一种治疗单纯性肥胖症的药物组合物及其用途

摘要

本发明涉及一种治疗单纯性肥胖症的药物组合物及其用途，具体涉及一种以氯卡色林和蔗糖脂肪酸酯为药物活性成分的药物组合物。氯卡色林在治疗单纯性肥胖症方面效果显著，但不良反应较大，基于此，本发明所述的药物组合物创造性将氯卡色林和蔗糖脂肪酸酯联合使用用于单纯肥胖症治疗，其中二者的比例为1：0.1～100。两者联合使用后降低了单药使用的临床剂量，从而降低了药物的毒副作用，增强了治疗效果，具有重要的临床治疗意义。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗单纯性肥胖症的药物组合物及其用途，具体涉及一种以氯卡色林和蔗糖脂肪酸酯为药物活性成分的药物组合物。

背景技术

肥胖症(obesity)是一种慢性病。据世界卫生组织估计它是人类目前面临的最容易被忽视，但发病率却在急剧上升的一种疾病。除人类外，许多宠物也会患肥胖症。哺乳动物(包括人在内)储藏脂肪过多，以至于健康受到影响。肥胖症是一组常见的、古老的代谢症群。当人体进食热量多于消耗热量时，多余热量以脂肪形式储存于体内，其量超过正常生理需要量，且达一定值时遂演变为肥胖症。正常男性成人脂肪组织重量约占体重的15％～18％，女性约占20％～25％。随年龄增长，体脂所占比例相应增加。因体脂增加使体重超过标准体重20％或体重指数[BMI＝体重(Kg)/(身高)²(m²)]大于24者称为肥胖症。如无明显病因可寻者称单纯性肥胖症；具有明确病因者称为继发性肥胖症。

肥胖症给人类带来的危害是多方面的，不仅影响生活质量，对健康也是一项巨大的威胁，会引发多种心血管等诸多并发症。糖尿病即是肥胖症的一种最常见的并发症。北京焦东海中医减肥研究院的专家指出，肥胖开始时患者的空腹血糖一般正常，有时进食3-4小时后患者会出现低血糖反应，这是机体迟发性胰岛素分泌所造成的。随着肥胖病史的延长，患者逐渐出现糖耐量下降、餐后血糖升高、空腹血糖升高等表现，最终导致糖尿病的发生。这类糖尿病患者的胰岛素水平与正常人相当，并发糖尿病的主要原因是1)肥胖症患者体内的胰岛素受体数量减少，以及胰岛素敏感型下降是导致并发糖尿病的主要因素。2)肥胖者体重增加、体表面积增大、胰岛细胞负担过重、胰岛素分泌相对不足也可以引起血糖水平升高。可见，糖尿病和肥胖症之间存在着非常密切的关系。

中枢抑制类药物是人们开发研制品种最多的一类减肥药，但由于人们对其作用机制和副作用的认识还不够透彻，导致了多种悲剧的发生。还有很多研发出的药物未上市或被禁用，如氯苯咪吲哚、舍曲林、依考匹泮、吗吲哚、环咪唑吲哚等吲哚类物质。上世纪60年代，洋地黄、甲状腺激素和安非他明的混合使用曾风靡一时，但因不合理配比使用，导致死亡的悲剧发生而被终止。

近年来，减肥药物的联合使用重新被人们认可，联合使用不仅可以有效降低单个药物的使用剂量，提高其用药安全性，而且可以进一步增强治疗效果。2012年6月FDA批准VIVUS公司的芬特明和托吡酯的组合用药可作为长期使用的减肥药在美国上市。1998年10月托吡酯由FDA批准作为抗癫痫药物使用，现作为减肥药的作用机制还不明确，可能含有碳酸酐酶影响味觉和抑制γ－氨基丁酸(GABA)的传输，从而降低食欲。利用芬特明和托吡酯的组合使用，不但可以减少托吡酯使用量，而且比单独使用效果更好，副作用更小。2014年9月FDA批准Takeda和Orexigen公司联合研制开发的纳曲酮/安非他酮组合剂，作为长期辅助减肥药物在美国上市。纳曲酮是一个减轻体重量最小的阿片受体拮抗剂，抑制激素对细胞的作用，减少摄入量。

氯卡色林(lorcaserin)2012年6月FDA批准Arena和Eisai公司的氯卡色林作为中长期减肥药使用在美国上市。其作用机制：激动中枢神经系统作用5－羟色胺2c受体来控制食欲，避免了5－羟色胺2b受体和2a受体引起的心脏瓣膜等副作用。由FDA委员会发布关于该药后期使用过程中发现有潜在的心脏瓣膜副作用，同时还存在一些不良反应，如上呼吸道感染、头痛、头晕和恶心等，长期服用该药可能有潜在的患肿瘤、精神疾病和心血管疾病的危险，上述三种潜在的危险还在临床研究和验证当中。氯卡色林对中枢神经作用机制更加明确，针对性更强，安全性更高，为目前中枢作用类减肥药的又一个精准治疗药物。

氯卡色林在治疗单纯性肥胖症方面具有一定的治疗效果，但由于其为中枢作用类减肥药，其仍然具有较高的毒副作用，如何降低其毒副作用并增强其减肥效果成为医药领域内需要关注的问题，有效解决该问题必将为更多肥胖症患者带来福音。基于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的药物组合物由氯卡色林与蔗糖脂肪酸酯以及药用辅料组成，由于两种药物的药物作用机制互补，氯卡色林和蔗糖脂肪酸酯的任意配比均能对肥胖症以及代谢综合症的治疗和预防体现出协同作用。其中所述的蔗糖脂肪酸酯为单酯、二酯、三酯或四酯。更优选为其单酯。

本发明人在此基础上，通过众多的制剂试验和药理试验筛选得到了协同作用更为显著的组合物配比，据此，本发明所公开的药物组合物中氯卡色林与蔗糖脂 肪酸酯的重量比为优选为1：0.1～100，更进一步优选的重量比是1：0.5～10。该组合物的药物制剂的剂型，包括普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂等固体制剂，可以按照本领域公知的一般制剂方法制备。本发明制得的药物制剂中，每一制剂单位中含有氯卡色林的有效量为30mg～150mg，进一步优选为30mg～60mg；含有蔗糖脂肪酸酯的有效量为75mg～300mg，进一步优选为150mg～300mg。

本发明还公开了以氯卡色林和蔗糖脂肪酸酯为药物活性成份的药物组合物在制备治疗/预防肥胖症药物的用途。本发明药物组合物用于肥胖症的预防或治疗或者代谢综合症的预防和治疗时，优选为口服给药，可使用本发明公开的药物剂型及其他合适剂型，优选为片剂。用于肥胖症治疗时，药物组合物中氯卡色林的给药量为0.1mg/kg·d～2.5mg/kg·d，优选为0.5mg/kg·d～1mg/kg·d；蔗糖脂肪酸酯的给药量为0.25mg/kg·d～10mg/kg·d，优选为1.5mg/kg·d～5mg/kg·d。

本发明从多种药物中筛选出和氯卡色林联合应用后具有协同作用的蔗糖脂肪酸酯，通过本发明的药效学研究，在实验中意外地发现，氯卡色林与蔗糖脂肪酸酯的联合使用在降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇方面不仅存在着明显的协同性作用，而且与氯卡色林和普伐他汀的联合使用相比较，降脂效果更为明显，在升高高密度脂蛋白胆固醇方面，也有着比较明显的优势。

通过药理方面的研究工作表明，与单独应用有效量的氯卡色林或蔗糖脂肪酸酯相比，当用本发明的组合物时，尤其是采用优选的配比时，具有令人吃惊的更好效果，同时毒性没有增加，在达到相同降脂效果的情况下，两类药物伍使用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了氯卡色林的不良反应和蔗糖脂肪酸酯的用药风险。

具体实施方式

实施例1复方片剂的制备

制备工艺：称取处方量的氯卡色林、蔗糖脂肪酸酯、淀粉、微晶纤维素混合均匀。另将适量的15％淀粉浆加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，干粒水分应控制在1.5％以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例2复方片剂的制备

制备工艺：除辅料不同外，制备方法同实施例1。。

实施例3

制备工艺：氯卡色林过100目筛，羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的氯卡色林和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入8％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

制备工艺：蔗糖脂肪酸酯过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量的蔗糖脂肪酸酯和羧甲基纤维素钠、乳糖混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

c、将上述a,b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。

实施例5复方分散片的制备

制备工艺：按处方量称取氯卡色林、蔗糖脂肪酸酯，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例6复方片剂的制备

制备工艺：按片剂的常规工艺制备即得。

实施例7复方片剂的制备

制备工艺：按片剂的常规工艺制备即得。

实施例8复方颗粒剂的制备

制备工艺：称取处方量的氯卡色林、蔗糖脂肪酸酯、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例9复方分散片的制备

制备工艺：按处方量称取氯卡色林、蔗糖脂肪酸酯，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例10复方对肥胖并高血脂症小鼠的影响

1.动物模型的制备

4周龄KM小鼠，雌雄各半,鲁南制药实验动物中心提供，喂以高脂饲料(高脂饲料的配方为酪蛋白1kg，L-半胱氨酸15g，麦芽糊精0.75kg，蔗糖0.35kg，纤维素0.25kg，大豆油0.15kg，猪油1.25kg)。饲养10周后，淘汰体重小于60g的小鼠，然后分组给药。

2.分组与给药

将造模成功大鼠按照体重随机分为如下各组：

模型组：相同体积的生理盐水

氯卡色林组：12mg/(kg.d)

蔗糖脂肪酸酯组：7.5mg/(kg.d)蔗糖脂肪酸酯

复方低剂量组：0.7mg/(kg.d)氯卡色林+1.75mg/(kg.d)蔗糖脂肪酸酯

复方中剂量组：3.5mg/(kg.d)氯卡色林+10.5mg/(kg.d)蔗糖脂肪酸酯

复方高剂量组：17.5mg/(kg.d)氯卡色林+61mg/(kg.d)蔗糖脂肪酸酯

每组8只，给药期间仍喂以高脂饲料，每天灌胃三次，分别在6：00、14：00、22：00灌胃，连续8周。

3.检测指标

3.1体重测定

从给药后第2周开始每隔2周称体重，结果显示，从第4周开始，复方中组和复方高组与模型组相比有显著性差异或极显著性差异；从第6周起，复方低组与模型组相比有显著性差异或极显著性差异，这些均表明复方各组有很好的减肥药效。另外，从第4周开始，复方各组与蔗糖脂肪酸酯组相比，逐渐表现出显著性差异或极显著性差异，在第8周时，复方各组与组相比具有显著性差异或极显著性差异，这些表明与蔗糖脂肪酸酯联合应用于减肥具有很好的协同作用。实验结果详见表1。

表1复方各组对小鼠体重的影响(单位：g)

*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；

#与氯卡色林组比较，P＜0.05；##与氯卡色林组比较，P＜0.01；

&与蔗糖脂肪酸酯组比较，P＜0.05；&&与蔗糖脂肪酸酯组比较，P＜0.01；

3.2血脂测定

给药结束后，检测血清总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)。结果显示，总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平与模型组相比有极显著性差异，与氯卡色林组或蔗糖脂肪酸酯组相比也具有显著性差异或极显著性差异，这说明与蔗糖脂肪酸酯联合应用于降低血脂具有很好的协同作用。实验结果详见表2。

表2复方各组对小鼠血液中脂质的影响(mmol/L)

组别 n TC TG HDL-C LDL-C 模型组 10 2.83±0.35 1.88±0.41 2.12±0.68 0.68±0.18 氯卡色林组 10 2.72±0.34 1.60±0.29 2.72±0.93 0.63±0.14 蔗糖脂肪酸酯组 10 2.49±0.26 1.35±0.34 2.86±0.72 0.56±0.09 复方低组 10 2.34±0.28^**##1.26±0.29^**##2.78±0.80^*0.50±0.08^**#&复方中组 10 2.26±0.27^**##&1.05±0.21^**##&2.86±0.76^*0.44±0.06^**##&&复方高组 10 2.15±0.20^**##&&1.01±0.19^**##&2.95±0.82^*0.43±0.07^**##&&

*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；

#与氯卡色林组比较，P＜0.05；##与氯卡色林组比较，P＜0.01；

&与蔗糖脂肪酸酯组比较，P＜0.05；&&与蔗糖脂肪酸酯组比较，P＜0.01。