小分子抑制剂

摘要： 在慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者中,TP53基因缺陷CLL患者预后最差,这与治疗的不良反应和生存率的降低[1]始终相关。随着B细胞受体信号转导蛋白和B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)小分子抑制剂的使用,CCL的治疗取得了前所未有的进展。依布替尼(一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂)或维奈托克(一种BH3模拟结合Bcl-2)这类药物一定程度上在初治和复发/难治性CLL患者[2]中是有效的。

摘要： 由于基因扩增、激活突变和致癌融合,成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)/FGFR系统的失调经常发生在肿瘤中。因此,FGF/FGFR靶向治疗的发展是一些基础、临床前和临床研究的重点。胆管癌(cholangiocarcinoma, CCA)是一种起源于胆管的肿瘤,化疗长期以来一直是转移性CCA的标准治疗方法,但最近的临床试验表明,成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)抑制剂是一种有前景的治疗FGFR基因遗传改变的晚期CCA的新方法。本文综述了FGFR通路的生物学特性、CCA的遗传特征、CCA中重要的FGFR抑制剂临床试验,以及未来开发FGFR抑制剂用于CCA患者的有效临床应用的机遇和挑战。

摘要： RNA结合蛋白(RBP)在基因调控过程中扮演着关键的作用,参与RNA的翻译、修饰、剪接和转运等重要生命活动,探索RBP对RNA的具体作用意义重大。多项研究表明RBP的异常表达与多种疾病相关。哺乳动物的Musashi(Msi)家族是一类进化保守且功能强大的RBP,其家族成员Msi1和Msi2在调控干细胞活性和肿瘤发生发展中具有重要的作用,具体为通过绑定并调节mRNA的翻译、稳定性及其下游的细胞信号通路从而调控机体的多种生物学进程,其中Msi2与胚胎的生长发育、肿瘤干细胞的维持、血液系统肿瘤的发展等密切相关,而近年来越来越多的报道证实Msi2在实体性肿瘤发生发展中同样发挥着至关重要的作用,主要影响肿瘤的增殖、侵袭、转移及耐药等。具体机制上Msi2主要涉及Wnt/β-catenin、TGF-β/SMAD3、Akt/mTOR、JAK/STAT和Numb及其相关信号通路(Notch、p53和Hedgehog通路)等信号通路。将Msi2基因作为靶点指导肿瘤治疗的临床前研究目前取得了一些初步的成果。本文就Msi2的分子结构、生理功能、在多种实体瘤的发生发展中的作用以及相关信号通路等方面的最新研究进展进行综述。

摘要： 靶向治疗在恶性血液肿瘤治疗中发挥着重要的作用。药物特异性靶向基因或者蛋白能够通过干扰肿瘤细胞生长和增殖,从而实现对肿瘤的治疗。靶向治疗也经常与传统的化疗,手术治疗和放疗联合使用。但是靶向治疗存在着靶点突变,耐药以及脱靶等问题,还伴随着强烈的副作用。因此,对靶向治疗药物的研发和改进一直是血液肿瘤领域重要的研究方向。近年来,靶向治疗在血液肿瘤治疗中取得显著进步,本文将对近期靶向治疗小分子药物在血液肿瘤中的进展进行回顾。

摘要： Mixed lineage leukemia 1(MLL1)是组蛋白甲基转移酶SET家族的成员之一。MLL1与WDR5、RbBP5、Ash2L和DPY-30组成MLL1甲基转移酶复合物调控组蛋白H3的第4位赖氨酸的甲基化水平,对造血系统的发育和血细胞的更新至关重要。部分白血病患者体内存在因MLL1基因易位而产生的致癌蛋白——MLL1融合蛋白,MLL1融合蛋白在发挥其致癌作用时需要功能完整的MLL1酶复合物,故靶向MLL1-WDR5的蛋白-蛋白相互作用成为治疗MLL1融合型白血病的潜在策略。本文对MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的生物学机制、结构信息以及抑制剂进行了系统的总结,并结合已报道数据对该领域进行了展望,以期为后续研究提供参考。

摘要： 银屑病是皮肤科常见的一种顽固性慢性炎症性皮肤病,由免疫系统、自身抗原以及多种环境因素之间相互作用而引发,与感染、外伤、环境及药物等诱发因素相关。长期以来,对于银屑病发病机制的研究主要集中在T细胞,但角质形成细胞通过表达各种自身抗原在某些T细胞的活化中也起着重要作用。随着生物科学及医学技术的进步,先天性免疫细胞、角质形成细胞及内皮细胞在银屑病发病机制中的重要作用被证实,这些新进展不仅为阐明银屑病的发病机制提供了实验基础,还为其靶向治疗提供了研究方向。

摘要： Adavosertib(AZD1775)是酪氨酸激酶WEE1的小分子抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。这是一项开放标签的、四臂的、多中心的Ⅱ期临床试验,于2015年1月至2018年1月期间,招募了94例组织学或细胞学确诊的具有可测量病灶的上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者。受试患者被分成了6个队列,每天接受175mg-225mg的Adavosertib(口服胶囊,吃2天、停5天,或吃3天、停4天)联合吉西他滨、紫杉醇、卡铂或聚乙二醇化脂质体阿霉素。

摘要： 目的:以嘌呤类STAT3小分子抑制剂PD26-TL07为先导,设计并合成一系列新型目标化合物,并通过初步的体外细胞实验检测其生物活性,以筛选出活性最优的化合物;方法:通过亲核取代反应合成了一系列目标化合物;利用MTT实验检测目标化合物对人结肠癌细胞HCT-116、人乳腺癌细胞MCF-7增殖的抑制作用。结果:本研究共合成8个新型嘌呤类衍生物(D1-D8),其中,优势化合物D4能有效抑制HCT-116的细胞增殖;此外,目标化合物对MCF-7的抗增殖效果普遍不佳。结论:化合物D4有较优的抗肿瘤细胞增殖能力,可以进一步探讨D4的体内外生物活性,在D4结构上进行优化,以期提高生物活性。

摘要： 超级增强子是一种能促进高效转录的大片段复合增强子,由多个普通增强子组成,结合有大量的转录因子、中介体复合物及染色质调节因子。癌细胞基因组若发生插入、缺失、易位和重排,可能会产生新的超级增强子,从而驱动癌基因过表达,这种超级增强子被称为致癌超级增强子。据报道,多种肿瘤涉及的致癌基因和信号途径都受到超级增强子的严格调控,提示针对超级增强子的抑制剂可能在癌症治疗中具有潜在作用。本文综述了超级增强子的结构和鉴定、致癌超级增强子的形成和相关信号通路及其小分子抑制剂干预的研究进展,可为理解肿瘤发生机理和治疗提供新视角、新机遇。

摘要： 近日,北大-清华生命科学联合中心雷晓光课题组与中国医学科学院皮肤病医院杨勇教授和中科院物理所姜道华研究员课题组合作,在《Nature Chemical Biology》发表的一篇研究报告中揭示了靶向瞬时受体电位离子通道香草素亚家族3(transient receptor potential vanilloid 3, TRPV3)离子通道蛋白小分子抑制剂的作用机制,并证实其具有治疗多种皮肤疾病的潜能。

摘要： 本文目的是观察PP2A小分子抑制剂LB100对非小细胞肺癌化疗增敏的作用并探讨分子机制.选取非小细胞肺癌细胞系HTB-182及CRL-5889,在PP2A小分子抑制剂LB100及顺铂单药或联合用药下,通过磷酸酶活性试剂盒检测肿瘤细胞PP2A活性变化,MTT法检测肿瘤细胞的增殖情况,流式细胞仪检测细胞周期变化情况,Soft Agar法观察肿瘤细胞克隆形成情况,裸鼠皮下移植瘤实验观察体内肿瘤生长情况,并通过基因芯片技术及Western Blot筛选并验证PP2A活性通路抑制后下游相关基因或蛋白的表达变化.

摘要： 目的：近年来研究发现,通过PD0325901和CHIR99021两种小分子抑制剂(2i)分别抑制FGF信号通路的丝裂原活化蛋白激酶和WNT信号通路的糖原合酶激酶3,显著促进了小鼠及大鼠干细胞多能性的维持.另外研究表明,基因组DNA甲基化与去甲基化等表观遗传修饰对体细胞去分化为干细胞,或干细胞再分化为体细胞极为关键.目前牛胚胎干细胞还没有被成功分离获得,2i等培养体系是否适合牛胚胎干细胞(bESC)的多能性维持及其作用机制仍不清楚. 方法：本研究通过在人胚胎干细胞培养基mTeSR1基础上添加PD0325901和CHIR99021两种小分子抑制剂(2i)和DNA甲基化转移酶抑制剂5-AzaC建立(3i)培养体系分离和鉴定牛类胚胎干细胞,研究药物处理后对牛胚胎干细胞的多能性维持及多能因子的表达的影响。 结果：3i培养体系有利于bESCs细胞增殖、存活和多能性相关基因的表达,本研究为牛胚胎干细胞系的建立提供了研究基础.

摘要： 甲状腺乳头状癌(PTC)是甲状腺最常见的恶性肿瘤,其发病率近几年逐年升高,且增长速度很快.手术切除肿瘤目前是PTC最有效的治疗手段,虽然经过规范的手术治疗、术后的TSH抑制治疗及放射性碘治疗后PTC的预后较好,但仍有约5％的患者对放射性碘治疗产生抵抗,此类患者预后很差,目前还没有有效的治疗手段.热休克蛋白90 (HSP90)是一种分子伴侣，因其部分客户蛋白在肿瘤细胞的生存和增殖中发挥重要作用，已成为肿瘤治疗的靶点。使用HSP90的特异性小分子抑制剂NVP-AUY922 (AUY922)在体外作用于人PTC细胞的方法，研究AUY922对PTC细胞的增殖和凋亡的影响，并探讨其作用机制。研究证实，HSP90小分子抑制剂AUY922对PTC细胞有较强的增殖抑制作用，且该作用具有时间和剂量依赖性;AUY922可以诱导PTC细胞发生凋亡，且HSP90的客户蛋白survivin在AUY922诱导的PTC细胞凋亡中发挥重要的作用。

摘要： 肿瘤干细胞具有很强的自我更新,多向分化和体内成瘤的能力,对常规放化疗具有耐受性,是肿瘤复发及转移的根本原因.肿瘤干细胞对于细胞凋亡的逃逸机制,在肿瘤对放化疗的耐受性和肿瘤的复发中起着极其重要的作用.细胞凋亡抑制因子(inhibitor of apoptosis,IAP)是一类重要的细胞凋亡调节蛋白,XIAP广泛地在多种癌症中表达过量.课题组针对凋亡抑制蛋白XIAP自主设计研发了的新型的smac模拟物——APG-1387。本课题旨在研究在体内外情况下，APG-1387单用或者联合使用传统化疗药物对鼻咽癌干细胞的作用及其可能的机制。研究表明，APG-1387抑制鼻咽癌干细胞;APG-1387在增强鼻咽癌细胞的药物敏感性;APG-1387抑制鼻咽癌干细胞通过促进Sox2的自噬性降解。

摘要： 阿尔茨海默病(AD)是多发于老年人的神经退行性疾病.淀粉样β蛋白质(Aβ)的错误折叠和聚集与AD的发生与发展密切相关.以Aβ的错误折叠和聚集为靶标进行AD防治药物研究已成为近年来AD研究领域的热点之一.从初始的α-螺旋结构或无规卷曲构象转换形成富含β-折叠结构是Aβ聚集的关键步骤.本文中,笔者综述利用分子动力学(MD)模拟研究Aβ构象转换的分子机制,介绍MD模拟在小分子和多肽抑制剂抑制Aβ构象转换中的应用.

摘要： 阿尔茨海默病(AD)是多发于老年人的神经退行性疾病.淀粉样β蛋白质(Aβ)的错误折叠和聚集与AD的发生与发展密切相关.以Aβ的错误折叠和聚集为靶标进行AD防治药物研究已成为近年来AD研究领域的热点之一.从初始的α-螺旋结构或无规卷曲构象转换形成富含β-折叠结构是Aβ聚集的关键步骤.本文中,笔者综述利用分子动力学(MD)模拟研究Aβ构象转换的分子机制,介绍MD模拟在小分子和多肽抑制剂抑制Aβ构象转换中的应用.

摘要： 阿尔茨海默病(AD)是多发于老年人的神经退行性疾病.淀粉样β蛋白质(Aβ)的错误折叠和聚集与AD的发生与发展密切相关.以Aβ的错误折叠和聚集为靶标进行AD防治药物研究已成为近年来AD研究领域的热点之一.从初始的α-螺旋结构或无规卷曲构象转换形成富含β-折叠结构是Aβ聚集的关键步骤.本文中,笔者综述利用分子动力学(MD)模拟研究Aβ构象转换的分子机制,介绍MD模拟在小分子和多肽抑制剂抑制Aβ构象转换中的应用.

摘要： 阿尔茨海默病(AD)是多发于老年人的神经退行性疾病.淀粉样β蛋白质(Aβ)的错误折叠和聚集与AD的发生与发展密切相关.以Aβ的错误折叠和聚集为靶标进行AD防治药物研究已成为近年来AD研究领域的热点之一.从初始的α-螺旋结构或无规卷曲构象转换形成富含β-折叠结构是Aβ聚集的关键步骤.本文中,笔者综述利用分子动力学(MD)模拟研究Aβ构象转换的分子机制,介绍MD模拟在小分子和多肽抑制剂抑制Aβ构象转换中的应用.

摘要： 阿尔茨海默病(AD)是多发于老年人的神经退行性疾病.淀粉样β蛋白质(Aβ)的错误折叠和聚集与AD的发生与发展密切相关.以Aβ的错误折叠和聚集为靶标进行AD防治药物研究已成为近年来AD研究领域的热点之一.从初始的α-螺旋结构或无规卷曲构象转换形成富含β-折叠结构是Aβ聚集的关键步骤.本文中,笔者综述利用分子动力学(MD)模拟研究Aβ构象转换的分子机制,介绍MD模拟在小分子和多肽抑制剂抑制Aβ构象转换中的应用.

摘要： 阿尔茨海默病(AD)是多发于老年人的神经退行性疾病.淀粉样β蛋白质(Aβ)的错误折叠和聚集与AD的发生与发展密切相关.以Aβ的错误折叠和聚集为靶标进行AD防治药物研究已成为近年来AD研究领域的热点之一.从初始的α-螺旋结构或无规卷曲构象转换形成富含β-折叠结构是Aβ聚集的关键步骤.本文中,笔者综述利用分子动力学(MD)模拟研究Aβ构象转换的分子机制,介绍MD模拟在小分子和多肽抑制剂抑制Aβ构象转换中的应用.

摘要： 本发明属于生物医学领域，尤其是涉及小分子共价抑制剂的计算机筛选方法及其在筛选S‑腺苷甲硫氨酸脱羧酶的共价抑制剂的应用。所述方法为在计算机辅助筛选和设计共价抑制剂的过程中，首先减弱或消除蛋白受体的空间位阻，再将其用于共价抑制剂或共价结合分子的筛选、设计和改造。所述方法在筛选S‑腺苷甲硫氨酸脱羧酶的共价抑制剂的应用为将S‑腺苷甲硫氨酸脱羧酶晶体结构中的丙酮酰68残基删除，并在Rosetta软件中优化，得到优化后的蛋白晶体结构；再与小分子进行对接计算，得到对接计算结果；对计算结果进行筛选，得到小分子共价抑制剂。本发明可广泛利用已经发展完善的众多非共价抑制剂的对接计算方法，因此可以大大加速共价抑制剂的筛选、优化和发现。

摘要： 本发明属于生物医学领域，尤其是涉及小分子共价抑制剂的计算机筛选方法及其在筛选S‑腺苷甲硫氨酸脱羧酶的共价抑制剂的应用。所述方法为在计算机辅助筛选和设计共价抑制剂的过程中，首先减弱或消除蛋白受体的空间位阻，再将其用于共价抑制剂或共价结合分子的筛选、设计和改造。所述方法在筛选S‑腺苷甲硫氨酸脱羧酶的共价抑制剂的应用为将S‑腺苷甲硫氨酸脱羧酶晶体结构中的丙酮酰68残基删除，并在Rosetta软件中优化，得到优化后的蛋白晶体结构；再与小分子进行对接计算，得到对接计算结果；对计算结果进行筛选，得到小分子共价抑制剂。本发明可广泛利用已经发展完善的众多非共价抑制剂的对接计算方法，因此可以大大加速共价抑制剂的筛选、优化和发现。

摘要： 本发明属于抗癌药物领域，特别是涉及化合物2‑甲氧基‑3‑(5‑{[3‑(甲氧基甲基)哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑2‑基)喹啉在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物。本发明提供了一种化合物2‑甲氧基‑3‑(5‑{[3‑(甲氧基甲基)哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑2‑基)喹啉及其可药用盐在制备JMJD6小分子抑制剂中的应用，所述化合物的结构式如式I所示。本发明涉及的化合物能够有效抑制JMJD6的酶活性，2‑甲氧基‑3‑(5‑{[3‑(甲氧基甲基)哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑2‑基)喹啉的酶抑制活性为10.72μM，能够起到抑制癌细胞增殖的技术效果。

摘要： 本发明属于抗癌药物领域，特别是涉及化合物(2‑{4‑[5‑(3‑呋喃基)‑4‑(4‑甲基苯基)嘧啶‑2‑基]哌嗪‑1‑基}乙基)二甲基胺在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物。本发明提供了一种化合物(2‑{4‑[5‑(3‑呋喃基)‑4‑(4‑甲基苯基)嘧啶‑2‑基]哌嗪‑1‑基}乙基)二甲基胺及其可药用盐在制备CARM1小分子抑制剂中的应用，所述化合物的结构式如式I所示。本发明涉及的化合物能够有效抑制CARM1的酶活性，化合物的酶活性半数抑制浓度为77.15μM，能够起到抑制癌细胞增殖的技术效果。

摘要： 本发明公开了VSIG8小分子抑制剂的医药小分子化合物及其医药用途和药物组合物，本发明如化合物L557‑0155或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备VSIG8抑制剂中的应用；化合物L557‑0155结构如下：本发明首次提供了VSIG8小分子抑制剂，本发明通过分子和细胞水平实验首次发现化合物L557‑0155可显著地与VSIG8蛋白结合，进而可促进IFN‑γ、TNF‑α等细胞因子的释放，因而可作为VSIG8小分子抑制剂用于肿瘤疾病的治疗。

摘要： 本发明提供了一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用。本发明小分子抑制剂为如下式(I)所示化合物，或其衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐：本发明小分子抑制剂对于包括P19以及2b内的病毒沉默抑制蛋白具有良好的抑制作用，为新型抗病毒制剂的研发提供了基础。

摘要： 本发明属于抗癌药物领域，特别是涉及化合物(2‑{4‑[5‑(3‑呋喃基)‑4‑(4‑甲基苯基)嘧啶‑2‑基]哌嗪‑1‑基}乙基)二甲基胺在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物。本发明提供了一种化合物(2‑{4‑[5‑(3‑呋喃基)‑4‑(4‑甲基苯基)嘧啶‑2‑基]哌嗪‑1‑基}乙基)二甲基胺及其可药用盐在制备CARM1小分子抑制剂中的应用，所述化合物的结构式如式I所示。本发明涉及的化合物能够有效抑制CARM1的酶活性，化合物的酶活性半数抑制浓度为77.15μM，能够起到抑制癌细胞增殖的技术效果。

摘要： 本发明属于抗癌药物领域，特别是涉及化合物2‑甲氧基‑3‑(5‑{[3‑(甲氧基甲基)哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑2‑基)喹啉在制备小分子抑制剂或治疗癌症的药物中的应用及小分子抑制剂和治疗癌症的药物。本发明提供了一种化合物2‑甲氧基‑3‑(5‑{[3‑(甲氧基甲基)哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑2‑基)喹啉及其可药用盐在制备JMJD6小分子抑制剂中的应用，所述化合物的结构式如式I所示。本发明涉及的化合物能够有效抑制JMJD6的酶活性，2‑甲氧基‑3‑(5‑{[3‑(甲氧基甲基)哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑2‑基)喹啉的酶抑制活性为10.72μM，能够起到抑制癌细胞增殖的技术效果。

摘要： 本发明公开了VSIG8小分子抑制剂的医药小分子化合物及其医药用途和药物组合物，本发明如化合物L557‑0155或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备VSIG8抑制剂中的应用；化合物L557‑0155结构如下：。本发明首次提供了VSIG8小分子抑制剂，本发明通过分子和细胞水平实验首次发现化合物L557‑0155可显著地与VSIG8蛋白结合，进而可促进IFN‑γ、TNF‑α等细胞因子的释放，因而可作为VSIG8小分子抑制剂用于肿瘤疾病的治疗。

摘要： 本发明提供了一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用。本发明小分子抑制剂为如下式(I)所示化合物，或其衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐：