端粒酶抑制剂

摘要： 肺癌是世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一.端粒和端粒酶与肺癌的发生发展密切相关.虽然端粒酶可能不是导致细胞癌变的直接原因,但在维持端粒长度和肿瘤生长方面起到关键作用.包括肺癌在内的大部分肿瘤端粒长度缩短.端粒长度的变化与肺癌发生风险相关,并可能成为肺癌的治疗靶标和预测指标.针对端粒和端粒酶信号通路的靶向治疗药物正在探索中,以端粒酶抑制剂为代表的小分子药物有希望应用于肺癌的临床治疗中.但是,人们对于端粒和端粒酶的研究还远远不够,端粒长度维持的旁路作用机制可能是下一步需要深入研究的方向.

摘要： 骨髓增生异常综合征(MDS)是克隆性造血干细胞疾病,具有向急性髓细胞白血病转化的高风险.既往MDS的治疗以去甲基化药物、造血干细胞移植为主.近年来,随着基因测序的发展,一些针对基因突变的靶向药物在MDS治疗中具有很好的前景.Bcl-2抑制剂venetoclax、免疫检测点阻断剂、Toll样受体抗体tomaralimab、端粒酶抑制剂imetelstat以及转化生长因子-β抑制剂luspatercept、galunisertib的上市,使得MDS的治疗获得突破性的进展.异柠檬酸脱氢酶抑制剂ivosidenib(AG-120)和enasidenib(AG-221)也初现成效.本研究对MDS患者个体化治疗方案进行综述.

摘要： Geron公司宣布美国FDA给予端粒酶抑制剂伊美司他(imetelstat)治疗成人复发性/难治性骨髓纤维瘤的快通道审批资格。Ⅱ期临床IMbark试验评价静脉滴注该药4.7或9.4 mg/kg(每3周1次)对中期或高危骨髓纤维瘤、经Janus激酶抑制剂治疗的复发或难治患者的疗效。

摘要： 目的:研究以腺病毒载体系统装载人端粒酶逆转录酶C端片段(C197)制成的重组腺病毒Ad-GFP-C197对3种肿瘤细胞增殖的抑制作用.方法:采用HEK293细胞扩增并纯化Ad-GFP-C197.采用Ad-GFP-C197分别感染人胃癌细胞SGC7901、人乳腺癌细胞MCF7和人结直肠癌细胞CaCO2.以空白腺病毒载体(Ad-GFP)为参比,采用Western blot法检测Ad-GFP-C197感染后3种肿瘤细胞中C197的蛋白表达水平;采用MTT法检测Ad-GFP-C197感染后对3种肿瘤细胞的抑制作用,绘制细胞增殖曲线并计算增殖抑制率.结果:Ad-GFP感染的3种肿瘤细胞中均未检测到C197蛋白表达,而Ad-GFP-C197感染的上述细胞中C197蛋白均有明显表达;Ad-GFP-C197感染后3种肿瘤细胞的增殖曲线随时间延长而呈明显抑制现象,其增殖抑制率最高可达37.31%～41.42%.结论:Ad-GFP-C197对SGC7901细胞、MCF7细胞、CaCO2细胞增殖均有明显的抑制作用,且起效迅速,能够克服其他端粒酶抑制剂起效缓慢的缺点.%OBJECTIVE:To study the inhibitory effects of recombinant adenovirus Ad-GFP-C197, which prepared by adenovirus vector system-loading human telomerase reverse transcriptase(hTERT)C fragment(C197),on the proliferation of 3 kinds of tumor cells in vitro. METHODS:Ad-GFP-C197 was amplified and purified with HEK293 cells. Human gastric cancer cells SGC7901,human breast cancer cells MCF7 and human colorectal cancer cells CaCO2 were infected by Ad-GFP-C197 respectively. Using blank adenovirus carrier (Ad-GFP) as reference,the protein expression of C197 in 3 kinds of tumor cells infected by Ad-GFP-C197 was detected by Western blot assay. The inhibitory effects of Ad-GFP-C197 on 3 kinds of tumor cells were detected by MTT assay. The cell proliferation curve was drawn and the proliferation inhibition rate was calculated. RESULTS:The protein expression of C197 was not detected in 3 kinds of tumor cells infected by Ad-GFP,while significant protein expression of C197 was found in above cells infected by Ad-GFP-C197. The proliferation curves of the 3 kinds of tumor cells infected by Ad-GFP-C197 were significantly inhibited with the time extended,and the proliferation inhibitory rate reached 37.31%-41.42%. CONCLUSIONS:Ad-GFP-C197 shows significant inhibitory effects on the proliferation of SGC7901,MCF7 and CaCO2 cells, which is rapid to make up for the slow effect of other telomerase inhibitors.

摘要： 目的 观察端粒酶抑制剂(BIBR1532)对含有鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变肺癌细胞的影响.方法 利用慢病毒载体构建稳定表达KRAS第12外显子突变(所编码的氨基酸由甘氨酸突变为天冬氨酸,即G12D突变)的肺癌细胞株.Western blot检测G12D的表达水平.实时定量聚合酶链反应(Real-time PCR)法检测端粒酶活性.噻唑蓝(MTTT)法、划痕实验检测端粒酶抑制剂对表达G12D的肺癌细胞增殖、药物敏感性和迁移的影响.结果 成功建立了稳定表达KRAS-G12D的CALU3和H1299细胞株;BIBR1532抑制了过表达KRAS-G12D的CALU3和H1299细胞端粒酶活性(抑制率约为50％);BIBR1532对KRAS-G12D诱导的促肺癌细胞增殖能力、促肺癌细胞迁移能力和化疗抗性(细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性提高了10％ ～15％和5％～12％)都产生了明显抑制.结论 端粒酶抑制剂能够抑制KRAS-G12D突变肺癌细胞的增殖、迁移,提高KRAS-G12D突变肺癌细胞对化疗药物的敏感性.%Objective To explore the effects of telomerase inhibitor BIBR1532 on lung cancer cells with kirsten rat sarcoma viral oncogene (KRAS) mutation.Methods Human lung cancer cells (CALU3/H1299) stably transfected with lentiviral vector-mediated KRAS-mutant (the encoded amino acid from glycine mutated to aspartic acid,G12D) expression were established and the telomerase activity and the expression levels of G12D were respectively detected by real-time quantitative polymerase chain reaction (Real-time PCR) and Western blotting.The proliferative activity,chemotherapy sensitivity and metastatic capability of cells were examined by methyl thiazol tetrazolium (MTI) and Scratch test.Results The telomerase activity level in KRAS-mutant lung cancer cells with telomerase inhibitors was more significantly decreased compared to KRAS wild type (KRAS-WT) lung cancer cells(the inhibition rates were about 50％).Relative to KRAS-WT cells,the KRAS-mutant cells with BIBR1532 grew and migrated more slowly,moreover,the inhibition ratio was improved more greatly (cisplatin and taxol respectively increased 10％-15％ and 5％-12％).Conclusion The telomerase inhibitors could inhibit proliferative ability and metastatic capability,and increase chemotherapy sensitivity of KRAS-mutant and KRAS-WT lung cancer cells,but the variation of KRAS-mutant lung cancer cells was greater.

摘要： 骨肉瘤是儿童及青少年最常见的恶性骨肿瘤,手术治疗和辅助化疗的效果并不理想.目前研究发现,端粒酶与骨肉瘤发生发展密切相关,可通过逆转录酶活性复制和延长端粒DNA来稳定染色体DNA长度,并参与骨肉瘤基因稳定的调控过程.该文就端粒酶在骨肉瘤发生发展过程中的作用研究进展作一综述.

摘要： RNA干扰是一种由双链RNA介导的基因沉默现象,它能特异地沉默内源或外源性靶基因.端粒的生物学功能主要是保护染色体末端,避免核酸酶对染色体末端的降解.端粒酶是由端粒酶反转录酶和端粒酶RNA模板组成的具有特殊反转录活性的核糖核蛋白复合物.通过RNA干扰技术抑制端粒酶阳性细胞中的端粒酶活性可导致细胞凋亡或衰老.

摘要： 端粒是稳定线性染色体末端的特殊结构，端粒酶可修复细胞分裂过程中不断丢失的DNA末端端粒序列，它们与癌症的发生和治疗有重要关系，因此端粒和端粒酶成为了生物学和医学研究的热点，本文综述了端粒与端粒酶在正常组织中的结构与作用以及与细胞衰老和癌症的关系。

摘要： 人体端粒由富含乌嘌呤（G）的DNA重复序列组成，该序列在一定的条件下可以形成G-四链体DNA的结构．小分子化合物诱导该结构的形成并使之稳定，不但可以抑制端粒酶的活性或降低癌基因的转录表达而达到抗肿瘤的目的，还可以作为G-四链体DNA的探针，辅助G-四链体DNA生物功能的研究及与之相关疾病的诊断．因此，G-四链体DNA稳定剂的设计是近年来化学生物学的重要前沿领域之一．到目前为止，G-四链体DNA稳定剂主要可分为有机小分子化合物和金属配合物．本文重点综述这两方面特别是后者的最新研究进展．

摘要： 端粒在维持基因组稳定、癌症和衰老相关的生理过程中发挥着重要作用,鸟嘌呤通过形成G-四分体平面堆积成G-四链体结构,DNA二级结构参与一些重要的生物调控过程.人们已经在生物体内发现G-四分体结构的存在,它们大量存在于基因的启动区域表明G-四链体可能参与调节基因表达.以G-四链体为新靶标设计能与G-四链体DNA相互作用的小分子,为开发抗癌药物提供了新途径.最近的许多研究证明金属配合物与G-四链体DNA具有有效的相互作用,有望开发成新的抗癌药物.

摘要： 目的：综述端粒酶抑制剂的研究进展.方法：查阅近几年来国内外相关文献33篇,对其进行归纳、总结和分析.结果：端粒酶是一种DNA逆转录酶,具有催化端粒DNA合成的功能,在85％～90％的肿瘤细胞中特异性表达.近几年来,人们发现的端粒酶抑制剂包括杨梅酮衍生物、南蛇藤醇衍生物、小檗碱类化合物、波尔定碱、虫草素等天然小分子及其类似物,以及伊美司他、噁二唑类化合物、吡唑类化合物、芳基乙烯类化合物、苯亚甲基-腙类化合物、咔唑类化合物和蒽醌类化合物等合成小分子类化合物.个别化合物已经进入了临床研究阶段.结论：端粒酶抑制剂作为一类潜在的高选择性抗癌药物,为恶性肿瘤的诊断和治疗提供新的希望.

摘要： 端粒酶在哺乳动物细胞中，除生殖细胞、造血干细胞等增生性细胞可检测到端粒酶活性以外，大多数正常体细胞和良性肿瘤组织均无端粒酶的表达。端粒酶的这一特性使其成为目前已知的最为广谱的恶性肿瘤分子标记，同时也使其成为抗癌药物的新靶点。以端粒酶RNA为靶标、抑制端粒酶逆转录酶活性和G-四螺旋(G-quadruplex)的稳定剂。后者是开发端粒酶抑制剂的新靶点。G-四螺旋结构的稳定剂或C一四螺旋形成诱导剂的优势在于G-四螺旋结构具有特异性，故具备更强的选择性，从而大大降低了传统化疗药物的毒性。因此，以端粒DNA形成的G-四螺旋为靶点开发端粒酶抑制剂很有前途。

摘要： 作者设计并合成了多种阳离子型叶啉化合物,并对所合成的目标化合物分别进行了端粒酶抑制试验和c-Myc抑制试验.

摘要： 本文应用端粒酶PCRELISA法,Sourthern blot杂交及流式细胞技术对苯丙素甙(verbas-coside)在体外作用MKN45细胞后检测分析发现,苯丙素甙在一定浓度范围内抑制端粒酶活性,但不能直接抑制细胞上清中的端粒酶活性.

摘要： 本文应用端粒酶PCRELISA法,Sourthern blot杂交及流式细胞技术对苯丙素甙(verbas-coside)在体外作用MKN45细胞后检测分析发现,苯丙素甙在一定浓度范围内抑制端粒酶活性,但不能直接抑制细胞上清中的端粒酶活性.

摘要： 本文应用端粒酶PCRELISA法,Sourthern blot杂交及流式细胞技术对苯丙素甙(verbas-coside)在体外作用MKN45细胞后检测分析发现,苯丙素甙在一定浓度范围内抑制端粒酶活性,但不能直接抑制细胞上清中的端粒酶活性.

摘要： 本发明公开了P53转录抑制剂PFTαHBr在制备抗端粒酶阴性p53阳性肿瘤药物中的应用，能够有效地促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖。

摘要： 本发明公开了一种涉及能高效抑制端粒酶活性的三核铂配合物 (ZD028)，及其制备方法和作为抗肿瘤药物方面的应用。本发明配合物能特异性的抑制癌细胞的端粒酶活性，破坏癌细胞赖以永生的端粒维持机制，加速癌细胞的端粒缩短，诱导癌细胞的衰老，导致癌细胞的死亡，达到治疗恶性肿瘤的目的，且对正常细胞的毒性非常的低。常规抗肿瘤药物包括但不局限于阿霉素、顺铂、紫杉醇。与常规抗肿瘤药物相比，配合物(ZD028)由于对正常细胞的低毒性，降低了其对其他器官或系统的毒副作用。此外，由于该制备方法简单易行、成本较低、在一般化学实验室均可完成、且生产过程对环境无污染，因此该三核铂配合物(ZD028)可用作一种新型的潜在的抗肿瘤药物。

摘要： 本发明提供了用于抑制端粒酶活性的方法、组合物，以及由端粒酶介导疾病或病症的治疗。在由端粒酶活性介导的疾病或病症如癌症的治疗中，本发明的方法、合成物及本发明的组合物可以单独使用，也可以与其他有药理活性的药物、外科手术或放射治疗联用。

摘要： 本发明公开了P53转录抑制剂PFTαHBr在制备抗端粒酶阴性p53阳性肿瘤药物中的应用，能够有效地促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖。

摘要： 本公开提供了用于治疗或预防正接受化疗剂的对象中心脏或血管毒性的组合物和方法，其中该心脏或血管毒性与给予该化疗剂相关。还提供了用于治疗或预防内皮功能障碍或用于调节内皮功能和氧化应激的组合物和方法。

摘要： 本文提供用于减少诊断患有或认为患有诸如特发性血小板增多症(ET)等骨髓增生性病症的个体的肿瘤祖细胞增殖并且缓解相关症状的方法。本文还提供用于使用端粒酶抑制剂来将诊断患有或怀疑患有诸如ET等骨髓增生性病症的个体的血液中的血小板计数维持在相对正常范围的方法。

摘要： 本发明提供了通过对患者进行以下测试来鉴定或选择最可能从端粒酶抑制剂(例如伊美司他)治疗中受益的患者的方法：JAK2、CALR和MPL中每种均未发生突变；和/或高分子学风险(HMR)，其基于以下基因中至少有一种存在突变来确定：ASXL1、EZH2、SRSF2和IDH1/2。所述患者可能患有骨髓纤维化。本发明还提供了治疗骨髓纤维化的方法，其中包括鉴定此类患者。

摘要： 本发明涉及用端粒酶抑制剂治疗细胞增殖性病症的诊断标志物。本文中提供用于鉴定会受益于端粒酶抑制剂化合物治疗的诊断有细胞增殖性病症的个体的方法。本文中还提供用端粒酶抑制剂化合物治疗这些个体的方法。该方法包括鉴定会受益于所述治疗的个体，其基于来自所述个体的癌细胞中端粒的平均相对长度。

摘要： 本发明涉及端粒酶抑制剂用于治疗骨髓增生性病症和骨髓增生性肿瘤的用途。本文提供用于减少诊断患有或认为患有诸如特发性血小板增多症(ET)等骨髓增生性病症的个体的肿瘤祖细胞增殖并且缓解相关症状的方法。本文还提供用于使用端粒酶抑制剂来将诊断患有或怀疑患有诸如ET等骨髓增生性病症的个体的血液中的血小板计数维持在相对正常范围的方法。

摘要： 本发明涉及癌症治疗领域，特别涉及端粒酶抑制剂在制备预防或治疗癌症的药物中的应用。与现有技术相比，采用双脱氧鸟嘌呤核苷、维甲酸、二甲亚砜和三氯乙酸等作为端粒酶抑制剂，制备预防或治疗癌症的药物，能够明显的一直端粒酶活性，在癌症治疗中起到明显的作用。