The invention relates to a process for the synthesis of high purity d-(17)-13-ethyl-17 -hydroxy-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3-one- oxime (further on norelgestromine) via acetylation of d-norgestrel at position 17, oximation of the oxo group at position 3 of the obtained 17-acetoxy derivative, and finally hydrolyzing the acetoxy group at position 17 of the obtained 3-oxime derivative. The process according to our invention is as follows: the starting material, d-(17-17-hydroxy-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3 -one (d- norgestrel) - purity 93-94 % - is acetylated with acetic anhydride in acetic acid, in the presence of zinc chloride and hydrogen chloride, or 70 % perchloric acid in an inert gas atmosphere, and after completion of the reaction the excess of acetic anhydride and the "enol acetate" by-product are decomposed with aqueous hydrochioric acid, then the formed d-(17)-17-acetoxy-13-ethyl-18,19-dinorpregn- 4-ene-20-yne-3-one is isolated from the reaction mixture by addition of ice-water, the precipitated product is filtered off, washed with water, dried, dissolved in dichloromethane or acetone and clarified with silica gel or aluminum oxide and charcoal, after filtration of the clarifier the resulted solution is concentrated and the residue is recrystallized, the obtained d-(17)-17-acetoxy-13-ethyl-18,19- dinorpregn-4-ene-20-yne-3-one is reacted either with hydroxylammonium acetate or with hydroxylammonium chloride in the presence of sodium acetate, in acetic acid in nitrogen atmosphere under vigorous stirring for about 1 hour, after completion of the reaction water is added, the precipitated product is filtered off, washed with water, dried and recrystallized, the obtained d-(17-17-acetoxy-13-ethyl- 18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3-one-oxime is hydrolyzed with an equivalent amount of an alkali metal hydroxide in a C1-C4 alkanol solution, in nitrogen atmosphere between a temperature of about 5-38°C, under vigorous stirring, after completion of the reaction the;Pronalazak se odnosi na postupak za sintezu d-(17)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-oksima visoke istoe (dalje norelgestromin) putem acetilacije d-norgestrela na poloaju 17, oksimacije okso grupe na poloaju 3 dobijenog 17-acetoksi derivata i konano, hidrolizom acetoksi grupe na poloaju 17 dobijenog 3-oksim derivata. Postupak prema naem pronalasku je sledei: poetni materijal, d-(17)-17-hidroksi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (d-norgestrel) istoe 93-94%- je acetilovan sa anhidridom siretne kiseline u sirenoj kiselini, u prisustvu cinkhlorida i hlorovodonika ili 70% perhlorne kiseline u atmosferi inertnog gasa, a posle zavretka reakcije viak anhidrida siretne kiseline i enol acetatni sporedni proizvod razloeni su sa vodenim rastvorom hlorovodonine kiseline, zatim je formirani d-(17)-17-acetoksi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on izolovan iz reakcione smee dodavanjem ledene vode, istaloeni proizvod je otfiltriran, ispran vodom, suen, rastvoren u dihlormetanu ili acetonu i razbistren sa silikagelom ili alumonijumoksidom i drvenim ugljem, posle filtracije supstance koja je koriena za bistrenje dobijeni rastvor je koncentrovan i ostatak je rekristalizovan, dobijeni d-(17)-17-acetoksi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on je reagovao ili sa hidroksilamonijum acetatom ili sa hidroksilamonijum hloridom u prisustvu natrijumacetata, u siretnoj kiselini, u atmosferi azota, uz snano meanje u trjanju od oko 1 as, po zavretku reakcije dodata je voda, istaloeni proizvod je otfiltriran, ispran vodom, suen i rekristalizovan, dobijeni d-(17)-17-acetoksi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-oksim je hidrolizovan sa istom koliinom hidroksida alkalnog metala u rastvoru C1-C4 alkanola, u atmosferi azota na temperaturi izmeu oko 5-38°C, uz snano meanje, posle zavretka reakcije smea je razblaena sa vodom i pH vrednost dobijene suspenzije podeena je do 7,5-9 sa siretnom kiselinom, istaloeni proizvod je otfiltriran, ispran vodom, suen, sirovi proizvod je rastvoren u etanolu, razbistren sa drvenim ugljem, a posle filtracije supstance koja je koriena za bistrenje u dobijeni rastvor je dodata voda, istaloeni d-(17)-17-acetoksi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-oksim visoke istoe je otfiltriran, ispran vodom i u datom sluaju rekristalizovan iz etanola.
展开▼
机译：本发明涉及一种合成高纯度d-（17）-13-乙基-17-羟基-18,19-二氨基pregn-4-ene-20-yne-3-one-肟的方法（进一步在norelgestromine上）通过在17位的d-炔诺孕酮的乙酰化，对所获得的17-乙酰氧基衍生物的3位上的羰基进行肟化，最后水解所获得的3-肟衍生物的17位上的乙酰氧基。根据本发明的方法如下：起始原料，d-（17-17-羟基-13-乙基-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3 -one（d-炔诺孕酮）-纯度93-94％-在氯化锌和氯化氢存在下，或在惰性气体气氛中，在70％高氯酸存在下，用乙酸酐在乙酸中乙酰化，反应完成后，过量的乙酸酐和用氢氯酸水溶液分解“烯醇乙酸酯”副产物，然后从中分离形成的d-（17）-17-乙酰氧基-13-乙基-18,19-dinorpregn-4-烯-20-炔-3-酮通过加入冰水将反应混合物过滤，将沉淀的产物滤出，用水洗涤，干燥，溶解在二氯甲烷或丙酮中，并用硅胶或氧化铝和木炭进行澄清，将澄清剂过滤后，将所得溶液浓缩并将残余物重结晶，使获得的d-（17）-17-乙酰氧基-13-乙基-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3-one反应在乙酸钠中，在乙酸中，在乙酸中，在乙酸氮气氛下，在剧烈搅拌下，用乙酸羟铵或在乙酸钠存在下，用羟胺氯化物约1小时，在反应完成后，加入沉淀的水，滤出沉淀的产物，用水洗涤，干燥并干燥。重结晶后，将所得的d-（17-17-乙酰氧基-13-乙基-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yne-3-one-肟）与等量的碱金属氢氧化物在C1中水解-C4链烷醇溶液，在温度介于约5-38°C的氮气气氛中，在剧烈搅拌下，反应完成后; Pronalazak se odnosi na postupak za sintezu d-（17）-13-etil-17-hidroksi -18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-oksima visto istoe（dalje norelgestromin）putem acetilacije d-norgestrela na poloaju 17，oksimacije okso grupe na poloaju 3 dobijenog 17-acetoksi derivata i konano，hidrolizom acetoksi grupe na poloaju 17 dobijenog 3-oksim派生词。 Postupak prema naem pronalasku je sledei：poetni materijal，d-（17）-17-hidroksi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on（d-norgestrel）istoe 93-94 ％-乙炔西酞普兰锡赛恩·基塞琳，西里诺伊·基塞利尼，普罗维斯特·辛基洛里达·伊洛洛维多尼卡·伊利诺70％ formirani d-（17）-17-acetoksi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on izolovan iz reakcione smee dodavanjem ledene vode，istaloeni proizvod je otfiltriran，ispran vodom，suen，拉斯托夫（Rastvoren u dihlormetanu ili acetonu），拉兹比斯特伦（silbageren sa silikagelom ili） -dinorpregn-4-en-20-in-3-on在je reagovao上，我用acetatom上了ili sa，在里面nijum hloridom u prisustvu natrijumacetata，siretnoj kiselini，u atmosferi azota，uz snano meanje u trjanju od oko 1 as，po zavretku reakcije dodata je voda，istaloeni proizvod je otfiltriran，ispzo vodrist， 17-acetoksi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on-oksim上的Hidrolizovan sa istom koliinom hidroksida alkalnog metala r rastvoru C1-C4 alkanola，atmosferi azota na temperatureaturi izmeu oko 5 -38°C，uz snano meanje，posle zavretka reakcije smea je razblaena sa vodom i pH vrednost dobijene suspenzije podeena je do 7,5-9 sa siretnom kiselinom，istaloeni proizvod je otfiltriran，ispran vodom，suenenen， ，razbistren sa drvenim ugljem，posle filtracije supstance koja je koriena za bistrenje u dobijeni rastvor je dodata voda，istaloeni d-（17）-17-acetoksi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in oksim上的-3-会访问istoe je otfiltriran，ispran vodom iu atom sluaju rekristalizovan iz etanola。
展开▼
