一种治疗膝关节滑膜炎中药制剂安慰剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗膝关节滑膜炎中药制剂安慰剂及其制备方法。安慰剂由下述重量份的原料制成：麦芽糊精80～120份、焦糖色素8～12份、蔗糖八乙酸酯0.04～0.06份、阿司巴坦0.10～0.30份、薄荷香精0.40～0.60份、牛奶香精0.20～0.40份。其制备方法是：取麦芽糊精、焦糖色素、蔗糖八乙酸酯、阿司巴坦加水溶解，混匀，混合液喷雾干燥；喷雾干燥粉中加入薄荷香精、牛奶香精，混匀，干法制粒，整粒，包装。本发明安慰剂在外观、口味等方面与一种治疗膝关节滑膜炎药物相近，不易被研究者和受试者识别，能够最大限度地防止双盲、安慰剂对照的临床试验中出现偏倚和破盲，从而保证临床试验的质量。

说明书

技术领域

本发明属于药物临床试验用安慰剂技术领域，主要涉及的是一种治疗膝关节滑 膜炎中药制剂安慰剂及其制备方法。

背景技术

一个科学的药物临床试验应贯彻随机、对照、盲法、重复四大基本原则。为了 做到对照和盲法的实施，常常用到安慰剂。

安慰剂是一种“模拟”药，其物理特性如外观、大小、颜色、剂型、重量、味 道和气味都要尽可能与试验药物相同，但不能含有试验药的有效成分。设置安慰剂 的目的在于克服研究者、受试者以及参与评价疗效、安全性的工作人员等由于心理 因素所形成的偏倚，可以消除疾病自然进展的影响，反映受试药的“绝对”有效性 和安全性。所以，在很多需要证明试验药绝对作用大小的临床试验中，常选择安慰 剂作对照，只有证实试验药显著优于安慰剂时，才能确定试验药本身的药效作用。 另外，安慰剂也常用于阳性药物对照试验中，采用双盲双模拟技巧，既有利于设盲， 又可提高临床试验效率。因此，近年来，使用安慰剂对照的中药临床研究迅速增长。

合理的安慰剂制备是防止破盲、减少偏倚和保证临床试验顺利完成的重要条件 之一。现代医学的药物临床研究中，使用安慰剂作对照已有较长历史，因成分单一， 因此安慰剂制作难度不大。在中医药领域，安慰剂制作方面的研究才刚刚起步。中 药一般为复方制剂，药材成分复杂，性味各异，其外观、口感、气味独特，因此制 备与试验药物完全一致的安慰剂存在较大难度，也是中药及天然药物临床试验中亟 待解决的问题。目前文献中详细的中药安慰剂制备方法鲜有报导。申请号为 201110075366.1的发明专利公开了一种冠心病方安慰剂，但其中含有药效成分冠心 病方免煎颗粒，并不完全符合安慰剂的要求。

膝悦颗粒为治疗慢性膝关节滑膜炎的中药6类新药，已取得药物临床研究批件， 该药物及其制备工艺已申请了发明专利，发明名称为：“一种治疗膝关节滑膜炎的 药物及其制备工艺”，专利号为：ZL200810140480.6。为评价其临床疗效及安全性， 进行了随机、盲法、安慰剂/阳性药对照、多中心临床试验。为此，需设计、制备 符合要求的安慰剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗膝关节滑膜炎中药制剂安慰剂及其制备方法。在 外观、气味、口味等方面与试验药物相近，不易被研究者和受试者识别，能够最大 限度地防止双盲、对照的临床试验中出现偏倚和破盲的发生，从而保证临床试验的 质量。

本发明实现上述目的采用的技术方案是：一种治疗膝关节滑膜炎中药制剂安慰 剂是由下述重量份的原料制成：麦芽糊精80～120份、焦糖色素8～12份、蔗糖八 乙酸酯0.04～0.06份、阿司巴坦0.10～0.30份、薄荷香精0.40～0.60份、牛奶 香精0.20～0.40份。

本发明所述的治疗膝关节滑膜炎中药制剂安慰剂还可以优选为下述重量份的 原料制成：麦芽糊精100份、焦糖色素10份、蔗糖八乙酸酯0.05份、阿司巴坦0.21 份、薄荷香精0.52份、牛奶香精0.31份。

本发明安慰剂的制备方法是：按上述配方比例取麦芽糊精、焦糖色素、蔗糖八 乙酸酯、阿司巴坦，加3倍量水溶解、混匀，混合液喷雾干燥；喷雾干燥粉中加入 薄荷香精、牛奶香精，混匀，干法制粒，用12目、60目筛整粒，包装即可。

发明人通过大量摸索，选择麦芽糊精、焦糖色素、蔗糖八乙酸酯、阿司巴坦、 薄荷香精、牛奶香精作为原料，通过一定配比及工艺制成安慰剂。本发明安慰剂选 择无生理活性、价廉、溶解性能好的麦芽糊精为主要组分，以焦糖色素调色，以蔗 糖八乙酸酯、阿司巴坦、薄荷香精、牛奶香精调味。制成的安慰剂在外观、气味、 口感等方面与试验药物相近，不易被研究者和受试者识别，能够最大限度地防止双 盲、安慰剂对照的临床试验中出现偏倚和破盲，从而保证临床试验的质量，是中药 安慰剂制备的一个创造。

本发明通过以下方式对安慰剂进行效果评价。

一、人工打分法

理想的安慰剂需要与被试验药在外观、颜色、气味、口味、包装、用法与用量 方面保持完全一致。在安慰剂的质量评价方面，目前还没有公认的评价方法和标准。 制备理想的中药安慰剂难度较大，对中药安慰剂的评价应当具有自己的特点，在无 法做到与试验药物完全一致的情况下，应当使安慰剂做得尽量与一般意义上的中药 的外观、口味等接近。

本发明所涉及安慰剂的规格及包装与临床试验药物膝悦颗粒采取统一的标准， 因而对安慰剂的评价主要侧重于安慰剂本身的外观、口味及是否容易被识破。

评价方法：参考王雪峰等的“中药临床试验研究安慰剂制作初探”及发明专利 “冠心病方安慰剂”(申请号为201110075366.1)中的评价方法：取一部分试验药 作为样品，另取部分试验药与安慰剂分装，并通过简单随机的方法标注为A药、B 药，评判者分别对其外观与口味等进行评价，并进行打分。与样品完全一样为10.0 分，比较相似为7.5分，不确定为5.0分，差异较大为2.5分，完全不一样为0分， 介于两个等级之间的根据情况打分。结果采用DPS 7.05统计软件进行组间t检验 (双侧)，检验水平α＝0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

分别由20名不参加本项目的人员，独立对试验药膝悦颗粒及安慰剂(均为河 南省洛正制药厂生产)溶解前后的外观、颜色、气味、口感进行打分。统计结果表 明：安慰剂各指标与试验药相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。结果见表1。

表1人工打分结果

二、质量指标评价

按照《中国药典》2010年版一部及自拟质量标准对本发明安慰剂部分质量指标 进行了检验，结果符合规定。结果见表2。

表2、安慰剂质量指标评价

三、临床试验效果评价

在试验药膝悦颗粒治疗慢性膝关节滑膜炎的随机、双盲、安慰剂平行对照并剂 量探索多中心二期临床试验中，共计纳入观察病例240例，其中对照组80例采用 本发明所述安慰剂做对照，没有发生因安慰剂原因而导致的破盲或脱落病例。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步阐述本发明安慰剂的制备方法。

实施例1

本实施例所述治疗膝关节滑膜炎中药制剂安慰剂是由下述重量份的原料制成： 麦芽糊精80份、焦糖色素8份、蔗糖八乙酸酯0.04份、阿司巴坦0.10份、薄荷 香精0.40份、牛奶香精0.20份。

将上述各组分制成本发明所述治疗膝关节滑膜炎中药制剂安慰剂的制备方法 是：按上述配方比例取麦芽糊精、焦糖色素、蔗糖八乙酸酯、阿司巴坦，加3倍量 水溶解，混匀，混合液喷雾干燥；喷雾干燥粉中加入薄荷香精、牛奶香精混匀，干 法制粒，用12目、60目筛整粒，包装。

实施例2

本实施例所述治疗膝关节滑膜炎中药制剂安慰剂是由下述重量份的原料制成： 麦芽糊精100份、焦糖色素10份、蔗糖八乙酸酯0.05份、阿司巴坦0.21份、薄 荷香精0.52份、牛奶香精0.31份。

将上述各组分制成本发明所述治疗膝关节滑膜炎中药制剂安慰剂的制备方法 是：按上述配方比例取麦芽糊精、焦糖色素、蔗糖八乙酸酯、阿司巴坦，加3倍量 水溶解，混匀，混合液喷雾干燥；喷雾干燥粉中加入薄荷香精、牛奶香精，混匀， 干法制粒，用12目、60目筛整粒，包装。

实施例3

本实施例所述治疗膝关节滑膜炎中药制剂安慰剂是由下述重量份的原料制成： 麦芽糊精120份、焦糖色素12份、蔗糖八乙酸酯0.06份、阿司巴坦0.30份、薄 荷香精0.60份、牛奶香精0.40份。

将上述各组分制成本发明所述治疗膝关节滑膜炎中药制剂安慰剂的制备方法 是：按上述配方比例取麦芽糊精、焦糖色素、蔗糖八乙酸酯、阿司巴坦，加3倍量 水溶解，混匀，混合液喷雾干燥；喷雾干燥粉中加入薄荷香精、牛奶香精，混匀， 干法制粒，用12目、60目筛整粒，包装。