效液相-三重四级杆质谱，测定模型动物口服知母提取物后活性成分新芒果苷、芒果苷、知母皂苷BⅡ的药代动力学。实验采用反透析法，灌流液枸橼酸葡萄糖溶液以1.0μl?min-1流速灌流探针，收集样品；色谱检测以乙腈-0.1%甲酸水梯度洗脱。本发明在准确度、精密度、专属性、稳定性、提取回收率及基质效应等方面均符合《中国药典》、《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》生物样品分析要求。同时实现了微创手术后大鼠活体连续取样，所得样品避免蛋白质及酶等生物大分子物质干扰，直接采用精密仪器进样分析，提高回收率，尤其适用于生物样品微量活性物质的分析。

摘要： 本实用新型涉及负压给药室技术领域，具体为用于吸入制剂药代动力学及生物等效性研究的负压给药室，包括负压给药室、吸气初净化装置、吸气机、空气净化装置、蓄水罐、水泵、软管，负压给药室上端连接吸气初净化装置，吸气初净化装置连接吸气机，吸气机一端连接空气净化装置，空气净化装置一侧设置蓄水罐，蓄水罐连接水泵，水泵通过软管与空气净化装置连接；空气通过进气管进入空气净化装置壳体内，水泵启动，水泵启动通过软管将水挤压入喷雾头，喷雾头将水雾化喷洒在净化装置壳体内，雾化的水可溶解空气中细小的药物颗粒，然后聚集的溶解液通过过滤机构一过滤，过滤后的水又重新回到水泵中，对水起到循环利用，节约水资源。

摘要： 本实用新型公开了用于吸入制剂药代动力学及生物等效性研究的负压给药室，包括给药室，给药室顶端设有新风空调箱，新风空调箱上端设有进风管，给药室与新风空调箱之间设有高效过滤器，给药室内壁设有排风夹层，给药室外壁一侧设有出风箱，出风箱口设有吸附药物的净化箱，给药室靠近出风箱的另一侧设有进出门，进出门上端设有出口风屏，进出门远离出风箱的另一侧设有PLC操作监控屏。本实用新型的有益效果是：通过提供的负压环境可避免不同受试者之间的交叉污染，也能确保受试者在接受该类药物时给药环境的温度与湿度，提高研究结果可靠性与准确性，解决了洁净度的同时，还防止内部气体外流外泄，在二至三分钟内可使室内空气90％以上交换完成。

摘要： 本发明涉及一种复方丹参滴丸多组分在大鼠体内群体药代动力学模型的构建方法，所述方法包括以下步骤：1)拟定采样点时间：在全息采样的基础上，采样点随机分组，每组采样点3‑4个；2)确定拟考察协变量(协变量即影响因素)：将大鼠生理、病理信息作为拟考察的协变量，考察这些因素对药物代谢的影响；3)纳入一定数目的受试样本：针对协变量纳入受试样本，确认纳入样本对协变量均匀分布，且测试范围较宽，满足后期预测范围；4)给药、样本采集与信息收集、样本测定：确定复方丹参滴丸水溶液给药方案，在预定采样时间范围采集血样，记录相应采集时间，针对预定的协变量记录个体相关信息，应用检测方法完成样本测定工作；5)模型的构建。

摘要： 本发明提供一种降糖药群体药代动力学模型构建方法，包括以下步骤：先开发PK模型，得到受试者个体PK参数值，可以用于线性或非线性PK‑PD模型的构建；所述的PD模型为以AUC或血药浓度驱动的间接效应模型。基于国内外临床数据，通过模型构建和拟合，探索降糖药物药代动力学特征，对影响药物在受试者群体中PK变异的来源和程度进行鉴定并定量研究，并评估可能需要进行开发的PD模型。对影响药物在健康受试者和T2DM患者群体中PD变异的来源和程度进行定性和定量探索。

摘要： 本发明提供了一种葡萄糖激酶激活剂群体药代动力学模型构建方法及其应用，属于药物分析领域。本发明通过使用群体方法分析已经完成的中国境内I期临床研究的药代动力学和药效动力学(动态血糖)的关系，定量探索经PB‑201治疗的2型糖尿病患者(T2DM)体内的动态血糖日内波动节律、进餐和给药时间对血糖波动的影响，进一步通过动态血糖为药效指标构建得到了葡萄糖激酶激活剂群体药代动力学模型，所述的模型对于PB‑201的个体化给药方案的设计具有重要的临床意义。同时，本申请也为群体药代动力学模型的构建提供了新的思路。

摘要： 本发明涉及一种复方丹参滴丸多组分在大鼠体内群体药代动力学模型的构建方法，所述方法包括以下步骤：1)拟定采样点时间：在全息采样的基础上，采样点随机分组，每组采样点3‑4个；2)确定拟考察协变量(协变量即影响因素)：将大鼠生理、病理信息作为拟考察的协变量，考察这些因素对药物代谢的影响；3)纳入一定数目的受试样本：针对协变量纳入受试样本，确认纳入样本对协变量均匀分布，且测试范围较宽，满足后期预测范围；4)给药、样本采集与信息收集、样本测定：确定复方丹参滴丸水溶液给药方案，在预定采样时间范围采集血样，记录相应采集时间，针对预定的协变量记录个体相关信息，应用检测方法完成样本测定工作；5)模型的构建。