一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法

摘要

本发明公开了一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法，是将硝酸甘油乙醇溶液与丙二醇按照按10:9的体积比混合，置于旋转蒸发仪中，设定旋转蒸发仪水浴锅内的温度为35~50℃、真空度-0.95~0.1MPa，旋转蒸发60~120min，调节冷凝循环液温度在-10~0℃，制得硝酸甘油丙二醇溶液。该制备方法除药用丙二醇外，不需要任何其他的有机溶剂，且该过程为纯物理过程的溶剂置换，低温操作，工艺简单，生产周期短，环境无污染。

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法，硝酸甘油丙二醇溶液可用于软膏等半固体药用制剂生产。

背景技术

硝酸甘油（Nitroglycerine, NTG）作为氧化氮供体，激活鸟苷酸环化酶，使环鸟苷酸(cGMP)生成增加，继而胞浆的Ca²⁺浓度降低和血管平滑肌松弛，血管扩张，外周阻力减少，静脉回流减少，减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧量、解除心肌缺氧；同理，硝酸甘油提供的氧化氮供体使肛门内括约肌松弛，降低肛管最大静息压(MARP)，使肛管皮肤血流增加，改善缺血情况，缓解疼痛和促进肛裂愈合。因此，硝酸甘油在临床上除可用作如心绞痛急性发作、急性心衰竭等心血管系统用药外，还可用于肛裂的治疗。

根据USP资料，硝酸甘油是一种爆炸物质，可以因撞击或过热而引爆，因此不能单独存放。硝酸甘油溶液是硝酸甘油与乳糖、葡萄糖、乙醇、丙二醇等惰性介质的混合物，通常包含不超过10%的硝酸甘油（C₃H₅N₃O₉），用于医药领域的使用。

目前国内批准使用的只有硝酸甘油乙醇溶液，但硝酸甘油乙醇溶液直接用于软膏半固体制剂使用时，稳定性较差及可能具有一定的刺激性，影响硝酸甘油在软膏等半固体制剂中的开发使用。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法。

该硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法，是将硝酸甘油乙醇溶液与丙二醇按照10:9的体积比混合，置于旋转蒸发仪中，设定旋转蒸发仪水浴锅内的温度为35~50℃、真空度-0.95~0.1MPa，旋转蒸发60~120min，调节冷凝循环液温度在-10~0℃，制得硝酸甘油丙二醇溶液。

优选地，旋转蒸发仪转速为20~40rpm。

优选地，旋转蒸发仪水浴锅内的温度为40℃。

优选地，真空度为-0.098MPa。

优选地，旋转蒸发时间为90min。

本发明的制备方法具有以下有益效果：

采用市售的硝酸甘油乙醇溶液，经过旋转蒸发一步处理即可获得硝酸甘油丙二醇溶液，该过程除药用丙二醇外，不需要任何其他的有机溶剂，且该过程为纯物理过程的溶剂置换，低温操作，工艺简单，生产周期短，环境无污染。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

实施例 硝酸甘油丙二醇溶液制备

将硝酸甘油乙醇溶液与丙二醇按照10:9的体积比混合，置于旋转蒸发仪中，设定旋转蒸发仪水浴锅内的温度为35~50℃、真空度-0.95~0.1MPa，旋转蒸发60~120min，调节冷凝循环液温度在-10~0℃，制得硝酸甘油丙二醇溶液。

不同实施例参数设置见表1：

表1

旋转蒸发条件实施例1实施例2实施例3实施例4水浴锅温度30℃50℃40℃40℃真空度-0.95 MPa0.1 MPa-0.096 MPa-0.098 MPa蒸发时间120 min60 min100 min90min冷凝循环液温度-6℃-10℃-8℃-5℃

硝酸甘油丙二醇溶液质量检测：

试剂与试液：乙腈-水（50:50）、硝酸甘油对照品。

色谱条件与系统适用性试验：使用高效液相色谱仪（岛津SIL-10ADvp），色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填料[Venusil MP C18(250mm×4.6mm，5μm)]；流动相：乙腈-水(50:50)；流速：1mL/min；检测波长：215nm；进样量：20μL。

系统适用性溶液制备：取硝酸甘油乙醇溶液适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1mL中约含硝酸甘油0.5mg的溶液，置水浴中加热10min，放冷，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至中性，取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图[在相对保留时间约0.4处应出现2个降解峰（1,2-二硝酸甘油峰与1,3-二硝酸甘油峰），两峰之间分离度应不小于1.0]。理论板数按硝酸甘油峰计算不低于2000。

样品溶液制备：精密量取实施例1~4硝酸甘油丙二醇溶液1mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得（每1mL中约含硝酸甘油0.1mg的溶液）。

对照溶液制备：取硝酸甘油乙醇溶液对照品约0.5g，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。

测定方法：精密量取样品溶液与对照溶液各20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。

计算公式：                                                ；

式中：A_x表示供试品溶液所得色谱图中主成分的峰面积；

A_R表示对照品溶液的峰面积；

C_R表示对照品的浓度。

判定标准：本品含硝酸甘油（C₃H₅N₃O₉）应为标示量的90.0％~110.0％。

表2 样品测定结果

检测项目实施例1实施例2实施例3实施例4对比例1硝酸甘油含量（%）8.99.39.09.29.2有关物质（%）0.90.80.80.10.7乙醇含量（%）8.38.27.96.59.5

注：对比例1为市售硝酸甘油乙醇溶液。

由表2可以看出，本发明的制备方法所得的硝酸甘油丙二醇溶液中硝酸甘油含量在9.0%左右，有关物质无明显增加，乙醇含留少，质量较好。

取实施例4的硝酸甘油丙二醇溶液进行稳定性检测，结果如表3所示。

表3 样品稳定性测定结果

检测项目0天7天1月3月6月硝酸甘油含量（%）9.29.19.09.19.1有关物质（%）0.10.10.10.10.2

由表3可以看出，本发明的制备方法所得的硝酸甘油丙二醇溶液在7天至6个月的稳定性考察中，硝酸甘油含量在9.0%左右，有关物质无明显增加，可作为原料用于软膏等半固体制剂中的开发使用。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。