一种头孢唑啉钠的制备方法

摘要

本发明涉及一种药物化合物的制备，具体涉及头孢唑林钠的制备。本发明所述的制备方法包括以下步骤：步骤1、TDA的合成，步骤2、头孢唑林的合成，步骤3、头孢唑林钠的合成。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备，具体涉及头孢唑啉钠的制备。

背景技术：

头孢唑啉钠

英文名称：Cefazolin Sodium(Cefamezin)

别名：先锋霉素Ⅴ、头孢菌素Ⅴ、先锋唑啉、西孢唑啉、唑啉头孢菌素、先 锋啉、凯复卓、先锋5号。

化学名：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑 -1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

分子式：C14H13N8NaO4S3。

分子量：476.48。

性状：白色或灰白色结晶性粉末，几乎无臭，味苦。本品1.05g约相当于头 孢唑啉碱基1g。本品1g内含钠离子约2.1mmol(2.1mEq)。

本品易溶于水，10％水溶液pH值4.5～6。水溶液不稳定，室温保存24小时 内使用；冰箱保存5天，效价降低10％。如冷藏有结晶析出，可用温水温热 溶解后使用。

头孢唑啉为第一代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌 属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌 对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏 感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性， 但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他 肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜 血杆菌仅中度敏感。革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对本品多敏感。脆弱 拟杆菌耐药。

现有制备头孢唑啉钠的方法很多，如中国专利：ZL96117398.X制备头孢唑 啉的方法等。

以上方法工艺复杂，操作困难，收率不高，污染环境。

为此本发明对现有技术进行了改进，找到一种新的头孢唑啉钠的制备方法。

发明内容：

本发明提供一种新的头孢唑啉钠的制备方法，该方法经过以下步骤：

步骤1、TDA的合成

碳酸二甲酯作溶剂，加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，噻二唑，7-ACA，反应 温度35～40℃，反应完毕，反应液加水，滴加氨水至pH2～4，得到结晶，丙酮 洗涤，得TDA湿品。

步骤2、头孢唑啉的合成

以二氯甲烷作溶剂，加入四氮唑乙酸，-50±1℃下滴加三乙胺，再滴加特戊酰 氯，反应60分钟，加入固体有机酸苯甲酸到PH10～11得到特戊酸四氮唑乙酸酐 溶液，备用。

以二氯甲烷作溶剂，加入步骤1得到的TDA湿品，冷却到-30±2℃，滴加三乙胺， 再滴加酸酐溶液，反应2小时，加水，调PH7.5～7.8，分层，水相加入水溶性 有机溶媒：乙醇和乙酸乙酯的1∶1的混合物，用盐酸调PH到1.5，析晶得到头 孢唑啉结晶。

步骤3、头孢唑啉钠的合成

头孢唑啉溶解在水中，用氢氧化钠调pH6.0～8.0，析晶得到头孢唑啉钠。

其中，TDA的结构是

7-ACA的结构是：

噻二唑的结构是：

其中，步骤1中三氟化硼-碳酸二甲酯溶液的制备方法如下：

碳酸二甲酯溶液400ml，冷却并保持温度10℃以下，慢慢通入三氟化硼气体 50g，冷却备用

步骤2中使用的固体有机酸也可以是：苯乙酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等。

步骤3中使用的水溶性有机溶媒也可以是乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、异丙 醇或它们的混合物。

和现有技术相比，本发明的优点在于：

1、第一步三位中间体TDA的合成中，本工艺采用一步法制备TDA， 工艺简单，收率高，溶媒采用一种环保溶酶碳酸二甲酯，使溶酶 回收简单，回收率高，污染少。

2、省去了TDA的干燥过程，减少粉尘对环境的污染，较少了人员过 敏现象，得到的头孢唑啉质量好、收率高、成本低。

3、头孢唑啉酸酸酐制备过程中，加入了固体有机酸，使酸酐PH稳定， 提高产品的质量。

4、头孢唑啉酸结晶时候，采用的分散相是醇和酯的混合溶媒，改善 了产品的析出率(达到96％)，结晶形态，同时又提高产品的质量。

5、全过程收率高(137％)

6、成本低，使用便宜的设备和原料如：碳酸二甲酯、氨水等

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

步骤1，头孢唑啉钠三位中间体(TDA)合成

向缩合反应瓶内加入500g碳酸二甲酯，500g三氟化硼-碳酸二甲酯溶液开 搅拌，再向反应瓶内投入噻二唑150g，7-ACA300g，同时升温，反应温度35～40 ℃，反应至7-ACA的残留小于1.0％。反应完毕，将反应液移入已装有3000ml 去离子水和500ml结晶瓶中，滴加氨水至pH2～4，降温至10℃，搅拌养晶1小 时。过滤，丙酮洗料至料液无色抽干，湿品投至下一步。

步骤2，头孢唑啉酸合成

二氯甲烷1000ml，加入四氮唑乙酸80g，降温到-50±1℃，在15分钟内滴加 三乙胺120ml，搅拌至四氮唑乙酸全部溶解，维持温度-55±1℃，滴加特戊酰氯 100ml，维持温度-30±1℃温度下反应60分钟后得到酸酐溶液，加入固体有机酸 苯甲酸搅拌溶解后检测PH10～11后备用。二氯甲烷2000ml，加入第一步产品湿 品TDA，用液氮冷却到-30±2℃，然后在30分钟内滴加三乙胺，搅拌60分钟使TDA 全部溶解。把酸酐溶液滴加到TDA溶解液里，控制温度-20±1℃反应2小时，加 水3000ml，用三乙胺调PH7.5～7.8，搅拌15分钟静止分层，二氯甲烷相加入水 700ml，用三乙胺调PH7.5～7.8，静止分相，合并水相，加入活性炭20g脱色， 搅拌20分钟过滤水洗后合并水相，加入重量比为1∶1的乙醇和乙酸乙酯的1∶ 1(V/V)的混合物800ml，滴加盐酸至PH1.5，降温10～15℃，养晶1小时后过 滤干燥

步骤3，头孢唑啉钠合成

100ml水，控温40℃～60℃，搅拌下加40g头孢唑啉，加入无机碱调pH6.0～ 8.0，搅拌20分钟溶解，加入活性炭3g，搅拌30分钟过滤20ml水洗后，放入 冻干机冻干得到头孢唑啉钠冻干产品。