7-甲氧基-萘-1-甲醛的新的合成方法及其在阿戈美拉汀的合成中的用途

摘要

式(I)的化合物的工业合成的方法。

说明书

本发明涉及7-甲氧基-1-萘-1-甲醛的工业合成的新的方法及其在阿戈 美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的工业生产中的用途。

更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物的工业合成的方法:

根据本发明的方法得到的式(I)的化合物可用于合成阿戈美拉汀或式 (II)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺:

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有有价值的药理 性质。

实际上，其具有双重特性，其一方面是褪黑激素能系统受体的激动剂， 另一方面，其又是5-HT_2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统 活性，并且更尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、 心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥 胖的活性。

已经在欧洲专利EP0447285和EP1564202中对阿戈美拉汀、其制 备以及其在治疗中的应用进行了描述。

考虑到该化合物的药用价值，能够从经济的且容易获得的原料起始、 以一种有效的合成方法得到该化合物，即，可容易地转化为工业规模并以 良好产率以及极高的纯度得到阿戈美拉汀的方法，是很重要的。

专利说明书EP0447285描述了由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始经八个步 骤来制备阿戈美拉汀。然而，当转化为工业工模时，该方法的实施很快出 现了困难。

文献描述了从8-氨基-萘-2-醇起始经5个步骤制备7-甲氧基-萘-1-甲醛 (Kandagatla等人,TetrahedronLett.2012,53,7125-7127)。还描述了从7- 甲氧基-四氢萘酮起始经4个步骤制备7-甲氧基-萘-1-甲醛(Garipati等人, Bioorg.Med.Chem.Lett.1997,7,1421-1426)。然而，7-甲氧基-1-四氢萘酮 和8-氨基-萘-2-醇是昂贵的原料，因此对新的合成途径、尤其是从较低成本 的试剂起始的新的合成途径的探索仍在继续。

申请人继续其研究，并开发了一种新的工业合成方法，这种方法从较 低成本、且更容易获得的原料起始，以可重现的方式并且不需要进行费力 的纯化获得了阿戈美拉汀，所获得的阿戈美拉汀具有与其作为药物活性成 分的应用相符的纯度。

更尤其是，本申请人现已开发了一种新的工业合成方法，该方法使得 使用7-甲氧基-萘-2-醇作为原料、以可重现的方式、且无需费力的纯化地获 得7-甲氧基-萘-1-甲醛成为可能。这种新的原料具有以下优点：简单且可容 易地以较低成本大量获得该原料。7-甲氧基-萘-2-醇还具有以下优势：其结 构内具有萘环系统，这避免了在合成中芳构化步骤的引入——以工业观点 而言该步骤总是成为问题。

更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物的工业合成的方法:

其特征在于使用式(III)的7-甲氧基-萘-2-醇进行反应

在式(III)的化合物的1位进行甲酰化反应，得到式(IV)的化合物:

将该式(IV)化合物进行磺酰化反应，得到式(V)的化合物:

其中R表示-CH₃、-(CH₂)₂-CH₃、-CF₃或甲苯基；

该式(V)的化合物在过渡金属和还原剂的存在下进行脱氧反应，得到式 (I)的化合物，其以固体形式被分离。

式(III)的化合物是商购可得的或技术人员使用常规的或文献中描述的 化学反应容易获得的。

R优选地表示-CH₃或甲苯基。

在本发明的方法中，式(III)的化合物至式(IV)的化合物的转化包括： 在苯胺的存在下原甲酸乙酯起作用，随后水解得到的中间体亚胺。

在本发明的方法中，式(IV)的化合物至式(V)的化合物的转化包括通过 磺酰氯、磺酸酐或磺酰亚胺的作用进行的磺酰化步骤。在一个优选的实施 方案中，该磺酰化步骤通过磺酰氯、尤其是甲苯磺酰氯或甲磺酰氯的作用 进行。

在本发明的方法中，式(V)的化合物至式(I)的化合物的转化包括在过渡 金属和还原剂的存在下的脱氧步骤。

优选地，过渡金属为镍、钯或铂。所述过渡金属可以是盐形式或单质 形式。优选地，所述过渡金属盐为镍盐或钯盐、更优选钯盐。

有利地，还原剂为氢化物诸如硼氢化钠或氢化铝锂；或氨基硼烷诸如 二甲胺硼烷；或烷氧基硅烷诸如二甲氧基甲基硅烷；或烷基硅烷诸如三乙 基硅烷；或碱土金属诸如镁；或H₂。优选地，还原剂为H₂，其直接以其 气态形式使用或可通过分解甲酸铵间接获得。还原剂优选为通过分解甲酸 铵得到的H₂。

根据另一个优选的实施方案中，式(V)的化合物至式(I)的化合物的转化 包括在镍、尤其是镍盐以及氢化物、优选硼氢化钠的存在下的脱氧步骤。

根据另一个优选的实施方案中，式(V)的化合物至式(I)的化合物的转化 包括在钯和H₂的存在下的脱氧步骤。

根据另一个优选的实施方案中，式(V)的化合物至式(I)的化合物的转化 包括在钯和碱土金属、优选镁的存在下的脱氧步骤。

有利地，将式(V)的化合物转化为式(I)的化合物的反应在二甲基甲酰 胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯中进行、更优选在二甲基甲酰胺中进行。

优选地，将式(V)的化合物转化为式(I)的化合物的反应在25℃至110℃ 进行、更尤其在40℃至95℃进行。

根据另一个优选的实施方案中，式(V)的化合物至式(I)的化合物的转化 包括在过渡金属、还原剂和配体的存在下的脱氧步骤。

所述配体可以是膦配体或二氨基碳烯配体、更优选膦配体、且更具体 而言，为1,3-双(二苯膦基)丙烷或(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基 磷烷)((9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphane))。

对于所述工业合成方法而言，一个有利的变通方案包括：进行式(IV) 的化合物转化来直接形成式(I)的化合物，所述磺酰化反应和所述脱氧反应 (在过渡金属的存在下)作为"一锅法"操作进行。

该方法由于以下原因尤其有利:

-其使得从简单和低成本原料起始、以工业规模、良好收率得 到式(I)的化合物成为可能；

-其使得避免芳构化反应成为可能，因为起始物质内存在萘环 系统；

-其使得从7-甲氧基-萘-2-醇起始、以减少的步骤得到阿戈美拉 汀成为可能。

根据本发明的方法得到的式(V)的化合物是新的化合物，且在阿戈美拉 汀和式(I)的化合物的合成中可用作中间体。

优选地式(V)的化合物为以下化合物:

-4-甲基苯磺酸1-甲酰基-7-甲氧基萘-2-基酯；

-甲磺酸1-甲酰基-7-甲氧基萘-2-基酯。

随后将由此得到的式(I)的化合物进行一系列的常规的化学反应(例如: 将醛还原为伯醇，氰化、还原并乙酰化得到的伯胺)，得到式(II)的阿戈美 拉汀。

下文的实施例阐述本发明但不以任何方式限制本发明。

为恰当地验证该反应路线，将合成中间体进行系统分离并表征。然而， 通过限制分离的中间体的数量来相当大地优化操作是可能的。

通过常规波谱技术确认所述化合物的结构:质子NMR(s＝单峰；d＝ 双峰；dd＝双双峰)；碳NMR(s＝单峰；d＝双峰；q＝四重峰)。

实施例1:7-甲氧基萘-1-甲醛

2-羟基-7-甲氧基萘-1-甲醛

将7-甲氧基-萘-2-醇(3.5g；20.11mmol)、原甲酸乙酯(3.51mL；21.12 mmol)和苯胺(1.83mL；20.11mmol)加入装备有冷凝器的烧瓶中。在回 流下搅拌20小时并冷却后，将固体在2M盐酸的乙醇溶液(20mL)中研磨。 在60℃搅拌30分钟并冷却后，通过过滤收集固体，然后用水洗涤，通过 与乙醇一起共沸蒸馏而干燥，并未经任何其他纯化地直接使用(2.95g； 73％)。

13.17(s,1H)；10.74(s,1H)；7.88(d, J＝9.1Hz,1H)；7.69(d,J＝8.9Hz,1H)；7.65(d,J＝2.4Hz,1H)；7.07(dd, J＝8.9和2.4Hz,1H)；6.97(d,J＝9.1Hz,1H)；3.95(s,3H)。

4-甲基苯磺酸1-甲酰基-7-甲氧基萘-2-基酯

向以上步骤A的产物(1g；4.95mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中 加入三乙胺(826μL；5.94mmol)和甲苯磺酰氯(0.99g；5.2mmol)。搅拌24 小时后，将溶剂蒸发掉，然后将残余物溶于水/乙酸乙酯的混合液中。将有 机相用稀盐酸溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉 溶剂，得到粗制的产物，通过从热的乙酸乙酯中再结晶将其纯化，得到标 题产物(1.132g；65％)。

147-148℃。

10.41(s,1H)；8.68(d,J＝2.6Hz, 1H)；7.95(d,J＝8.9Hz,1H)；7.74(d,J＝8.2Hz,2H)；7.72(d,J＝8.9Hz, 1H)；7.33(d,J＝8.2Hz,2H)；7.19(dd,J＝8.9和2.6Hz,1H)；7.15(d,J＝ 8.9Hz,1H)；3.93(s,3H)；2.45(s,3H)。

190.3(d)；161.5(s)；154.3(s)；146.4 (s)；136.4(d)；132.8(s)；131.5(s)；130.3(2xd)；129.9(d)；128.6(2xd)； 127.8(s)；121.5(s)；120.1(d)；118.6(d)；104.1(d)；55.6(q)；21.9(q)。

7-甲氧基萘-1-甲醛

将以上步骤B的产物(356mg；1mmol)、醋酯钯(4.5mg；0.02mmol)、 1,3-双(二苯膦基)丙烷(8.2mg；0.02mmol)、二甲基甲酰胺(2mL)、三乙胺 (556μL；4mmol)和甲酸(150μL；4mmol)加入烧瓶中，所述烧瓶置于烘 箱中，并用氩气净化。将烧瓶置于加热至90℃的加热浴中达1.5小时。冷 却后，将该混合液用乙酸乙酯稀释，并将有机相用1M盐酸水溶液和盐水 洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经中性氧化 铝过滤来纯化，得到标题产物(139mg；75％)。

65-67℃。

10.29(s,1H)；8.75(d, J＝2.6Hz,1H)；7.99(d,J＝8.1Hz,1H)；7.9(d,J＝7.1Hz,1H)；7.77(d,J ＝8.9Hz,1H)；7.45(dd,J＝8.1和7.1Hz,1H)；7.23(dd,J＝8.9和2.6Hz, 1H)；3.98(s,3H)。

194.1(d)；160.7(s)； 138.3(d)；135.1(d)；132.2(s)；130.2(s)；129.9(d)；129.3(s)；122.5(d)； 119.8(d)；103.6(d)；55.6(q)。

实施例2:7-甲氧基萘-1-甲醛

甲磺酸1-甲酰基-7-甲氧基萘-2-基酯

向实施例1的步骤A中得到的化合物(300mg；1.485mmol)在二氯甲 烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(250μL；1.782mmol)和甲磺酰氯(120 μL)。搅拌1小时后，将溶剂蒸发掉，并将残余物溶于乙酸乙酯/水的混合 液中。将有机级分用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过 滤。蒸发掉溶剂，无需纯化得到洁净的标题产物(416mg；95％)。

10.74(s,1H)；8.72(d,J＝2.4Hz, 1H)；8.03(d,J＝8.9Hz,1H)；7.75(d,J＝8.9Hz,1H)；7.36(d,J＝8.9Hz, 1H)；7.22(dd,J＝8.9和2.4Hz,1H)；3.97(s,3H)；3.32(s,3H)。

190.4(d)；161.6(s)；153.2(s)；136.8 (d)；133.1(s)；130.0(d)；128.0(s)；121.6(s)；120.3(d)；118.2(d)；104.0 (d)；55.7(q)；38.5(q)。

7-甲氧基萘-1-甲醛

根据实施例1的步骤C中描述的方法，从以上步骤A的产物起始且在 90℃反应4小时，而不是1.5小时，得到标题产物(84％)，。

65-67℃。

10.29(s,1H)；8.75(d, J＝2.6Hz,1H)；7.99(d,J＝8.1Hz,1H)；7.9(d,J＝7.1Hz,1H)；7.77(d,J ＝8.9Hz,1H)；7.45(dd,J＝8.1和7.1Hz,1H)；7.23(dd,J＝8.9和2.6Hz, 1H)；3.98(s,3H)。

194.1(d)；160.7(s)； 138.3(d)；135.1(d)；132.2(s)；130.2(s)；129.9(d)；129.3(s)；122.5(d)； 119.8(d)；103.6(d)；55.6(q)。

实施例3:7-甲氧基萘-1-甲醛

在用氩气净化的烧瓶中，将氢化钠(60％；17mg；0.415mmol)分若干 批加入7-甲氧基-萘-2-醇(70mg；0.35mmol)在无水二甲基甲酰胺(1mL)中 的溶液中。在环境温度搅拌30分钟后，然后分若干批加入甲苯磺酰氯(190.5 mg；0.36mmol)。在环境温度搅拌4小时后，加入1,3-双(二苯膦基)丙烷(7.1 mg；0.017mmol)、醋酯钯(3.9mg；0.073mmol)、三乙胺(192μL；1.38mmol) 和甲酸(150μL；4mmol)，并将该反应混合液在90℃加热1.5小时。冷却 后，将该混合液用乙酸乙酯稀释，并将有机相用1M盐酸水溶液洗涤，然 后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。蒸发掉溶剂后，将粗制的产物经 中性氧化铝过滤(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题产物(61.6mg；95％)。

65-67℃。