一种医用放射性二氧化硅微球及其制备方法与应用

摘要

本发明属于体内肿瘤放射治疗和肿瘤内放射显像技术领域，具体公开了一种医用放射性二氧化硅微球及其制备方法与应用，本发明是利用二氧化硅微球作为载体，通过沉淀反应将放射性核素吸附或沉积在微球内，后经进一步净化处理制备成医用放射性二氧化硅微球。二氧化硅微球对放射性核素的吸附效率高于98％，释放率低于1％，可用于肝癌等含血管丰富的实体肿瘤的体内放射治疗和肿瘤内放射显像。

说明书

技术领域

本发明涉及体内肿瘤放射治疗和肿瘤内放射显像技术领域，具体涉及一种医用放射性二氧化硅微球及其制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的重要原因，外科手术治疗、化学治疗、放射治疗是目前治疗恶性肿瘤的主要方法。外科手术疗法仅适用于早期恶性肿瘤，且要求病人对手术耐受。化学治疗中化疗药物的选择性差，在取得治疗结果的同时，常出现不同程度的副作用，且多次化疗后肿瘤可能对化疗药物不再敏感。外照射治疗会损伤正常组织，使受照射的剂量受到限制，外照射治疗法还存在靶区剂量均匀性与精确性较差，治疗重复性差，影响患者外表美观的缺点。内照射治疗(又称介入放射治疗)是一种治疗恶性肿瘤的方法，利用载体使放射性核素富集在肿瘤部位。其中，放射性微球介入栓塞治疗恶性肿瘤因具有血管栓塞和放射治疗的双重效应，是一个重要的发展方向。治疗用放射性核素可发出α或β射线，可作为内照射治疗的放射源；另外，部分放射性核素可以发出γ射线，可用于肿瘤的放射显像诊断。

因此，如何提供一种医用放射性微球，使其能够作用于实体肿瘤体内放射治疗和肿瘤内放射显像，是本领域亟待解决的难题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种医用放射性二氧化硅微球的制备方法，利用二氧化硅微球吸附放射性核素，再与磷酸钾(K

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

将1-10mg二氧化硅微球分散在0.5mL纯水中，加入100μCi-1Ci医用放射性核素，室温下，恒温混匀仪中震荡5-10分钟制得二氧化硅微球混合物。室温震荡下，在上述二氧化硅微球混合物中逐滴加入0.025-0.2mL缓冲溶液，继续震荡10-30分钟，经固液分离后，再用纯水清洗4-5次，沥干清洗纯水后，制得医用放射性二氧化硅微球。

优选的，所述二氧化硅微球的直径为20-50μm。

优选的，医用放射性核素加入量为0.1-1Ci。

优选的，所述缓冲溶液的pH值为10-14。

优选的，所述缓冲溶液为磷酸钾缓冲溶液，甘氨酸-氢氧化钠缓冲液，硼砂-氢氧化钠缓冲液，碳酸钠-氢氧化钠缓冲液，氯化钾-氢氧化钠缓冲液。

优选的，所述医用放射性核素为括镥-177(

本发明的另一目的是提供一种由上述制备方法制备的医用放射性二氧化硅微球。

本发明采用二氧化硅微球作为一个载体，通过沉淀反应将放射性核素吸附或沉积在微球内，后经进一步净化处理制备成医用放射性二氧化硅微球。二氧化硅微球对放射性核素的吸附效率高于98％，释放率低于1％，可用于肝癌等含血管丰富的实体肿瘤的体内放射治疗和肿瘤内放射显像。

本发明的再一目的是提供一种医用放射性二氧化硅微球的应用，具体为：

所述的医用放射性二氧化硅微球是用介入导管、注射器或体内植入方式给予的。

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开了一种医用放射性二氧化硅微球及其制备方法与应用。所能达到的有益效果为：

1、本发明制备了一种医用放射性二氧化硅微球，其对放射性核素的吸附率高于98％，放射性核素的利用率高，产生放射性废物少，有利于环境保护；放射性核素释放率低于1％，安全性好；所述医用放射性二氧化硅微球的放射性活度可根据个体需要调整，满足个体化的精准治疗要求；所制备的医用放射性二氧化硅微球生物相容性好。

2、本发明制备方法简单，耗时短，引入杂质少，产品纯度高；所述医用放射性二氧化硅微球的生产成本低，疗效好，便于推广应用。

3、本发明制备的医用放射性二氧化硅微球可通过介入导管、注射器或体内植入方式给予，用于体内肿瘤放射治疗或肿瘤内放射显像，本发明所述医用放射性二氧化硅微球的使用方法简便；显著降低了医护人员所受放射性辐射；缩短治疗时间，减轻患者痛苦。

附图说明

图1附图为二氧化硅微球(A)和非放射性镥标记二氧化硅微球(B)的扫描电镜表征。

图2附图为磷酸镥[

图3附图为将磷酸镥[

图4附图为将磷酸镥[

图5附图为注射磷酸镥[

图6附图为皮下肝癌裸鼠接受磷酸镥[

图7附图为皮下肝癌裸鼠接受磷酸镥[

图8附图为皮下肝癌裸鼠接受磷酸镥[

图9附图为皮下肝癌裸鼠接受治疗14天后的肿瘤组织病理切片，HE染色。

图10附图为皮下肝癌裸鼠接受治疗14天后的其他组织病理切片，HE染色。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：

实验仪器：万分之一天平(ME204，梅特勒-托利多上海有限公司)；超纯水系统(DirectQ5，美国MerckMillipore公司)；恒温混匀仪(YY10，上海允延仪器有限公司)；放射性活度计(FJ-391A4，北京核仪器厂)；γ放射免疫计数仪(LB2111，德国BERTHOLD公司)；扫描电镜(EVO18,德国卡尔蔡司公司)；SPECT/CT成像系统(Milabs，香港美林集团有限公司)；荧光显微镜(IX73，日本Olympus公司)；常用玻璃、手术器皿用具。

实验试剂：二氧化硅微球(苏州知益微球科技有限公司)；

实验细胞：人源肝癌细胞HepG2(实验室自行保存)。

实验动物：SPF级Balb/cnu雄性小鼠(常州卡文斯实验动物有限公司)。

实验步骤：

将5mg二氧化硅微球分散在0.5mL纯水中，加入含有所需放射性活度(0.1-10mCi)的医用

将1196mg KOH溶解于4mL去离子水中，然后加入380mg H

室温震荡下，在上述二氧化硅微球混合物中逐滴加入0.1mL K

体外稳定性：将制得的放射性微球用生理盐水浸泡，分别于第2、4、8、24、48、72、96小时经固液分离后用γ放射免疫计数器测微球的放射性活度96小时内镥-177的释放率低于1％，如图2所示，96小时内镥-177的释放率低于1％。

本实施例制备的磷酸镥[

体内稳定性和肿瘤内放射成像：在裸鼠皮下用人肝癌细胞(HepG2)荷瘤，待肿瘤体积达到200mm

实验表明，磷酸镥[

治疗效果：在20只裸鼠皮下用人肝癌细胞(HepG2)荷瘤，待肿瘤体积达到50-100mm

实验结果说明，本实施例医用磷酸镥[

分别取各组小鼠心、肝、脾、肺、肾、肿瘤标本置于4％福尔马林溶液固定24～48小时，石蜡包埋、切片，HE染色，作病理学检查。肿瘤结果如图9所示，瘤内原位注射给药后，对照组和二氧化硅微球组肿瘤组织正常，低剂量微球组微球对周围肿瘤细胞造成了一定的杀伤作用，高剂量微球组微球对周围的肿瘤细胞造成了明显的杀伤作用，肿瘤细胞大量死亡。此外，如图10所示，四组心、肝、脾、肺、肾细胞结构完整，形态正常。

实验结果说明，本实施例医用磷酸镥[

综上，本发明医用放射性二氧化硅微球具备良好生物相容性，对放射性核素的吸附率高，释放率低，可用于体内肿瘤放射治疗或肿瘤内放射显像。

实施例:2：

将1mg二氧化硅微球分散在0.1mL纯水中，加入100μCi医用放射性核素

实施例3：

将8mg二氧化硅微球分散在10mL纯水中，加入1Ci医用放射性核素氯化钇[

实施例4：

将10mg二氧化硅微球分散在0.6mL纯水中，加入0.2Ci医用放射性核素氯化钇[

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本领域的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。