一种噁拉戈利片的制备方法及其制备的噁拉戈利片

摘要

一种噁拉戈利片的制备方法及其制备的噁拉戈利片，它涉及医药技术领域，本发明要解决目前噁拉戈利片的制备工艺不适于工业化生产，能耗高的问题。工艺：将原料与pH调节剂共同15Hz频率混合30min，再将颗粒内的其他辅料频率共同混合30min，经过干法制粒工艺后，颗粒与外加辅料15Hz频率共同混合30min、经过压片、包衣，最终得到噁拉戈利片制剂。其制粒工艺制备过程避免了水分和温度的引入，所制备片剂具有良好的稳定性。更重要的是其生产工艺制备的噁拉戈利片体外溶出与参比制剂相似，质量稳定。本发明具有工艺简单，适合大规模工业生产的优点。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噁拉戈利片的制备方法及其制备的噁拉戈利片。

背景技术

噁拉戈利片是由艾伯维开发的口服的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，于2018年首次在美国上市，商品名为Orilissa，用于治疗子宫内膜异位相关的中度至重度疼痛。

噁拉戈利是一种GnRH受体拮抗剂，噁拉戈利通过与内源性GnRH竞争垂体细胞上的受体，快速地抑制垂体性腺轴，阻断内源性LH和FSH，从而降低激素分泌，达到治疗子宫内膜异位症的目的。与GnRH激动剂相比，GnRH拮抗剂可直接快速抑制垂体，对GnRH膜受体具有更高的亲和力，是天然GnRH的20倍，是激动剂的两倍。并且GnRH拮抗剂对垂体抑制呈可逆性，经其治疗后，腺垂体仍保持对GnRH的反应性，停药2～4天后垂体功能即可恢复。

噁拉戈利化学结构为：

艾伯维公司在中国专利CN111698992A公开了一种用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或子宫腺肌症的药物配制物。专利中未提供准确的制备工艺参数。没有给出一种能耗低、适合工业化生产的噁拉戈利片的制备方法。

CN202111361201.0一种噁拉戈利冻干片及其制备方法，专利工艺复杂，能耗高，不适合大规模工业生产，且所述片剂与参比制剂外形尺寸及服用方式并不一致，与参比制剂临床疗效的不一致性。且该专利需对原料药进行粉碎处理，因粉碎而引起粉尘污染。

发明内容

本发明的目的是提供一种能耗低、适合工业化生产的噁拉戈利片的制备方法。以解决目前噁拉戈利片的制备工艺不适于工业化生产，能耗高的问题。

本发明的一种噁拉戈利片的制备方法，它是按照以下步骤进行的：

步骤A.过筛：将pH调节剂过45目筛；

步骤B.称量：取各组分，按下述重量配比称量：

步骤C.预混：将噁拉戈利钠与颗粒内pH调节剂，采用三维混粉机15Hz频率混合30min；

步骤D.初混：加入颗粒内的填充剂、颗粒内粘合剂、颗粒内润滑剂，采用三维混粉机15Hz频率混合30min；

步骤E.制粒：将混合均匀的物料采用水平螺旋送料的干法制粒机制粒，得到符合要求的干颗粒；

步骤F.总混：将颗粒外的粘合剂、pH调节剂、润滑剂与干颗粒采用三维混粉机15Hz频率混合30min；

步骤G.压片：采用单冲压片机或旋转式压片机压片；

步骤H.包衣：采用高效包衣机进行包衣，即得噁拉戈利片；

所述步骤A中pH调节剂过筛后粒径d

所述步骤C中干法制粒机参数为：压辊转速：6～10rpm，送料速度：30rpm～70rpm，压辊间隙：0.8～1.3mm，压辊压力：30～90bar，整粒速度100～120rpm，整粒筛网0.8～1.0mm。

本发明的关键为采用干法制粒工艺，且粘合剂采用颗粒内与颗粒外的加入方式，所述粘合剂用量能够保证药物的释放速度与参比制剂一致。同时本发明所述赋形剂的用量，能够大大提高干法制粒过程中的颗粒收率，却不影响药物的崩解和溶出，药物稳定性好。

进一步地，所述步骤A中pH调节剂过筛后粒径d

进一步地，所述步骤C中干法制粒机参数为：压辊转速：8～10rpm，送料速度：40rpm～60rpm，压辊间隙：1.0～1.3mm，压辊压力：40～60bar，整粒速度100～120rpm，整粒筛网0.8～1.0mm。

进一步地，所述步骤E制得的干颗粒重量百分比为60～85％。

进一步地，所述步骤G中压片硬度为7～12kg，脆碎度＜1％。

进一步地，所述步骤H中所述的包衣中的包衣片床温度40～60℃，增重2～5％。

所制备的一种噁拉戈利片包括噁拉戈利钠或其药学上可接受的盐、粘合剂、pH调节剂及其他可接受的药用辅料。

进一步地，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮，淀粉、预胶化淀粉、甲基纤维素的一种或任意两种组合。

进一步地，所述的粘合剂为颗粒内粘合剂和颗粒外粘合剂；其中，颗粒内粘合剂与颗粒外粘合剂的质量比为1：0.3～1。

进一步地，颗粒内粘合剂与颗粒外粘合剂的质量比为1：0.5～0.9。

本发明包含以下有益技术效果：

i)本发明干法制粒生产工艺简单，减少粉料浪费，降低了设备和能源消耗，无废气排放，减少环境污染，适合工业化生产。

ii)本发明干法制粒工艺批间差异更容易控制，可操作性强，产能易于扩大。连续生产有保障，适合GMP生产管理。

iii)本发明的方案通过无水和无高温操作，可增加噁拉戈利的稳定性。

iv)本发明的生产工艺经过优化，工业化稳定，可产生巨大的社会效益和经济效益，适合普遍推广使用。

v)本发明实施方案可以有效保证药物的崩解和溶出，稳定性良好，与参比制剂具有体外溶出一致性，从而有效地保证了药物使用的安全性及有效性应用。

vi)本发明与CN202111361201.0一种噁拉戈利冻干片及其制备方法专利相比有工艺简单，能耗低，适合大规模工业生产的优点，且所述片剂与参比制剂外形尺寸及服用方式相同，提高了与参比制剂临床疗效的一致性。其次，本发明与《CN202111361201.0一种噁拉戈利冻干片及其制备方法专利相比无需对原料药进行粉碎处理，大大减少了因粉碎而引起的粉尘污染。

附图说明

图1为参比制剂与实施例样品在0.1N盐酸介质中的累积溶出曲线图；其中，A为参比制剂(商品名为Orilissa，生产企业为艾伯维)，B为实施例1，C为实施例2，D为实施例3，E为实施例4，F为实施例5；

图2为参比制剂与实施例样品在pH4.5醋酸缓冲盐介质中的累积溶出曲线图；其中，A为参比制剂(商品名为Orilissa，生产企业为艾伯维)，B为实施例1，C为实施例2，D为实施例3，E为实施例4，F为实施例5；

图3为参比制剂与实施例样品在pH6.8磷酸缓冲盐介质中的累积溶出曲线图；其中，A为参比制剂(商品名为Orilissa，生产企业为艾伯维)，B为实施例1，C为实施例2，D为实施例3，E为实施例4，F为实施例5。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述本发明所揭示内容的精神，任何所属技术领域技术人员在了解本发明内容的实施例后，当可由本发明内容所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本发明内容的精神与范围。

本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。

实施例1

本实施例的一种噁拉戈利片的制备方法包括：

A.过筛：将pH调节剂过45目筛。

B.称量：取各组分，按下述质量分数称量：34.5％噁拉戈利钠、37.5％填充剂，10％pH调节剂，3％赋形剂、10％颗粒内粘合剂，3％颗粒外粘合剂，1％颗粒内润滑剂，1％颗粒外润滑剂。

C.预混：将噁拉戈利钠与pH调节剂，采用三维混粉机15Hz频率混合30min；

D.初混：按处方量加入填充剂、颗粒内粘合剂、颗粒内润滑剂，采用三维混粉机15Hz频率混合30min；

E.制粒：将混合均匀的物料采用水平螺旋送料的干法制粒机制粒，干法制粒机参数为：压辊转速：6rpm，送料速度：32rpm，压辊间隙：1.0mm，压辊压力：80～90bar，整粒速度100rpm，整粒筛网0.8mm。

F.总混：将颗粒外的粘合剂、pH调节剂、润滑剂与干颗粒采用三维混粉机15Hz频率混合30min；

G.压片：采用单冲压片机或旋转式压片机压片，素片硬度9～12kg；

H.包衣：采用高效包衣机进行包衣，包衣片床温度50～55℃，包衣增重3％，即得噁拉戈利片。

实施例2

将实施例1步骤B的称量步骤替换为：34.5％噁拉戈利钠、35.5％填充剂，10％pH调节剂，3％赋形剂、10％颗粒内粘合剂，5％颗粒外粘合剂，1％颗粒内润滑剂，1％颗粒外润滑剂。其余不变。

实施例3

将实施例1步骤B的称量步骤替换为：34.5％噁拉戈利钠、33.5％填充剂，10％pH调节剂，3％赋形剂、10％颗粒内粘合剂，7％颗粒外粘合剂，1％颗粒内润滑剂，1％颗粒外润滑剂。其余不变。

实施例4

将实施例1步骤B的称量步骤替换为：34.5％噁拉戈利钠、35.5％填充剂，10％pH调节剂，3％赋形剂、8％颗粒内粘合剂，7％颗粒外粘合剂，1％颗粒内润滑剂，1％颗粒外润滑剂。其余不变。

实施例5

将实施例1步骤E中，压辊压力改为30～40bar，其余不变。

上述5组实施例的颗粒分布及溶出结果见表1～表4：

表1实施产品颗粒分布结果

表2实施产品0.1N盐酸介质的溶出结果

表3实施产品pH4.5醋酸缓冲盐介质的溶出结果

表4实施产品pH6.8磷酸缓冲盐介质的溶出结果

由图1至图3，以及表2至表4可知，实施本发明制得的噁拉戈利片在3种不同介质中均具有很好的累积溶出度，且与参比制剂溶出曲线相似(f