一种西曲瑞克制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种西曲瑞克制剂及其制备方法，涉及生物医药技术领域，该制备方法包括对含有甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液进行第一～第三阶段冷冻，第一阶段的条件为：降温至‑20～‑40℃后，保温0.1～2h；第二阶段的条件为：升温至‑20～‑5℃，保温0.1～2h；第三阶段的条件为：降温至‑20～‑40℃后，保温0.1～2h。该方法通过先将温度降低至溶液玻璃态转变温度附近，保持一段时间，在升温到一定温度后再次降温至溶液完全冻实，能最大限度地保证西曲瑞克制剂产品的稳定性。同时，经上述冷冻处理后，还可以在干燥阶段选择较高的干燥温度进行干燥，不但不会影响产品质量，还缩短了干燥时间，降低生产成本。

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及一种西曲瑞克制剂及其制备方法。

背景技术

西曲瑞克是德国ASTA MEDICA公司研制的一种促性腺激素释放激素(LHRH)拈抗剂，能控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。主要用于对进行控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，进而进行采卵和辅助生殖技术治疗。

现有专利CN94101378.2公开了一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其公开的制备方法为采用乙酸溶解西曲瑞克，加注射用水稀释，然后，加入甘露醇，获得甘露醇、西曲瑞克溶液，将溶液过滤分装，并冷冻干燥。该制备方法主要解决了过滤难和含量损失的问题，然后，实践证明制备得到的曲瑞克冻干药物组合物具有稳定性较差的技术问题。

现有的注射用醋酸西曲瑞克国内市售产品的保存条件为25℃，有效期为两年。因市场上的注射用醋酸西曲瑞克大都存在长期存放、加速试验中稳定性差，有关物质大幅度增加，因而美国FDA要求其贮藏温度为2-8℃。

如何改善醋酸西曲瑞克的稳定性问题使其能够在室温的条件下长时间保存是如今亟待解决的技术难题之一。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种西曲瑞克制剂及其制备方法。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明实施例提供了一种西曲瑞克制剂的制备方法，其包括将含有甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液冷冻后干燥，所述冷冻包括第一阶段、第二阶段和第三阶段；

所述第一阶段的条件为：降温至-20～-40℃后，保温0.1～2h；

所述第二阶段的条件为：升温至-20～-5℃，保温0.1～2h；

所述第三阶段的条件为：降温至-20～-40℃后，保温0.1～2h。

第二方面，本发明实施例提供了一种西曲瑞克制剂，其由前述任一实施例所述的西曲瑞克制剂的制备方法制得。

本发明具有以下有益效果：

本发明实施例提供了一种西曲瑞克制剂及其制备方法，该制备方法包括对含有甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液冷冻后干燥，所述冷冻包括第一阶段、第二阶段和第三阶段；

所述第一阶段的条件为：降温至-20～-40℃后，保温0.1～2h；

所述第二阶段的条件为：升温至-20～-5℃，保温0.1～2h；

所述第三阶段的条件为：降温至-20～-40℃后，保温0.1～2h。

本发明经研究发现，通过先将温度降低至混合溶液玻璃态转变温度附近(-30℃)，保持一段时间，在升温到一定温度后再次降温至混合溶液完全冻实，以最大限度地保证西曲瑞克制剂产品的稳定性，同时，还可以在干燥阶段选择较高的干燥温度进行干燥，不但没有影响产品质量，还缩短了干燥时间，降低生产成本。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

本发明实施例提供了一种西曲瑞克制剂的制备方法，其包括将含有甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液冷冻后干燥，所述冷冻包括第一阶段、第二阶段和第三阶段；

所述第一阶段的条件为：降温至-20～-40℃后，保温0.1～2h；

所述第二阶段的条件为：升温至-20～-5℃，保温0.1～2h；

所述第三阶段的条件为：降温至-20～-40℃后，保温0.1～2h。

本文中的“西曲瑞克”，是一种化合物，具有能控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。

发明人经一系列研究发现，在将含有甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液的冷冻工艺中，先通过将温度降低至溶液玻璃态转变温度附近(-30℃)，保持一段时间，然后，升温到一定温度后再次降温至溶液完全冻实，更能保证西曲瑞克制剂产品的稳定性。同时，还可以在溶液的干燥阶段选择较高的干燥温度(如25℃)进行干燥，不但没有影响产品质量，还缩短了干燥时间，降低生产成本。

在一些实施例中，第一阶段可降温至-20℃、-22℃、-24℃、-26℃、-28℃、-30℃、-32℃、-34℃、-36℃、-38℃和-40℃中的任意温度。

在一些实施例中，第一阶段的保温时间可以选自：0.1h、0.2h、0.4h、0.6h、0.8h、1.0h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h和2.0h中的任意时间。

在一些实施例中，第一阶段的降温速率可以选自：0.1℃/min、0.2℃/min、0.4℃/min、0.6℃/min、0.8℃/min、1.0℃/min、1.2℃/min、1.4℃/min、1.6℃/min、1.8℃/min、2.0℃/min、2.2℃/min、2.4℃/min和2.5℃/min中的任意速率。

优选地，所述第一阶段的条件为：以0.1～2.5℃/min的降温速率降温至-25～-35℃后，保温0.5～1h。在优选条件下，制备得到的产品稳定性更好。

更优选地，所述第一阶段的降温速率为0.5～1.5℃/min。

在一些实施例中，第二阶段可升温至-20℃、-18℃、-16℃、-14℃、-12℃、-10℃、-8℃、-6℃和-5℃中的任意温度。

在一些实施例中，第二阶段的保温时间可以选自：0.1h、0.2h、0.4h、0.6h、0.8h、1.0h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h和2.0h中的任意时间。

在一些实施例中，第二阶段的升温速率可以选自：0.1℃/min、0.2℃/min、0.4℃/min、0.6℃/min、0.8℃/min、1.0℃/min、1.2℃/min、1.4℃/min、1.6℃/min、1.8℃/min、2.0℃/min、2.2℃/min、2.4℃/min和2.5℃/min中的任意速率。

优选地，所述第二阶段的条件为：以0.1～5℃/min的升温速率升温至-20～-5℃，保温0.1～2h。

更优选地，所述第二阶段的升温速率为0.5～1.5℃/min。

在一些实施例中，第三阶段可降温至-20℃、-22℃、-24℃、-26℃、-28℃、-30℃、-32℃、-34℃、-36℃、-38℃和-40℃中的任意温度。

在一些实施例中，第三阶段的保温时间可以选自：0.1h、0.2h、0.4h、0.6h、0.8h、1.0h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h和2.0h中的任意时间。

在一些实施例中，第三阶段的降温速率可以选自：0.1℃/min、0.2℃/min、0.4℃/min、0.6℃/min、0.8℃/min、1.0℃/min、1.2℃/min、1.4℃/min、1.6℃/min、1.8℃/min、2.0℃/min、2.2℃/min、2.4℃/min和2.5℃/min中的任意速率。

优选地，所述第三阶段的条件为：以0.1～5℃/min的降温速率降温至-20～-40℃后，保温0.1～2h。

更优选地，所述第二阶段的升温速率为0.1～1℃/min。

在一些实施例中，在进行冷冻干燥前，所述制备方法还包括对含有甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液进行过滤。

本发明对含有甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液的制备方式不作具体限定，可通过现有的制备方法获取。如采用冰醋酸或乙酸对西曲瑞克进行溶解。

优选地，所述过滤采用的过滤器为0.1～1.0μm过滤器。在一些实施例中，过滤器的规格可选自0.1μm、0.2μm、0.4μm、0.6μm、0.8μm和1μm中的任意一种。

优选地，所述干燥的温度为5～25℃。在现有技术中，冷冻工艺后，通常采用5～20℃的干燥温度对冷冻后的产物进行干燥。而本发明实施例提供的方法制备的制剂产品的稳定性高，干燥时可采用25℃的干燥温度进行，在不影响产品质量的前提下，有效缩短产品的制备时间，提高生产效率。

此外，本发明还提供了一种西曲瑞克制剂，其由如前述任一实施方式所述的西曲瑞克制剂的制备方法制得。

本发明提供的西曲瑞克制剂稳定性好，易于存储，其能够在保持疗效的基础上，长时间存储于室温的环境中，能够显著提高西曲瑞克制剂临床使用的安全性。

实施例1

本发明提供一种西曲瑞克制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)制备含有甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液：

表1原料配比

按照表1所示的组分及其配比获取原料；

将醋酸西曲瑞克，加入30％醋酸溶液(100mL)中溶解完全，加入600ml注射用水混匀；然后，再加入甘露醇溶解混匀；添加注射用水至总体积1000mL，获取含甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液。溶液经0.2μm过滤器过滤。

(2)冷冻：

将步骤(1)获得的甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液分装(以1.0mL/支分装)至容器，进行以下步骤：

第一阶段：降温速率0.5℃/min，将板层温度降温至-30℃，保温时间1小时；

第二阶段：以升温速率1℃/min将板层温度升温至-10℃，保温1小时；

第三阶段：以降温速率0.5℃/min，将板层温度降温至-40℃，保温时间1小时。

(3)升温干燥。

进行升温干燥，在一次干燥阶段(解析干燥)去除大部分水分后，在二次干燥阶段以25℃干燥至终点，获得冻干药物组合物。

实施例2

本发明提供一种西曲瑞克制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)制备甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液：

按照表1所示的组分及其配比获取原料；

将醋酸西曲瑞克，加入30％醋酸溶液(100mL)中溶解完全，再加入600mL注射用水混匀；然后，再加入甘露醇溶解混匀；添加注射用水至总体积1000mL，获取含甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液。溶液经0.2μm过滤器过滤。

(2)冷冻：

将获得的甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液分装(以1.0mL/支分装)至容器，进行以下步骤：

第一阶段：降温速率0.5℃/min，将板层温度降温至-40℃，保温时间1小时；

第二阶段：以升温速率1℃/min将板层温度升温至-10℃，保温1小时；

第三阶段：以降温速率0.5℃/min，将板层温度降温至-40℃，保温时间1小时。

(3)升温干燥。

进行升温干燥，在一次干燥阶段(解析干燥)去除大部分水分后，在二次干燥阶段以20℃干燥至终点，获得冻干药物组合物。

实施例3

本发明提供一种西曲瑞克制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)制备甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液：

按照表1所示的组分及其配比获取原料；

将醋酸西曲瑞克，加入30％醋酸溶液(100mL)中溶解完全，加入600mL注射用水混匀；然后，再加入甘露醇溶解混匀；添加注射用水至总体积1000mL，获取含甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液。溶液经0.2μm过滤器过滤。

(2)冷冻：

将获得的甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液分装(以1.0mL/支分装)至容器，进行以下步骤：

第一阶段：降温速率1℃/min，将板层温度降温至-30℃，保温时间1小时；

第二阶段：以升温速率1℃/min将板层温度升温至-10℃，保温1小时；

第三阶段：以降温速率1℃/min，将板层温度降温至-40℃，保温时间1小时。

(3)升温干燥。

进行升温干燥，在一次干燥阶段(解析干燥)去除大部分水分后，在二次干燥阶段以20℃干燥至终点，获得冻干药物组合物。

实施例4

本发明提供一种西曲瑞克制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)制备甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液：

按照表1所示的组分及其配比获取原料；

将醋酸西曲瑞克，加入30％醋酸溶液(100mL)中溶解完全，加入600mL注射用水混匀；然后，再加入甘露醇溶解混匀；添加注射用水至总体积1000mL，获取含甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液。溶液经0.2μm过滤器过滤。

(2)冷冻：

将获得的甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液分装(以1.0mL/支分装)至容器，进行以下步骤：

第一阶段：降温速率2℃/min，将板层温度降温至-30℃，保温时间2小时；

第二阶段：以升温速率1℃/min将板层温度升温至-10℃，保温1小时；

第三阶段：以降温速率2℃/min，将板层温度降温至-40℃，保温时间1小时。

(3)升温干燥。

进行升温干燥，在一次干燥阶段(解析干燥)去除大部分水分后，在二次干燥阶段以20℃干燥至终点，获得冻干药物组合物。

对比例1

本对比例提供一种西曲瑞克制剂的制备方法，其包含以下步骤：

(1)制备甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液：

按照表1所示的组分及其配比获取原料；

将醋酸西曲瑞克，加入30％醋酸溶液(100mL)中溶解完全，加入600mL注射用水混匀；然后，再加入甘露醇溶解混匀；添加注射用水至总体积1000mL，获取含甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液。溶液经0.2μm过滤器过滤。

(2)冷冻：

将获得的甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液分装(以1.0mL/支分装)至容器，以降温速率0.5℃/min，将板层温度降温至-40℃，保温时间1小时。

(3)升温干燥。

进行升温干燥，在一次干燥阶段(解析干燥)去除大部分水分后，在二次干燥阶段以20℃干燥至终点，获得冻干药物组合物。

对比例2

本对比例提供一种西曲瑞克制剂的制备方法，其包含以下步骤：

(1)制备甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液：

按照表1所示的组分及其配比获取原料；

将醋酸西曲瑞克，加入30％醋酸溶液(100mL)中溶解完全，加入600mL注射用水混匀；然后，再加入甘露醇溶解混匀；添加注射用水至总体积1000mL，获取含甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液。溶液经0.2μm过滤器过滤。

(2)冷冻：

将获得的甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液分装(以1.0mL/支分装)至容器，以降温速率2℃/min，将板层温度降温至-40℃，保温时间1小时。

(3)升温干燥。

进行升温干燥，在一次干燥阶段(解析干燥)去除大部分水分后，在二次干燥阶段以20℃干燥至终点，获得冻干药物组合物。

试验例1

验证本发明提供的西曲瑞克制剂的稳定性。

采用实施例1～4以及对比例1～2提供的制备方法进行西曲瑞克制剂产品的制备，同时获取市售品(MERCK

表2稳定性检测结果

实施例1在预冻工艺阶段先以0.5℃/min降温速率将板层温度降温至-30℃，保温1小时后，以1℃/min升温速率将板层温度升温至-10℃，保温1小时，最后以0.5℃/min降温速率，将板层温度降温至-40℃，保温时间1小时使样品完全冻实。采用升温退火工艺，目的是西林瓶内组合物从结晶态升温至共熔点及共晶点之间，再降温，使组合物经历再结晶过程，使晶体分布均匀，有利于加快冻干过程水分升华，减少冻干制备时间，同时提升冻干物稳定性。

因为组合物共熔点及共晶点的温度范围是-3℃～-16℃，因冻干机设备性能(机箱内不同空间位置样品间存在些许温度差)、板层与西林瓶之间热传导等原因，为了确保瓶内样品处于结晶与半结晶状态，设定升温至-10℃，确保同批次样品处于同一状态。

由结果可知，现有的市售品加速6月后单杂增加至2.34％，总杂增加至3.9％。对比例2是以降温速率2℃/min，将板层温度降温至-40℃，保温时间1小时工艺制备的西曲瑞克制剂，其有关物质加速6月后单杂增加至0.87％，总杂增加至2.5％。与之对比，对比例1是以降温速率0.5℃/min，将板层温度降温至-40℃，保温时间1小时工艺制备的西曲瑞克制剂其有关物质加速6月后单杂增加至0.51％，总杂增加至1.9％。

实施例1、实施例2、实施例3、实施例4的稳定性均优于市售品及对比例1～2。其中实施例1优于其他实施例，其有关物质变化最小，稳定性好，明显优于上市品种。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。