生物类似药

摘要： 目的 比较贝伐珠单抗生物类似药与贝伐珠单抗原研药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性、安全性和免疫原性,为临床用药提供循证参考。方法 计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆、中国生物医学文献服务系统、中国知网、维普网、万方数据、ClinicalTrials.gov和中国临床试验中心等数据库,检索时限均为建库起至2021年9月25日。收集贝伐珠单抗生物类似药(试验组)对比贝伐珠单抗原研药(对照组)用于NSCLC的随机对照试验(RCT)。筛选文献、提取资料并采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入的RCT进行质量评价后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析、敏感性分析和发表偏倚分析。结果 共纳入11项RCT,合计6 596例患者。Meta分析结果显示,两组患者的总有效率[RR=0.97,95%CI(0.92,1.02),P=0.22]、总不良反应发生率[RR=1.00,95%CI(0.99,1.01),P=0.79]、严重不良反应发生率[RR=1.04,95%CI(0.96,1.13),P=0.38]、抗药抗体阳性率[RR=1.10,95%CI(0.88,1.36),P=0.41]及常见不良反应(除呕吐外)发生率(P>0.05)比较,差异均无统计学意义。敏感性分析结果显示,所得结果稳健。发表偏倚分析结果显示,本研究存在发表偏倚的可能性较小。结论 贝伐珠单抗生物类似药治疗NSCLC的有效性、安全性和免疫原性均与贝伐珠单抗原研药相当。

摘要： 胰岛素制剂在降糖治疗策略中占有重要地位。随着部分原研胰岛素制剂专利保护期到期,非原研胰岛素制剂已陆续上市。本文将从原研胰岛素研发、制作、上市、临床应用等多个方面进行阐述,旨在帮助临床医生了解原研和非原研胰岛素制剂的研发过程以及在疗效和安全性评价要求等方面的差异,以期医生能够在临床药物应用时结合具体情况做出适当选择。

摘要： 目的:探索阿卡替尼(Aca)联合利妥昔单抗(RTX)生物类似药HLX01增强对耐RTX的非生发中心B细胞样(非GCB型)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞株杀伤效果的相关机制。方法:(1)采用RTX浓度梯度递增结合大剂量间断冲击的方法在体外构建耐RTX的人非GCB型DLBCL细胞株NU-DUL-1-R。流式细胞术检测RTX补体依赖的细胞毒性(CDC)及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用下耐药株和亲本株的死亡率,并检测亲本株和耐药株的生长曲线、细胞周期及表面抗原CD20、CD55和CD59表达。(2)用浓度为2.5、5、10、20、40和80μmol/L的单药Aca分别处理NU-DUL-1-R细胞48 h后,采用CCK-8法检测细胞活力抑制率,并计算半数抑制浓度(IC50)。再以20%新鲜正常人血清为补体来源,羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)标记肿瘤细胞后建立外周血单个核细胞与肿瘤细胞(效靶比为5∶1)体系,采用7-氨基放线菌素D(7-AAD)流式染色检测Aca联合RTX处理NU-DUL-1-R细胞后CDC及ADCC效应诱导的细胞死亡率,ELISA法检测白细胞介素17(IL-17)的表达,流式细胞术分析Th17细胞的比例。结果:(1)RTX对耐药株的CDC及ADCC效应均减弱;与亲本株相比,耐药株生长速度减慢,细胞周期分布改变,G1期细胞数目增加,S期细胞数目减少(P0.05)。(2)Aca对NU-DUL-1-R细胞的IC50为12.51μmol/L;Aca与RTX联用组对NU-DUL-1-R细胞的CDC及ADCC作用均强于单药组(P<0.05)。Aca处理后Th17细胞比例降低,IL-17的分泌减少;与单用RTX组相比,Aca与RTX联用后Th17细胞比例和IL-17分泌水平均显著降低(P<0.05)。结论:耐RTX的人非GCB型DLBCL细胞株NU-DUL-1-R较亲本株生长速度减慢,细胞周期分布改变,表面CD20抗原表达减少;Aca增强了RTX生物类似药HLX01对非GCB型DLBCL耐药细胞株的杀伤作用,其机制可能与Aca减少IL-17的分泌有关。

摘要： 目的:使用糖型调节试剂优化地诺单抗(denosumab)生物类似药的N-糖基化修饰,使其主要糖型G0F和G1F的比例与地诺单抗高度类似。方法:利用单因素和DOE试验方法,考察不同浓度氯化锰、半乳糖及尿苷对地诺单抗生物类似药糖基化修饰的影响。结果:经过单因素试验、DOE分析及200 L细胞培养工艺放大,确定糖型调节剂氯化锰和半乳糖的最佳用量分别是150μmol/L和35.56 mmol/L。结论:使用糖型调节剂氯化锰和半乳糖能有效调节地诺单抗生物类似药的糖基化修饰比例,可为其他单抗生物类似药生产工艺的优化提供借鉴。

摘要： 目的比较贝伐珠单抗原研药安维汀与国产生物类似药安可达在与化疗药物联用治疗的方案中,两者的疗效和不良反应是否具有显著性差异,为优化抗肿瘤治疗方案提供参考。方法收集接受贝伐珠单抗+培美曲塞+奥沙利铂(方案1)、贝伐珠单抗+卡培他滨+奥沙利铂(贝伐珠单抗+XELOX)(方案2)和贝伐珠单抗+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂(贝伐珠单抗+FOLFOX)(方案3)治疗的结直肠癌患者,分别将患者分为安维汀组、安可达组和先后使用过两种药物的更替用药组,收集患者的肿瘤标志物指标、影像学诊断结果、血常规指标和生化指标,用卡方检验分析各组出现的肿瘤学指标异常和不良反应事件的频次是否具有显著性差异。结果在安维汀组、安可达组和更替用药组中,出现肿瘤学指标的异常均没有显著性差异(P>0.05)。在不良反应事件的分析中,使用方案1治疗时,安维汀组胃肠道反应的发生率显著低于安可达组(P<0.017);使用方案3治疗时,安可达组白细胞降低的发生率显著低于安维汀组(P<0.017);而在方案2中,各组各项不良反应发生率并无显著性差异。结论在三个治疗方案中,各组疗效均没有显著性差异,反映出两个厂家的贝伐珠单抗疗效相当。在治疗方案1中,为了降低胃肠道反应的发生率,可尝试选用安维汀进行治疗。在治疗方案3中,为减轻药物骨髓毒性所致的白细胞减少的发生率,可尝试选用安可达进行治疗。

摘要： 目的在生物类似药质量分析数据的比对研究中,美国食品药品监督管理局和我国药品审评中心均建议采用质量范围法定量评价中高风险质量属性的相似性,质量范围定义为(μ^R-kσ^R,μ^R+kσ^R)。本文探讨了质量范围法的关键问题——乘数k的确定。方法在等效性检验的基础上,改进现有确定乘数k的算法,并定义4个概率验证所得结果的合理性。结果第一层级关键质量属性对应的乘数为k_(Tier1)=2.5,第二层级关键质量属性对应的乘数为k_(Tier2)=3。其中,乘数k_(Tier1)=2.5能够保证:若等效性检验确认了候选药与参照药的分析相似性,则它们也能由质量范围法判定为相似。结论本文将等效性检验和质量范围法统一起来,并且考虑了在参照药和候选药样本量均为10时的抽样变异性以及质量属性的风险等级。质量范围法非常容易操作,实施者只需简单计算得到候选药的质量属性分析值落在质量范围内的比例就可做出决策。

摘要： 目的系统评价曲妥珠单抗生物类似药与原研药治疗人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性乳腺癌的有效性和安全性,为临床治疗提供循证证据。方法计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普网、万方数据、ClinicalTrials和中国临床试验中心等数据库,收集曲妥珠单抗生物类似药(试验组)对比原研药(对照组)治疗HER-2阳性乳腺癌的随机对照试验(RCT)。经资料提取、质量评价后,采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。结果共纳入11项RCT,合计5812例患者。Meta分析结果显示,两组患者的客观缓解率(无论是按意向性治疗分配人群还是按完成方案分配人群)、病理完全缓解率、无进展生存人群比例、总生存人群比例、抗药抗体阳性率、中和抗体阳性率、不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论曲妥珠单抗生物类似药与原研药的有效性和安全性相当。

摘要： 在鼓励生物类似药的发展中,适应证外推是一个关键概念.生物类似药审批过程严格,但生物类似药的接受程度仍然很低.欧盟是生物类似药发展的先驱,对生物类似药适应证外推具有科学及合理的监管.本文通过文献研究以及相关案例分析,了解欧盟生物类似药适应证外推的内涵,提炼出适应证外推所考虑的因素,以期为我国生物类似药的发展提供借鉴.

摘要： 生物类似药,也被称为生物仿制药,是与已批准的生物原研药相似的一种生物药(包括疫苗、血液及血液成分、体细胞、基W治疗、组织和重组治疗性蛋白等)。生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准汴册的原研药(参照药)具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与原研药(参照药)相同。

摘要： 目的介绍英国生物类似药医保准入、定价管理和使用管理方面的政策措施,为推动我国生物类似药的发展提供借鉴。方法通过文献研究和检索英国相关部门官方网站,梳理英国生物类似药医保及临床使用管理措施。结果一般情况下,生物类似药在英国不需要额外进行卫生技术评估,通过协商定价确定其报销价格。英国已建立生物类似药可互换性的规定,通过药物警戒确保生物类似药的安全使用,并采取相关措施鼓励生物类似药的使用。结论我国已有8款生物类似药获批上市,但在医保准入、支付管理和临床使用方面仍未建立管理体系,建议我国建立完善的生物类似药医保准入体系,制定科学、合理的医保支付政策并采取措施推动生物类似药的临床使用。

摘要： 随着科学技术尤其是生物技术的发展,生物技术药在一些临床治疗领域显示出其他药物无法替代的作用,在全球医药市场中占比也不断提高,并且大批原研生物药将在2020年专利到期,生物类似药迎来重要的发展机遇.有机构预测,未来十年,全球生物类似药市场将增长数十倍.因此,生物类似药的开发受到许多国家重视,欧美、日本等主要发达国家和组织相继出台了系列相关的指导原则,以期抓住生物类似药的发展机遇.我国也于2015年颁布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》.本文主要从临床药理学、参照药选择、临床有效性、安全性和临床适应症外推等方面对比分析国内外生物类似药临床研究指导原则,以期对我国生物类似药临床研究提供借鉴和参考.

摘要： 生物类似药的研发和评价应遵循比对原则、逐步递进原则、一致性原则、相似性评价原则进行.生物类似药免疫原性评价应遵循非临床免疫原性评价策略、临床免疫原性评价策略及综合评价策略。在生物类似药的生产中，不同生物技术公司不同药物种类所用的工具细胞和蛋白纯化技术都不同，由生产工艺不同带来的制剂中的杂质也不同。因此，在治疗应用中，生物类似药的免疫原性问题必须要予以特别重视。大多数生物技术药物仅会在少数患者身上诱发抗体。因此上市后的检测就显得尤为重要。当对免疫原性数据进行分析研究时，应结合ADA的产生、PK/PD的变化以及临床不良事件发生情况进行综合评估。

摘要： 2007年，欧洲药品管理局的人用药品委员会(CHMP )发布了针对生物技术公司生产的治疗性蛋白质免疫原性测定的指南，对欧洲药品审评局对免疫原性研究的指导原则要求及指南应遵循的原则进行了阐述。2002年，FDA颁布了“IND药物的免疫毒性评价”的指南，以协助制药企业评价药物对免疫系统的影响。指南建议在毒性研究中应常规评价药物对免疫功能的影响，明确了何时应增加药物的免疫原性研究，何时应进行机制研究以明确药物对免疫系统的影响程度。应当指出的是，FDA颁布的此指南旨在适用于所有药物而不仅仅是对生物技术药物。FDA建议生物技术药物的研究应该遵从ICH发布的相关指南。1997年，ICH发布了生物技术药物的非临床安全性评价指南，旨在提高各种生物技术药物非临床安全性研究结果的质量及一致性，以促进生物制药行业的发展。指南指出，许多人用生物技术药物对动物都有免疫原性。因此应详细记录抗体产生情况，如抗体滴度、动物数、中和或非中和性质。而我国对生物类似药免疫原性研究的指导原则要求对具有免疫学特性产品的比对试验研究应尽可能采用与参照药相似原理的技术和方法。并对生物类似药免疫原性的非临床/临床研究评价作了简单概述。

摘要： 生物类似药发生免疫原性的常见危险因素主要包括产品因素、给药因素与患者因素。产品因素是引起机体免疫原性的主要因素。为得到高纯度、稳定性好、安全、有效的蛋白产品，生物制品的生产周期一般较长，包括宿主细胞的培养、及蛋白的生产、纯化、分析、制剂、储存等过程，这些过程中任何微小的改变都有可能改变药物的有效性、毒性及免疫原性。目前给药因素主要有给药途径、给药剂量、给药持续时间和联合用药等。当生物大分子药物与其他药物同时使用时，不能根据单个药物使用时免疫原性的大小来推断联合用药时出现免疫原性的可能性。此外，给药方式对生物大分子的免疫原性也会产生一定的影响。而患者因素包括调节免疫应答的遗传因素、免疫缺陷相关的遗传因素和年龄等。患者的遗传因素可以改变机体对药物的免疫反应，基因的多态性可能会影响机体与生物大分子的相互作用，从而引起免疫相关的毒副作用。

摘要： 本研究以结构复杂的重组人肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白为材料，依照FDA生物类似药指南进行可比性研究。实验选取原研药(RBP)及国内3个类似药或衍生物(SBP)作为实验材料，首先在蛋白一级结构、二级结构、唾液酸修饰、蛋白纯度、电荷异质性等方面进行了结构表征分析，其次在细胞毒中和活性、结合活性等方面进行了功能分析，最后还进行了药代动力学的初步比较，以期对大分子生物类似药的质量可比性研究提供参考和数据支持。通过TNFR:Fc融合蛋白国内类似药与原研药比较，初步进行了该制品的质量可比性研究，建立了相关的分析方法和评价手段，探讨了在保证产品安全有效质量可控的前提下，产品存在非关键质量属性差异时是否可以列为生物类似药的问题。

摘要： 本发明是微生物发酵谷物类精饲料和发酵谷物类精饲料微生物母液及制作方法。使用多菌株配合厌氧发酵饲料方法，可发酵各种作物秸秆粉(玉米、小麦、水稻、高粱及花生秧、山芋秧等)与谷实类、糠麸类、豆粕类混合制造出谷实类精饲料、糠麸类精饲料和豆粕类精饲料。本发明组方合理，制作方法科学，应用地域广阔，使用范围广泛，操作简单，容易掌握，成本低，料肉比低，出肉率高，喂养蛋禽类产蛋率高，在精饲料中加入部分秸秆粉，并通过微生物发酵增加精饲料的饲料酶成分，经多种微生物发酵后降低精饲料的成本，提高饲料利用率和营养价值，节约粮食，采用多种微生物配合发酵谷实类、糠麸类、豆粕类等，可生产各种畜、禽类的饲料，具有增强畜禽的抗病作用。

摘要： 本文中公开了多种植入物类似物、模型和基座设计。在一个示例中，植入物类似物可包括主体和第二部件。主体可在具有对称轴线和位于其中的通道。第二部件可被接收在该通道中，以大致横向于该对称轴线延伸。

摘要： 本发明提供一种定量测定生物样品中利拉鲁肽生物类似物含量的方法，通过特定前处理步骤与液相色谱‑串联质谱法(LC‑MS‑MS)的有效配合，有效去除了生物样品中基质的干扰，定量测定生物样品中利拉鲁肽生物类似物含量，准确度高、灵敏度好。本发明定量测定生物样品中利拉鲁肽生物类似物，其在10‑42eV范围内碰撞能破碎前体离子938.84±0.5、1251.28±0.5、751.24±0.5，产生质荷比(m/z)为624.67±0.5、934.25±0.5、1064.07±0.5、1128.7±0.5的离子的一种或多种碎片离子，基于这些离子的峰面积与内标峰面积比转化为原始分析物的量，不仅样品需求量少、样本处理简单、检测范围宽、特异性好，同时有效避免交叉反应的产生。

摘要： 本发明提供了一种高纯度氯贝丁酸衍生物类调血脂药非诺贝酸的精制方法。具体是指非诺贝酸粗品经过三步重结晶得到高纯度的非诺贝酸，属于物理领域方面的精制方法。本发明将非诺贝酸粗品经过有机溶媒重结晶、混合溶剂重结晶和甲醇重结晶得到非诺贝酸的成品。本发明所用溶媒为常用溶媒，廉价易得，对反应设备要求低，便于转化生产。本发明可以得到纯度≥99.9%的非诺贝酸成品。

摘要： 在实施方案中，本公开内容涉及增强药剂功效的组合物。在一些实施方案中，组合物包括合成的赖氨酸类似物、衍生物、模拟物或前药以及药剂。在一些实施方案中，合成的赖氨酸类似物、衍生物、模拟物或前药与抗病毒剂形成协同组合。在另外的实施方案中，本公开内容涉及增强药剂功效的方法，其一般包括向需要其的受试者施用协同组合。在进一步的实施方案中，本公开内容涉及增强药剂功效的试剂盒，其一般包括协同组合。

摘要： 本发明公开了一种人鼠嵌合单克隆抗体生物类似药的纯化方法，包括将含有人鼠嵌合单克隆抗体生物类似药上样至强阳离子层析柱进行纯化，其中所述纯化在上样后包括平衡、淋洗、再平衡和洗脱等步骤。本发明洗脱操作步骤简单，对层析仪器分辨率和精确度的要求较低，节省了纯化时间，在保证纯度、提高回收率的同时，也节约了生产成本。

摘要： 本发明公开了用于生产乌司奴单抗的生物类似药的细胞株及生产方法。具体公开了一种中国仓鼠卵巢细胞S细胞株，其保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏号为CCTCC NO：C2020232。该细胞株表达抗人IL‑12、人IL‑23共有的p40亚基的全人源单克隆抗体。所述抗人IL‑12、人IL‑23共有的p40亚基的全人源单克隆抗体是乌司奴单抗(Ustekinumab)的生物类似药，其不仅在临床前研究中展现了与乌司奴单抗的高度一致性，而且在临床研究中通过了药代动力学生物等效性和安全性相似性评价，成为目前为止国内首个进入临床试验、唯一一个完成了I期临床实验的乌司奴单抗生物类似药，也是国际上新药申报进展最快的乌司奴单抗生物类似药之一。

摘要： 本发明公开了用于生产乌司奴单抗的生物类似药的细胞株及生产方法。具体公开了一种中国仓鼠卵巢细胞S细胞株，其保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏号为CCTCC NO：C2020232。该细胞株表达抗人IL‑12、人IL‑23共有的p40亚基的全人源单克隆抗体。所述抗人IL‑12、人IL‑23共有的p40亚基的全人源单克隆抗体是乌司奴单抗(Ustekinumab)的生物类似药，其不仅在临床前研究中展现了与乌司奴单抗的高度一致性，而且在临床研究中通过了药代动力学生物等效性和安全性相似性评价，成为目前为止国内首个进入临床试验、唯一一个完成了I期临床实验的乌司奴单抗生物类似药，也是国际上新药申报进展最快的乌司奴单抗生物类似药之一。

摘要： 本发明提供了一种生物类似药的评价方法，包括以下步骤：分别获取使用原研药和使用生物类似药的成本信息和效用信息；根据成本信息和效用信息构建Markov仿真模型，预测生物类似药的成本‑效果比以及增量成本‑效果比。本评价方法选取了无进展生存为主要结局指标，从生物类似药获批的短期疗效指标拓展至长期生存获益，真实反映出肿瘤生物类似药的临床应用价值，为今后同类生物类似药的评价和转化研究提供方法学上的参考和指导。

摘要： 本发明公开了一种人鼠嵌合单克隆抗体生物类似药的纯化方法，包括将含有人鼠嵌合单克隆抗体生物类似药上样至强阳离子层析柱进行纯化，其中所述纯化在上样后包括平衡、淋洗、再平衡和洗脱等步骤。本发明洗脱操作步骤简单，对层析仪器分辨率和精确度的要求较低，节省了纯化时间，在保证纯度、提高回收率的同时，也节约了生产成本。