法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-09-11
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):C07D215/56 变更前: 变更后: 申请日:20120730
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2017-09-26
专利权的转移 IPC(主分类):C07D215/56 登记生效日:20170906 变更前: 变更后: 变更前:
专利申请权、专利权的转移
2013-10-23
授权
授权
2012-12-19
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D215/56 申请日:20120730
实质审查的生效
2012-10-24
公开
公开
技术领域
本发明涉及化合物的分离工艺,尤其涉及一种氟哌酸与氯哌酸的分离方法。
背景技术
氟哌酸又名诺氟沙星(Norfloxacin),分子式为C16H18FN3O3,化学结构式为:
为淡黄色或无色结晶性粉末,几乎无臭,味微苦,具有两性化合物特性。 氟哌酸是第三代喹诺酮类抗菌药物。具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度 高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点,尤其对格 兰阴性菌有强杀菌作用。且口服吸收快,被广泛用于咽喉炎、扁桃体炎、泌尿 道感染、胆道感染、胃肠道感染的治疗,疗效显著。
在国际市场上,喹诺酮类药物占抗感染药物市场份额的15%左右,并以惊人 的速度递增。目前国际市场上喹诺酮类新药有20多个品种,其中氟哌酸是目前 世界上用量最大和应用最广泛的品种之一。
氟哌酸的合成路线有多种,经过十多年的工艺改进,国内现在基本采用以3- 氯-4-氟苯胺为起始原料,与乙氧甲叉缩合再闭环得环合物,溴乙烷乙基化后, 与硼酸酯(偏硼酸与乙酐反应)螯合,最后与无水哌嗪反应得诺氟沙星成品的 方法(王希,氟哌酸合成工艺改进,江苏药学与临床研究,1996,1(4))。氟 哌酸生产过程中存在一些副反应,对产品纯度和收率产生一定程度的影响(林 国权,等.氟哌酸结晶新方法.中国医药工业杂志,1990,21(12))。在与无 水哌嗪反应生成氟哌酸的过程中,哌嗪会取代氯生成氟哌酸,反应式为:
但也会部分取代氟生成氯哌酸,反应式为:
生产过程中氟哌酸与氯哌酸的比例约为90:10,此混合物通过加氨水析晶可 以得到氟哌酸,在母液中还存在大量没有完全析出的氟哌酸和没有析出的氯哌 酸,将母液中的水分蒸发得到氟哌酸与氯哌酸的混合物,这部分难以分离,通 常作为固体废弃物处理。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足,提供一种氟哌酸与氯哌酸的分 离方法。
氟哌酸与氯哌酸的分离方法包括如下步骤:
1)向含氟哌酸质量百分比浓度为10-20%的氟哌酸氯哌酸混合物中加入水, 得到浆状溶液,水和氟哌酸氯哌酸混合物的重量比为1-2:1;
2)在浆状溶液中滴加10-30%质量浓度的酸溶液调至pH5.0-5.5,析出氯哌 酸,过滤后得滤液和滤饼,所述的滤饼干燥得到氯哌酸;
3)在上述滤液中滴加2-5%质量浓度的碱溶液调至pH7.0-8.0,析出氟哌酸, 过滤后得滤液和滤饼,所述的滤饼干燥得到氟哌酸;
所述的步骤2)的酸溶液为甲酸或乙酸溶液。
所述的步骤3)的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾溶液或氨水。
本发明的有益效果:回收分离工艺简单,操作成本低,无环境污染,回收 的氟哌酸、氯哌酸纯度高,适合于工业化生产。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的说明。
图1为氟哌酸与氯哌酸的分离方法流程图。
具体实施方式
如图1所示,氟哌酸与氯哌酸的分离方法,包括如下步骤:
1)向含氟哌酸质量百分比浓度为10-20%的氟哌酸氯哌酸混合物中加入水, 得到浆状溶液,水和氟哌酸氯哌酸混合物的重量比为1-2:1;
2)在浆状溶液中滴加10-30%质量浓度的酸溶液调至pH5.0-5.5,析出氯哌 酸,过滤后得滤液和滤饼,所述的滤饼干燥得到氯哌酸;
3)在上述滤液中滴加2-5%质量浓度的碱溶液调至pH7.0-8.0,析出氟哌酸, 过滤后得滤液和滤饼,所述的滤饼干燥得到氟哌酸;
所述的步骤2)的酸溶液为甲酸或乙酸溶液。
所述的步骤3)的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾溶液或氨水。
实施例1
在500ml三口烧瓶中加入50克含10%氟哌酸的的氟哌酸氯哌酸混合物,然 后加入50克水,得到浆状溶液;在浆状溶液中滴加10%质量浓度的乙酸溶液, 将体系的pH调至5.0,析出氯哌酸,过滤、滤饼干燥得到氯哌酸4.6克,液相 色谱分析纯度98.7%;在上述滤液中滴加2%质量浓度的氨水,将体系的pH调至 7.0,析出氟哌酸,过滤、滤饼干燥得到氟哌酸43.2克,液相色谱分析纯度为 99.6%。
实施例2
在500ml三口烧瓶中加入50克含20%氟哌酸的的氟哌酸氯哌酸混合物,然 后加入100克水,得到浆状溶液;在浆状溶液中滴加30%质量浓度的乙酸溶液, 将体系的pH调至5.5,析出氯哌酸,过滤、滤饼干燥得到氯哌酸9.6克,液相 色谱分析纯度98.8%;在上述滤液中滴加5%质量浓度的氨水,将体系的pH调至 8.0,析出氟哌酸,过滤、滤饼干燥得到氟哌酸37.2克,液相色谱分析纯度99.7%。
实施例3
在500ml三口烧瓶中加入50克含10%氟哌酸的的氟哌酸氯哌酸混合物,然 后加入50克水,得到浆状溶液;在浆状溶液中滴加10%质量浓度的甲酸溶液, 将体系的pH调至5.3,析出氯哌酸,过滤、滤饼干燥得到氯哌酸4.7克,液相 色谱分析纯度98.5%;在上述滤液中滴加2%质量浓度的氢氧化钠,将体系的pH 调至7.5,析出氟哌酸,过滤、滤饼干燥得到氟哌酸40.9克,液相色谱分析纯 度99.7%。
实施例4
在500ml三口烧瓶中加入50克含10%氟哌酸的的氟哌酸氯哌酸混合物,然 后加入50克水,得到浆状溶液;在浆状溶液中滴加10%质量浓度的甲酸溶液, 将体系的pH调至5.0,析出氯哌酸,过滤、滤饼干燥得到氯哌酸4.7克,液相 色谱分析纯度98.5%;在上述滤液中滴加2%质量浓度的氢氧化钾,将体系的pH 调至8.0,析出氟哌酸,过滤、滤饼干燥得到氟哌酸43.7克,液相色谱分析纯 度99.7%。
机译: 制备富马酸酯rac-1 {-4-羟基-3-[2-(5-喹啉氯)丙基]-哌唑尼-il-1} -2.2-地芬尼坦1-1的方法。组合物包含98.54%以上的富马酸酯RAC-1-(4-(2--羟基-3-5-喹啉)丙基]-哌唑尼-1-il)-2,2-苯丙胺
机译: 分离的多核苷酸,植物转录因子,分离的核苷酸序列,DNA构建体,植物细胞,转基因植物,木浆,一种或多种多核苷酸的表达检测组合,微管和试剂盒以及转基因植物生产的方法,启动子追踪,多核苷酸表达的相关性两个不同的样品,并且具有一种植物表型,以及一种或多种多核苷酸的植物多核苷酸表达水平以及样品中一种或多种多核苷酸的检测
机译: 从表氯醇,烯丙基氯和其中一种酸的混合物中分离丙酸和丁酸的方法。