中和颗粒酶B用于向经历过心肌梗塞的受试者提供心脏保护

摘要

本发明涉及一种向经历过心肌梗塞的受试者提供心脏保护的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的颗粒酶B抑制剂。在此，发明人证明，在小鼠发生急性MI后，CD8+T淋巴细胞在缺血性心脏组织中迅速募集和激活，并释放颗粒酶B，导致心肌细胞凋亡和心肌功能恶化。抗体介导(CD8特异性抗体)的CD8+T淋巴细胞的耗减降低了心肌内颗粒酶B的含量和细胞凋亡以及炎性反应。mAb介导的CD8耗减会限制心肌损伤并改善心脏功能。这些作用重现在具有CD8+T细胞选择性颗粒酶B缺陷的小鼠中。颗粒酶B也由其他细胞类型如NK细胞产生。整体颗粒酶B缺失(GzmB‑/‑小鼠)会减少心肌内的细胞凋亡，减少局部促炎标志并最终限制MI后的梗塞面积。发明人还证明，急性MI患者中颗粒酶B的循环水平升高预示了1年随访时死亡风险增加。这项工作揭示了颗粒酶B在急性缺血后的先前未曾预料到的致病作用，并确定了针对这种破坏性病况的新治疗靶点。