一种帕伯克利的制备方法

摘要

本发明公开了一种帕伯克利的制备方法。本发明采用乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ进行环合反应制得化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经过取代反应制得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ与乙酰乙酸乙酯、环戊胺进行“一锅法”反应制得终产品帕伯克利(Ⅰ)。该反应起始原料易得，反应条件温和，操作简便，工艺路线缩短，总收率提高，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及药物的合成领域，具体涉及抗肿瘤药物帕伯克利的制备方法。

背景技术

帕伯克利(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。

帕伯克利(Palbociclib，I)的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其结构式为：

目前关于帕伯克利合成路线和制备方法报道情况如下：

1.PCT申请WO2008032157公开了的合成路线：

该反应合成路线较长，操作繁琐，产品总收率低，且用到了对环境不友好的强腐蚀性的试剂溴素。

2.原研公司PCT专利WO2003062236、WO2008032157、WO2012018540和WO2012068381报道的合成路线，存在主要原料2,5,6-三取代嘧啶环原料难得的问题，即便是合成需要多步反应，副反应复杂的问题，同时在合成帕伯克利后续反应中存在竞争反应，影响产品的总收率。

3.专利CN104447743B针对现有技术问题，公开了另一种合成新的路线：

尽管该条路线解决了现有技术中原料难得，缩短工艺路线的问题，但依然存在步骤三中化合物Ⅳ和化合物Ⅴ缩合反应收率低(58.2％)的问题，会影响终产品的总收率。

针对现有技术存在的一系列问题，寻求原料易得，反应步骤少，产品收率高，副产物低，适合工业化大生产合成路线，具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的帕伯克利制备方法，该制备方法起始原料易得，反应路线简单，操作简便，副产物少，产品总收率提高，适合工业化大生产。

本发明合成路线如下：

一种帕伯克利的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

a、乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ在碱性条件及有机溶剂中成环反应制得化合物Ⅳ；

b、化合物Ⅳ与三氯氧磷反应生成化合物Ⅴ；

c、化合物Ⅴ与乙酰乙酸乙酯、环戊胺在碱性条件下，进行“一锅法”反应制得化合物Ⅶ；

d、化合物Ⅶ在钯催化剂加氢条件下反应制得终产品帕伯克利(Ⅰ)；

其中，步骤a反应所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾；所用的有机溶剂为甲醇或乙醇；乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～1.1:2。

步骤b中化合物Ⅳ与三氯氧磷的摩尔比为1:1～3。

步骤c所用的反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所用的碱为甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠，碱与化合物V摩尔比为1:2.2；化合物V、乙酰乙酸乙酯、环戊胺的摩尔比为1:1～1.1:1。

步骤d中钯催化剂为醋酸钯或氯化钯；反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化镁，碱与化合物Ⅶ的摩尔比为1～4:1。

本发明关于帕伯克利的制备方法，取得以下有益效果：

(1)步骤a起始原料易得，且乙酰基丙二酸二乙酯(Ⅱ)与化合物Ⅲ成环反应条件温和，该步反应收率达到93％以上。

(2)步骤c中采用“一锅法”反应，简化了反应路线，提高了产品总收率。

(3)整条合成路线，反应容易操作，工艺路线简单，每一步副产物低，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容，其中，N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(Ⅲ)的制备参见文献WO2006095159的制备方法。

实施例1

化合物Ⅳ的制备

于三口瓶中依次加入化合物Ⅱ20.2g、化合物Ⅲ22g、乙醇钠0.2mol和无水乙醇250ml，搅拌40-50℃条件反应5h。减压除去溶剂，剩余物用蒸馏水600ml进行洗涤,然后滴加10％的盐酸，析出固体，过滤，真空干燥得到固体32.06g，收率96.99％,纯度99.93％。

实施例2

化合物Ⅳ的制备

于三口瓶中依次加入化合物Ⅱ20.2g、化合物Ⅲ22g、甲醇钠0.2mol和无水甲醇250ml，搅拌40-50℃条件反应5h。减压除去溶剂，剩余物用蒸馏水600ml进行洗涤,然后滴加10％的盐酸，析出固体，过滤，真空干燥得到固体31.19g，收率94.3％,纯度99.87％。

实施例3

化合物Ⅳ的制备

于三口瓶中依次加入化合物Ⅱ20.2g、化合物Ⅲ22g、氢氧化钠0.2mol和无水乙醇250ml，搅拌40-50℃条件反应5h。减压除去溶剂，剩余物用蒸馏水600ml进行洗涤,然后滴加10％的盐酸，析出固体，过滤，真空干燥得到固体30.86g，收率93.2％,纯度99.77％。

实施例4

化合物Ⅴ的制备

于反应瓶中依次加入化合物Ⅳ32.06g,三氯氧磷0.097mol，甲苯200ml，N，N-二甲基胺0.15mol搅拌回流2h。冷却至室温，倒入冰水中析晶，过滤，滤饼用乙醇重结晶得化合物Ⅴ29.10g，收率80.9％，纯度99.56％。

实施例5

化合物Ⅴ的制备

于反应瓶中依次加入化合物Ⅳ31.19g,三氯氧磷0.188mol，甲苯200ml，N，N-二甲基胺0.15mol搅拌回流2h。冷却至室温，倒入冰水中析晶，过滤，滤饼用乙醇重结晶得化合物Ⅴ29.11g，收率83.6％，纯度99.68％。

实施例6

化合物Ⅴ的制备

于反应瓶中依次加入化合物Ⅳ30.86g,三氯氧磷0.279mol，甲苯200ml，N，N-二甲基胺搅拌回流2h。冷却至室温，倒入冰水中析晶，过滤，滤饼用乙醇重结晶得化合物Ⅴ29.29g，收率85.1％，纯度99.79％。

实施例7

化合物Ⅶ的制备

于反应瓶中依次加入化合物Ⅴ29.10g，乙酰乙酸乙酯10.26g、甲醇钠0.173mol，甲醇200ml，于40-50℃搅拌30min，再加入环戊胺6.71g，搅拌回流3h，过滤，得到固体35.08g，收率92.3％，纯度99.92％。

实施例8

化合物Ⅶ的制备

于反应瓶中依次加入化合物Ⅴ29.11g，乙酰乙酸乙酯11.28、乙醇钠0.173mol，乙醇200ml，于40-50℃搅拌30min，再加入环戊胺6.71g，搅拌回流3h，过滤，得到固体36.06g，收率94.9％，纯度99.95％。

实施例9

化合物Ⅶ的制备

于反应瓶中依次加入化合物Ⅴ29.29g，乙酰乙酸乙酯10.32g、氢氧化钠0.174mol，异丙醇200ml，于40-50℃搅拌30min，再加入环戊胺6.75g，搅拌回流3h，过滤，得到固体34.90g，收率91.2％，纯度99.87％。

实施例10

帕伯克利(Ⅰ)的制备

将反应瓶抽真空并用氢气置换3次，在氢气条件下加入无水甲醇6.5ml，氯化钯的甲醇溶液13.5ml(3.2×10^-3M)，氢氧化钠2.91g和化合物Ⅶ35.08g。反应在常压氢气中进行，反应温度为40-50℃，经4h反应，过滤，所得产物31.54g，收率95.8％，纯度98.97％。

实施例11

帕伯克利(Ⅰ)的制备

将反应瓶抽真空并用氢气置换3次，在氢气条件下加入无水乙醇6.5ml，醋酸钯的乙醇溶液13.5ml(3.2×10^-3M)，氢氧化镁4.34g和化合物Ⅶ36.06g。反应在常压氢气中进行，反应温度为40-50℃，经4h反应，过滤，所得产物32.54g，收率96.2％，纯度98.98％。

实施例12

帕伯克利(Ⅰ)的制备

将反应瓶抽真空并用氢气置换3次，在氢气条件下加入无水乙醇6.5ml，氯化钯的乙醇溶液13.5ml(3.2×10^-3M)，氢氧化钠2.90g和化合物Ⅶ34.90g。反应在常压氢气中进行，反应温度为40-50℃，经4h反应，过滤，所得产物32.08g，收率98.6％，纯度99.59％。