一种含硫酸安普霉素制剂及其制备工艺

摘要

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含硫酸安普霉素制剂及其制备工艺。所述的硫酸安普霉素制剂是由以下重量份的原料组成，硫酸安普霉素10‑100份、环糊精200‑800份、稳定剂50‑150份、二乙烯二胺10‑100份。本发明技术方案解决了硫酸安普霉素引湿性大的问题，所筛选的制备工艺和关键点，提高了硫酸安普霉素的稳定性，提高了储存期限，为猪、鸡等禽类提供了较好的选择和治疗效果。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含硫酸安普霉素制剂及其制备工艺。

背景技术

硫酸安普霉素分子式为C

该产品由美国礼来公司开发成产品，为的二类新兽药，对革兰氏阴性菌和葡萄球菌有很高的抗菌活性。由于分子中具有独特的辛二糖结构异于其它氨基糖苷类抗生素，硫酸安普霉素对畜禽易感染的革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性，可以有效防治猪、牛、鸡等畜禽因细菌感染导致的腹泻、痢疾、发育不良等，疗效显著，有特效；部分大肠杆菌、沙门氏菌等对庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等有耐药性，但安普霉素仍旧对这些细菌有效，且没有耐药性；硫酸安普霉素内服后，缓慢被吸收，在肠道的停留时间为3天左右，能延长抗菌时间，提升杀菌效果。

目标市场关于硫酸安普霉素的种类多以粉剂居多，溶解性较好，但是粉剂的引湿性较强，容易发生变质或者形状改变等问题，且难以储存。因此有必要开发一种新的剂型，尤其是开发一种稳定性高、引湿性小的剂型。

发明内容

在上述现有技术基础上，本申请克服现有技术的不足，本发明提供了一种含硫酸安普霉素制剂及其制备工艺。解决了硫酸安普霉素引湿性大的问题，第二提供了一种适合硫酸安普霉素颗粒剂的制备工艺，该工艺提高了硫酸安普霉素的稳定性，提高了储存期限，为猪、鸡等禽类提供了较好的选择和治疗效果。

具体而言，本发明的技术方案是这样实现的。

一种含硫酸安普霉素的制剂，其特征在于，是由以下重量份的原料组成，硫酸安普霉素10-100份、环糊精200-800份、稳定剂50-150份、二乙烯二胺10-100份。

所述的稳定剂选自维生素C、维生素E、硫代硫酸钠、硫代硫酸盐、抗坏血酸棕榈酸酯中的任意一种。

所述的稳定剂选自维生素C。

由以下重量份的原料组成，硫酸安普霉素50份、环糊精353份、维生素C 100份、二乙烯二胺47份。

由以下重量份的原料组成，硫酸安普霉素50份、环糊精382份、维生素C 70份、二乙烯二胺48份。

所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的任意一种。

所述的制剂可以是颗粒剂、片剂、胶囊剂中的任意一种。

所述的颗粒剂的制备方法包括以下步骤：种制备权利要求1-6任一项所述的

(1)称量处方量的二乙烯二胺、β-环糊精加入50～55℃的热水中进行搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(2)称量处方量的硫酸安普霉素、维生素C溶于缓冲液中，搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(3)将步骤(1)和(2)的混合物进行搅拌并混合，混合采用等量梯度增加的方式进行混合，总混合时间10-15min得混合物，备用；

(4)将所述步骤(3)得到的混合物流化床造粒，即得硫酸安普霉素颗粒。

所述步骤(2)的缓冲液为枸橼酸-枸橼酸钠pH值为5.5-7.0。

所述步骤(4)物料温度为25-30℃，雾化压力为0.09-0.15Mpa。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本发明利用环糊精的包合技术，形成了对硫酸安普霉素的包合，进一步降低了硫酸安普霉素接触水分的可能性，创造了较为稳定的环境。使得货架期进一步的延长。

(2)筛选了适合硫酸安普霉素的稳定剂，抑制了硫酸安普霉素因吸收分水导致的降解或者分解，进一步降低了杂质的含量，提高了稳定性，适合进一步大生产。

(3)在制剂中发明人创造性的添加了二乙烯二胺，具有增强硫酸安普霉素的效果，对于防治猪、牛、鸡等畜禽因细菌感染导致的腹泻、痢疾、发育不良等方面具有更好的治疗效果。

附图说明

图1：在加速条件下各实施例在第0、1、2、3、6个月的有关物质(总杂)的检测结果。

图2：在加速条件下各实施例在第6个月的含水量检测结果。

图3：在加速条件下各实施例在第6个月的重金属含量。

图4：在加速条件下各实施例在第6个月的炽灼残渣含量。

图5：在加速条件下各实施例在第0、1、2、3、6个月的硫酸安普霉素含量。硫

图6：A-D组体重的长白猪符合正态分布。

图7：A-D组体重的长白猪均值以及体重的比较。

图8：A-D组体重的长白猪组间显著性检测结果，其中1-4组分别代表A、B、C、D组。

图9：A-D组体重的长白猪组间显著性检测结果。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素10g、β-环糊精200g、维生素C 50g、二乙烯二胺10g。

制备工艺为：

(1)称量处方量的二乙烯二胺、β-环糊精加入50～55℃的热水中进行搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(2)称量处方量的硫酸安普霉素、维生素C溶于pH值为5.5的枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(3)将步骤(1)和(2)的混合物进行搅拌并混合，混合采用等量梯度增加的方式进行混合，总混合时间10-15min得混合物，备用；

(4)将所述步骤(3)得到的混合物流化床造粒，物料温度为25-30℃，雾化压力为0.09-0.15Mpa，即得硫酸安普霉素颗粒。

实施例2：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素100g、β-环糊精800g、维生素C 150g、二乙烯二胺100g。

制备工艺为：

(1)称量处方量的二乙烯二胺、β-环糊精加入50～55℃的热水中进行搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(2)称量处方量的硫酸安普霉素、维生素C溶于pH值为7.0的枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(3)将步骤(1)和(2)的混合物进行搅拌并混合，混合采用等量梯度增加的方式进行混合，总混合时间10-15min得混合物，备用；

(4)将所述步骤(3)得到的混合物流化床造粒，物料温度为25-30℃，雾化压力为0.09-0.15Mpa，即得硫酸安普霉素颗粒。

实施例3：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、β-环糊精353g、维生素C 100g、二乙烯二胺47g。制备工艺为：

(1)称量处方量的二乙烯二胺、β-环糊精加入50～55℃的热水中进行搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(2)称量处方量的硫酸安普霉素、维生素C溶于pH值为6.5的枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(3)将步骤(1)和(2)的混合物进行搅拌并混合，混合采用等量梯度增加的方式进行混合，总混合时间10-15min得混合物，备用；

(4)将所述步骤(3)得到的混合物流化床造粒，物料温度为25-30℃，雾化压力为0.09-0.15Mpa，即得硫酸安普霉素颗粒。

实施例4：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、β-环糊精382g、维生素C 70g、二乙烯二胺48g。

制备工艺为：

(1)称量处方量的二乙烯二胺、β-环糊精加入50～55℃的热水中进行搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(2)称量处方量的硫酸安普霉素、维生素C溶于pH值为6.5的枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(3)将步骤(1)和(2)的混合物进行搅拌并混合，混合采用等量梯度增加的方式进行混合，总混合时间10-15min得混合物，备用；

(4)将所述步骤(3)得到的混合物流化床造粒，物料温度为25-30℃，雾化压力为0.09-0.15Mpa，即得硫酸安普霉素颗粒。

实施例5：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、α-环糊精382g、硫代硫酸钠70g、二乙烯二胺48g。制备工艺为：

(1)称量处方量的二乙烯二胺、α-环糊精加入50～55℃的热水中进行搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(2)称量处方量的硫酸安普霉素、硫代硫酸钠溶于pH值为6.5的枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(3)将步骤(1)和(2)的混合物进行搅拌并混合，混合采用等量梯度增加的方式进行混合，总混合时间10-15min得混合物，备用；

(4)将所述步骤(3)得到的混合物流化床造粒，物料温度为25-30℃，雾化压力为0.09-0.15Mpa，即得硫酸安普霉素颗粒。

实施例6：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、γ-环糊精382g、硫代硫酸钾70g、二乙烯二胺48g。制备工艺为：

(1)称量处方量的二乙烯二胺、γ-环糊精加入50～55℃的热水中进行搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(2)称量处方量的硫酸安普霉素、硫代硫酸钾溶于pH值为6.5的枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(3)将步骤(1)和(2)的混合物进行搅拌并混合，混合采用等量梯度增加的方式进行混合，总混合时间10-15min得混合物，备用；

(4)将所述步骤(3)得到的混合物流化床造粒，物料温度为25-30℃，雾化压力为0.09-0.15Mpa，即得硫酸安普霉素颗粒。

实施例7：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、β-环糊精382g、维生素E 70g、二乙烯二胺48g。

制备工艺同实施例5。

实施例8：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、β-环糊精382g、硫代硫酸钾70g、二乙烯二胺48g。

制备工艺同实施例5。

实施例9：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、β-环糊精382g、抗坏血酸棕榈酸酯70g、二乙烯二胺48g。制备工艺同实施例5。

对比实施例1：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、β-环糊精70g、维生素C 382g、二乙烯二胺48g。

制备工艺同实施例4。

对比实施例2：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、β-环糊精412g、维生素C 88g。

制备工艺同实施例4。

对比实施例3：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、β-环糊精382g、没食子酸丙酯70g、二乙烯二胺48g。

制备工艺同实施例4。

对比实施例4：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、β-环糊精150g、维生素C 70g、二乙烯二胺48g。

制备工艺同实施例4。

对比实施例5：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、β-环糊精382g、维生素C 70g、二乙烯二胺48g。

制备工艺为：

(1)称量处方量的二乙烯二胺、β-环糊精加入50～55℃的热水中进行搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(2)称量处方量的硫酸安普霉素、维生素C溶于pH值为5.0的磷酸-磷酸钠的缓冲液中，搅拌混合均匀，得到混合物，备用；

(3)将步骤(1)和(2)的混合物进行搅拌并混合，混合采用等量梯度增加的方式进行混合，总混合时间10-15min得混合物，备用；

(4)将所述步骤(3)得到的混合物流化床造粒，物料温度为25-30℃，雾化压力为0.09-0.15Mpa，即得硫酸安普霉素颗粒。

对比实施例6：一种含硫酸安普霉素的颗粒剂，其组成以及制备方法如下：

硫酸安普霉素50g、β-环糊精382g、维生素C 70g、二乙烯二胺48g。

制备工艺为：称量处方量的二乙烯二胺、β-环糊精加入50～55℃的热水中进行搅拌混合均匀，得到混合物，再加入硫酸安普霉素、维生素C，调节PH值至6.5，搅拌混合均匀，流化床造粒，物料温度为25-30℃，雾化压力为0.09-0.15Mpa，即得硫酸安普霉素颗粒。

验证实施例：本发明意在提供一种稳定性强、效果好的颗粒剂，因此对以上的实施例和对比实施例进行了在引湿性、稳定性以及用药效果进行检测和检验，最终筛选出本发明的技术方案和配比。

1)外观、溶解度检测：烧杯中放置100ml自来水，分别称取本发明实施例和对比实施例1-9和对比实施例1-6的5g样品加入烧杯中，观察每个实施例烧杯中样品的溶解和颜色情况，结果如表1所示。

表1各实施例外观、溶解度检测情况比较

从表1可以看出，就外观和溶解度而言，实施例和对比实施例均能有较好的溶解效果，但是储存过程中发现，外观颜色上出现不同程度的变质。尤其是对比实施例1-6出现了褐色，发明人认为可能是硫酸安普霉素降解的原因导致。

2、化学指标的检测种类以及方法如下：

【有关物质的测定】取本品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中约含5mg的溶液，作为供试品溶液:精密量取适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；另取硫酸安普霉素标准品，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中约含3.5mg的溶液，作为鉴别试验用标准品溶液。照高效液相色谱法测定，用磺酸基健合硅胶为填充剂，以枸橼酸钠溶液(取枸橼酸纳2.0g，加茶酚溶酒0.08ml与硫二甘醇0.5ml，加水溶解并稀释成100m，用盐酸调节PH值至4.25)为流动相A；以枸橼酸钠溶液(取枸橼酸钠4.0g，氯化钠4.0g与苯酚溶液0.08ml，加水溶解并稀释成100ml，用盐酸调节PH值至7.4)为流动相B；柱后衍生反应温度为120℃；以茚三酮溶液为衍生化试剂；按下表进行线性梯度洗脱:检测波长为568nm。去对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵明度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程，精密量取供试品溶液、对照溶液、标准品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。流动相A和B的占比以及时间具体见下表。

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2.8倍(14％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.8倍(4％)，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的6倍(30％)，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.04倍的峰可忽略不计。

【干燥失重的测定】：取本品，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过10.0％。具体的含水量测定具体见图2。

【炽灼残渣和重金属含量】：炽灼残渣不得过1.0％；取炽灼残渣项下的遗留残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之二十。重金属含量和炽灼残渣参见图3和图4。

【含量测定】精密称取本品适量，加灭菌水定量制成每1ml含1000单位的溶液，照抗生素检定法测定。1000安普霉素单位相当于1mg的C

为了进一步检测本发明配方以及技术方案，通过加速实验，在第1、2、3、6个月时各实施例有关物质的检测结果如表2和图1。

表2加速试验下各实施例1-9以及对比实施例1-6的有关物质(总杂)含量

通过表2可以看出，对比实施例和实施例在加速试验条件均出现不同程度增加，但是就增速而言，实施例显著低于对比实施例。尤其是对比实施例3-4的有关物质超过了4％，已经超过中国兽药药典的标准。由此可以看出在没有稳定剂或者环糊精的包合下，其活性物质可能降解加速，导致最终生产出不符合要求的产品。

药理学实验

为了进一步验证本发明的技术效果，选取了山东省临沭县某养猪片区(猪种类：长白猪)进行试验。选取了84头15-20d患白痢的猪仔，将其分为4组，分别为市售硫酸安普霉素组(A组)、市售二乙烯二胺组(B组)、本发明实施例3(C组)和本发明实施例4组(D组)。A组和B组严格按照市售说明书饲喂，连用7日；C组和D组(将本实施例的产品50g溶于1L水中，)每一只平均引用水以硫酸安普霉素计10mg，连用7日，以上连续喂养7日之后，21日之后检测体重。

治愈：凡在试验期间经治疗，症状消失，粪便由白色糊状转为灰色颗粒、饮食欲及精神恢复正常，未见复发。

好转：症状明显减轻，粪便由白色糊状转为灰色颗粒，精神恢复和饮、食欲增加，可判为好转。

无效或死亡：凡在试验期间出现大肠杆菌典型腹泻症状，用药1个疗程，经治疗其症状无明显改善，剖检、细菌培养鉴定为大肠杆菌，可判为无效或死亡。

有效：(治愈+好转)/总数。

各组第经过7日的连续喂药之后，通过统计各组的治愈、好转、无效情况具体见下表。

表3各组治疗情况比较

表3可以看出，C、D两组的治疗效果显著优于A、B组，这也说明硫酸安普霉素和二乙烯二胺不能有效缓解腹泻症状。

为了进一步验证本发明的技术方案，通过对各组21天之后的长白猪的体重进行统计，统计发现各组符合正态分布，通过spss17.0以及Graphpad Prism6.0进行统计(图6-8为spss17.0的正态分布、均值比较以及组间方差分析)，统计结果如图8和图9(GraphpadPrism6.0方差分析)，通过单因素方差分析，两个软件的结果均显示，C、D两组的治疗效果与A、B组的治疗效果之间存在显著性差异或及其显著性差异(P<0.05或P<0.01)。