吗啡耐受

摘要： 目的:观察小剂量氯胺酮鞘内注射对吗啡耐受大鼠癌痛模型镇痛效果的影响,并对其作用机制进行研究。方法:72只雌性Sprague Dawley大鼠,体质量230~250 g,制备胫骨癌痛模型成功大鼠连续皮下注射盐酸吗啡注射液,建立癌痛大鼠吗啡耐受模型,通过胫骨X线检查,苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色及疼痛行为学检测,选取胫骨癌痛模型构建成功的大鼠作为实验对象。将癌痛吗啡大鼠随机分为4组:对照组(F组)、氯胺酮组(G组)、吗啡组(H组)和氯胺酮联合吗啡组(I组)。采用检测患肢足底热辐射痛阈值作为疼痛行为学指标,采用免疫细胞化学技术和酶联免疫法测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)脊髓P物质(substance-P,SP)及缓激肽(BK)含量。结果:1.采用大鼠胫骨骨髓腔内注射3μL乳腺癌细胞(4.8×106/mL)和皮下注射吗啡(10 mg/kg,2次/d),连续9d建立吗啡耐受大鼠胫骨癌痛模型。2.连续7 d鞘内注射小剂量盐酸氯胺酮注射液(25μg,1次/d)联合皮下注射盐酸吗啡注射液致吗啡耐受大鼠热辐射痛阈值较各对照组明显上升(P<0.05)。3.鞘内注射小剂量盐酸氯胺酮注射液联合皮下注射盐酸吗啡注射液致吗啡镇痛耐受大鼠脊髓SP和缓激肽水平明显低于对照组(P<0.05)。结论:本研究通过对小剂量氯胺酮鞘内注射干预癌痛大鼠吗啡镇痛耐受模型痛阈值及行为学观察再次证实了小剂量氯胺酮的应用可加强吗啡的镇痛效果,同时可一定程度减轻吗啡镇痛耐受的发生。我们研究也表明传导通路中脊髓P物质及缓激肽含量变化是小剂量氯胺酮参与调节吗啡镇痛耐受的机制之一。

摘要： 目的探讨脊髓背角星形胶质细胞中丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)在吗啡耐受小鼠中的作用。方法SPF级雄性C57b1/6小鼠24只,6~8周龄,体重22~25 g。采用随机数字表法分为四组:生理盐水组(C组)、吗啡组(M组)、PDK4抑制剂二氯乙酸(DCA)组(D组)和吗啡+DCA组四组(MD组),每组6只。C组鞘内注射生理盐水10μl,每日2次,连续5 d;M组、D组和MD组分别鞘内注射含吗啡10μg、DCA 200μg和吗啡10μg+DCA 200μg的生理盐水10μl,每日2次,连续5 d。首次给药前和每日第1次给药后1 h检测小鼠甩尾潜伏期(TFL)。最后一次给药后处死小鼠,采用Western blot法检测脊髓背角中PDK4、磷酸化丙酮酸脱氢酶(p-PDH)、p-S^(293)-PDH、p-S^(300)-PDH蛋白含量,免疫荧光组织化学法检测脊髓背角中PDK4与星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)共表达情况。结果与首次给药前比较,第1-5天第1次给药后1 h M组和MD组TFL明显延长(P<0.05)。与C组比较,M组第1-5天第1次给药后1 h TFL明显延长(P<0.05),脊髓背角PDK4、p-S^(300)-PDH、p-S^(293)-PDH蛋白含量明显升高(P<0.05);MD组第1-5天第1次给药后1 h TFL明显延长(P<0.05),脊髓背角p-S^(293)-PDH蛋白含量明显升高(P<0.05)。与M组比较,D组第1-5天第1次给药后1 h TFL明显缩短(P<0.05);MD组第3-5天第1次给药后1 h TFL明显延长(P<0.05);D组和MD组PDK4、p-S^(293)-PDH、p-S^(300)-PDH蛋白含量明显降低(P<0.05)。与D组比较,MD组第1-5天第1次给药后1 h TFL明显延长(P<0.05),脊髓背角p-S^(293)-PDH蛋白含量明显升高(P<0.05)。PDK4蛋白在脊髓背角细胞中表达,并与星形胶质细胞标志物GFAP共表达。结论吗啡耐受小鼠的脊髓背角星形胶质细胞中PDK4蛋白含量升高,PDK4抑制剂DCA抑制了下游p-S^(293)-PDH和p-S^(300)-PDH蛋白的表达。

摘要： [目的]观察电针(electroacupuncture,EA)对吗啡耐受(morphine tolerance,MT)模型大鼠机械性痛阈(mechanical paw-withdrawal threshold, MPWT)、脊髓背角NOD样受体蛋白3(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体及其炎症因子表达的调控. [方法]将18只健康雌性SD大鼠按完全随机法分为3组,包括空白组、模型组和EA组,每组6只.模型组和EA组大鼠于鞘内连续注射吗啡7d,制备MT模型,分别于开始造模后第1、3、5、7天检测大鼠左足MPWT.建模成功后,模型组和EA组继续予鞘内注射吗啡,连续7d,EA组在予鞘内吗啡注射后0.5h,予双侧"足三里""昆仑"穴位EA治疗,1次/d,连续7d,各组分别于建模成功后第1、3、5、7天检测左足MPWT.以Western blot法检测大鼠脊髓背角NLRP3炎症小体、白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)表达. [结果]与空白组比较,模型组大鼠注射吗啡后第1、3、5天MPWT显著升高(均P＜0.01),但注射吗啡7d后降低至基础水平,与空白组比较差异无统计学意义(P＞0.05),说明MT模型造模成功.与模型组比较,EA组大鼠第3、5、7天的MPWT升高(P＜0.01).与空白组比较,模型组大鼠脊髓背角中NLRP3炎症小体、IL-18和IL-1β表达增高(均P＜0.01);与模型组比较,EA组大鼠脊髓背角中NLRP3炎症小体、IL-18和IL-1β表达减低(均P＜0.01). [结论]EA能缓解吗啡耐受效应,其机制可能与下调脊髓背角NLRP3炎症小体、IL-18和IL-1β的表达有关.

摘要： 目的 研究KCC2在大鼠脊髓过表达后对大鼠吗啡耐受中NMDAR和PKC表达的的影响.方法 构建KCC2腺病毒表达载体,将30只SD雄性大鼠随机分为三组,Ⅰ组为KCC2过表达组,Ⅱ组为GFP对照组,Ⅲ组为空白对照组,每组大鼠为10只.Ⅰ组大鼠鞘内注射病毒上清液(108/ml)20μL,Ⅱ组鞘内注射control vector 20μL,Ⅲ组鞘内注射生理盐水20μL.2周后,检测KCC2过表达,各组通过脊髓置管注入吗啡,每日2次.吗啡注射量为15 ug/kg,连续7 d,检测KCC2表达,检测NMDAR和PKC表达.结果 与对照组和空白组相比,KCC2过表达抑制吗啡耐受中NMDAR的表达,PKC表达降低.结论 KCC2脊髓过表达模型大鼠吗啡耐受过程中,NMDAR和PKC表达降低.

摘要： 吗啡作为最常用的镇痛药物之一,广泛应用于各种病痛的治疗中.但是,慢性给予吗啡引起的耐受和成瘾却极大地限制了临床上吗啡的应用.在探索吗啡的镇痛以及耐受和成瘾的机制时,发现很多内源性神经肽具有拮抗阿片的作用,其中胆囊收缩素(Cholecystokinin,CCK)是作用最强的内源性抗阿片肽之一.CCK最初是从猪十二指肠中提取出来的一种神经肽,广泛分布于中枢神经系统,在摄食、性行为、体温调节、焦虑、学习记忆、痛觉调节等方面都起着十分重要的作用.CCK受体分两种亚型,CCK1R和CCK2R,也称为CCK-A和CCK-B.前者主要分布于外周组织而后者主要分布于中枢神经系统.它们都属于G蛋白耦联受体家族.近年来有研究表明,腹腔注射CCK2R拮抗剂L-365,260可以削弱吗啡引起的CPP的维持和点燃,而CCK1R的拮抗剂MK-329则无此作用.在CPP实验中,CCK2R拮抗剂L-365,260也能抑制由于应激引起的可卡因的复吸.在VTA注射CCK-8可以阻断安非他明引起的CPP.而激活NAc内的CCK2R可以剂量依赖的增加大鼠对安非他明的自我摄取.以上的实验证据表明CCK2R对药物成瘾的形成以及维持都有着重要的作用.本文介绍了胆囊收缩素参与吗啡耐受与成瘾的分子机制和最新进展.

摘要： 本文利用内脏痛阈值测定及生化检测的方法,探讨慢性内脏炎痛刺激及吗啡耐受间共同细胞机制及NMDA受体相关的调节机理.

摘要： @@疼痛是临床常见症状，巳获得医药界越来越多的关注。慢性疼痛包括神经源性疼痛，肿瘤疼痛，慢性背痛，内风湿关节炎疼痛等或由创伤、手术、代谢（如糖尿病）、肿瘤、自身免疫和感染等引起的外周和中枢神经受损所致的病理性疼痛。目前临床上治疗慢性疼痛药物主要包括阿片类药，加巴喷丁和普瑞巴林等。但由于对慢性疼痛较低的认知度，市场上现有的多数产品并不专门针对慢性疼痛，对大部分患者无效或只能适度缓解疼痛，或会引起许多不良反应或给药不方便。吗啡是临床上最常用的一种阿片类镇痛药物，用于各种急慢性疼痛（包括癌症疼痛、神经源性疼痛）的治疗，在镇痛药市场中占到约40%的份额。然而长期使用吗啡治疗慢性疼痛，可产生许多不良反应，尤其可以导致吗啡镇痛作用耐受，大大限制了吗啡的长期应用和对疼痛的有效控制。因此发现和开发安全有效、无耐受性、针对新靶点分子的治疗慢性疼痛和吗啡耐受的新型药物，是当前神经生物学和新药研发热门，具有较大市场。

摘要： 本申请提供了包含混合物的除草组合物，该混合物包含(a)2,4?二氯苯氧基乙酸的胆碱盐(2,4?D?胆碱)、(b)N?(膦酰基甲基)甘氨酸(草甘膦)的盐、和(c)2?氨基?4?(羟基甲基氧膦基)丁酸(草丁膦)的盐。所述组合物提供对不需要植被的协同杂草防治，以及在2,4?D?耐受、草甘膦耐受和草丁膦耐受的大豆、玉米、或棉花中的改善的作物耐受性。所述组合物也在下述区域中提供对不需要植被的协同杂草防治，所述区域包括但不限于，非作物、多年生作物、结果实作物、和种植园作物区域。

摘要： 本发明公开了一种短肽在制备具有消除吗啡耐受性作用的产品中的应用，本发明研究发现，短肽P10581能够基本完全翻转由角叉菜胶诱导的炎性疼痛阈值，并且这种镇痛效果持续12h以上不变，表明短肽P10581对机械疼痛的镇痛效果不产生耐受性。并且低剂量合成短肽P10581也能够消除吗啡镇痛作用的耐受性。

摘要： 本发明公开了一种具有缓解吗啡耐受和副作用的多肽及其应用，该多肽名称为TAT‑μ1，为如下(1)或(2)的多肽：(1)SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列第12‑58位氨基酸残基的多肽；(2)SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的多肽。本发明提供的多肽TAT‑μ1来源于μ阿片受体羧基末端，TAT‑μ1能够在吗啡作用于μ阿片受体时，和μ阿片受体羧基末端竞争性的被G蛋白偶联受体激酶所磷酸化，TAT‑μ1磷酸化后能够与β‑arrestin2相结合，干扰μ阿片受体和β‑arrestin2之间的相互作用，从而缓解β‑arrestin2介导的吗啡耐受和副作用症状。本发明的多肽TAT‑μ1在吗啡耐受和副作用等预防和治疗中具有临床应用潜力。

摘要： 本发明公开一种药物组合物，用于预防和治疗吗啡成瘾或者防止和抑制对吗啡止痛作用的耐受性的发展，其包含黄连素作为有效成分，其中黄连素对诸如吗啡等瘾性药物的心理依赖和施用这种药物时自发性运动活动的增加具有抑制作用。本发明的药物组合物和日本黄连(Coptis japonica)植物提取物包含黄连素，对于抑制前述吗啡成瘾症状高度有效，因而可用于预防和治疗对吗啡等瘾性药物的成瘾。另外，该药物组合物还包含药学上可接受的载体，并且可用于防止和抑制反复施用吗啡而带来的吗啡耐受性，同时又不影响单独给药时吗啡的止痛作用。

摘要： 本发明公开了一种抑制剂在缓解吗啡耐受中的应用，将用于癌症治疗的EZH2抑制剂转用于缓解吗啡耐受，扩展了吗啡耐受的治疗靶点。本发明有效确证了EZH2靶标与吗啡耐受之间的强关联性，通过EZH2抑制剂能够有效缓解吗啡耐受，获得了改善吗啡耐受的全新靶标EZH2，为后续筛选缓解吗啡耐受的药物打下基础。根据EZH2靶标与吗啡耐受之间的关联，将EZH2抑制剂成功应用于缓解吗啡耐受。

摘要： 本发明公开了一种筛选缓解吗啡耐受药物的方法，采用TRPC5蛋白靶点作为筛选条件，筛选获得TRPC5激动剂作为缓解吗啡耐受药物。本发明确认了TRPC5蛋白靶点与阿片类药物耐受的直接关联，利用TRPC5蛋白激动剂有效缓解吗啡耐受，开创了阿片类药物耐受治疗的新靶点，TRPC5蛋白靶点与吗啡耐受的强关联也为筛选缓解吗啡耐受药物提供了便利。TRPC5蛋白激动剂与吗啡共给药可以缓解吗啡耐受提示TRPC5蛋白激动剂可与阿片类药物共同制剂形成镇痛组合物，解决传统阿片类镇痛药物的耐受问题。

摘要： 本发明公开了一种短肽在制备具有消除吗啡耐受性作用的产品中的应用，本发明研究发现，短肽P10581能够基本完全翻转由角叉菜胶诱导的炎性疼痛阈值，并且这种镇痛效果持续12h以上不变，表明短肽P10581对机械疼痛的镇痛效果不产生耐受性。并且低剂量合成短肽P10581也能够消除吗啡镇痛作用的耐受性。

摘要： 本发明公开了一种具有缓解吗啡在神经病理性疼痛中的镇痛耐受性的短肽及其应用，所述短肽为SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列多肽，命名为多肽P10581。本发明合成肽P10581是SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的多肽，不仅有一部分镇痛效果，多次使用不产生耐受性，低剂量P10581还能改善/消除吗啡耐受性，为以后临床上治疗吗啡耐受和新药开发提供新的思路。

摘要： 本发明公开了一种具有缓解吗啡耐受和副作用的多肽及其应用，该多肽名称为TAT‑μ1，为如下(1)或(2)的多肽：(1)SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列第12‑58位氨基酸残基的多肽；(2)SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的多肽。本发明提供的多肽TAT‑μ1来源于μ阿片受体羧基末端，TAT‑μ1能够在吗啡作用于μ阿片受体时，和μ阿片受体羧基末端竞争性的被G蛋白偶联受体激酶所磷酸化，TAT‑μ1磷酸化后能够与β‑arrestin2相结合，干扰μ阿片受体和β‑arrestin2之间的相互作用，从而缓解β‑arrestin2介导的吗啡耐受和副作用症状。本发明的多肽TAT‑μ1在吗啡耐受和副作用等预防和治疗中具有临床应用潜力。

摘要： 本发明公开一种药物组合物，用于预防和治疗吗啡成瘾或者防止和抑制对吗啡止痛作用的耐受性的发展，其包含黄连素作为有效成分，其中黄连素对诸如吗啡等瘾性药物的心理依赖和施用这种药物时自发性运动活动的增加具有抑制作用。本发明的药物组合物和日本黄连(Coptis japonica)植物提取物包含黄连素，对于抑制前述吗啡成瘾症状高度有效，因而可用于预防和治疗对吗啡等瘾性药物的成瘾。另外，该药物组合物还包含药学上可接受的载体，并且可用于防止和抑制反复施用吗啡而带来的吗啡耐受性，同时又不影响单独给药时吗啡的止痛作用。