一种枸橼酸莫沙必利缓释片

摘要

本发明公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，该缓释片由枸橼酸莫沙必利、缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料组成，该缓释片释放度从实验室到大生产的重复性好，经过6月的稳定性考察，释放度基本保持不变。

说明书

技术领域

本发明涉及药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种枸橼酸莫沙 必利缓释片。

背景技术

枸橼酸莫沙必利，即(±)4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2- 吗啉基]甲基}苯甲酰胺枸橼酸盐二水合物，为日本制药株式会社开发。参见 例如日本专利JP3090274、美国专利US4807704、欧洲专利EP2043959。枸橼酸 莫沙必利为第一个强效选择性5-HT4受体激动剂，使神经末梢的乙酰胆碱释放 增加，从而诱导或加强了生理运动，促进消化系统的排空。临床主要用于功 能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状； 也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及部分胃切除患者的胃功能障 碍。

枸橼酸莫沙必利临床应用以来其疗效已被国外众多医生和患者所证实， 与同类药物相比，具有以下优势：(1)作用机制明确：5-HT4受体分布在肠道 肌层的神经元，它的激活通过刺激哺乳动物，包括人的胃肠道胆碱能神经元 的活动，而起到促进动力的作用。莫沙必利通过5-HT4受体刺激胃肠运动，因 此具有促进胃及十二指肠运动，加快胃排空的作用。(2)药代动力学优良： 本品主要从胃肠道吸收，分布以胃肠、肝肾局部药物浓度最高，血浆次之， 脑内几乎没有分布。半衰期为2小时，血浆蛋白结合率为99.0％。本品在肝脏 中由细胞色素P-450中的CYP3A4酶代谢，其主要代谢产物为脱-4-氟苄基莫沙 必利，本品主要经尿液和粪便排泄。(3)选择性高，副作用小：莫沙必利的 化学结构与西沙必利相似，两者同为苯酰胺衍生物。这两种药物的胃动方作 用机制也有相似之处，均通过激动肠肌层神经丛的5-HT4受体，使神经末梢的 乙酰胆碱释放增加，从而促进胃排空。与西沙必利不同的是，本品选择性作 用于上消化道，对结肠运动无影响，可减少因结肠运动亢进导致的腹痛、排 便次数增加、腹泻和软便等副作用，且由于其与多巴胺D2受体无亲和力，可 避免因拮抗多巴胺D2受体导致的锥体外系反应及催乳素分泌增多等副作用。 另外，电生理研究表明，本品无延长离体心室肌和蒲氏纤维动作电位时程的 作用，故具有更好的安全性。

目前国内外开发了枸橼酸莫沙必利片剂、胶囊、分散片、口服溶液、颗 粒剂。这些制剂均为普通剂型或速释剂型。药代动力学研究表明，口服后枸 橼酸莫沙必利在人体内半衰期(t1/2)为2小时，这需要每天给药3次才能维 持有效血药浓度，顺应性较差，而缓释片能够解决这个问题。

缓释片的工艺稳定性一直是缓释片开发过程中的难点，主要体现在从实 验室制备到大生产的过程中，同样的处方及工艺，释放度差别较大，并且制 备出的样品经过稳定性考察，释放度的变化也较大，这个难点给缓释制剂的 开发设置了障碍，也给从实验室放大到生产增加了许多重复性的研究工作， 浪费了大量的人力和物力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于：所述 缓释片由枸橼酸莫沙必利、缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料 组成，其处方按重量百分比组成如下：

枸橼酸莫沙必利    7％～15％

骨架材料          10％～70％

稀释剂            0～50％

粘合剂            0～10％

润滑剂            0～5％

包衣材料          0～5％

该枸橼酸莫沙必利缓释片比普通制剂减少了服药次数，枸橼酸莫沙必利 缓释片每天服用1次，而普通制剂每天需要服用至少3次，增加了患者的顺应 性和服药的安全性。

该缓释片进一步优选的组成如下：

枸橼酸莫沙必利    7％～15％

骨架材料          30％～50％

稀释剂            20～30％

粘合剂            0～10％

润滑剂            0～5％

包衣材料          0～5％

该缓释片的缓释材料优选自HPMC K4M、HPMC K15M，其中，按重量百分比 计，HPMC K4M：HPMC K15M为2～3∶1～2。

该缓释片释放度从实验室到大生产的重复性好，经过6月的稳定性考察， 释放度基本保持不变。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但不应将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的 技术均属于本发明的范围。以下实施例中的辅料可以用药学上可接受的辅料 替换，或者减少、增加。

实施例1

1、处方：

  枸橼酸莫沙必利   15g   HPMC K4M   30g   HPMC K15M   15g   乳糖   40g   80％乙醇溶液   适量   硬脂酸镁   2g   欧巴代   2g   共制成1000片

2、工艺步骤：

取枸橼酸莫沙必利，粉碎并过100目筛，与HPMCK4M、HPMCK15M和乳糖等 混合均匀，用80％乙醇润湿后制粒，在50℃干燥后整粒，加入硬脂酸镁，混 合均匀压片、用欧巴代包衣。

释放度测定方法：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以 0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经1、6、 12小时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。同时补充0.1mol/L 盐酸溶液10ml。另取枸橼酸莫沙必利对照品约10mg，精密称定，置500ml量瓶 中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，超声使溶解，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻 度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中 国药典2005年版二部附录IVA)，在272nm的波长处测定吸光度，计算出每片累 积释放度，应符合规定。

释放度测定结果如下：

  时间(h)   累积释放度％   1   35   6   62   12   92

在生产上按照该处方及工艺制备1万片及10万片的样品的释放度如下：

  时间(h)   累积释放度％(1万片)   累积释放度％(10万片)   1   35   36   6   63   61   12   91   90

1000片、1万片、10万片的样品分别经过加速试验考察，加速条件：温度： 40度，湿度：RH75％；

释放度结果如下：

实施例2

1、处方：

  枸橼酸莫沙必利   15g   HPMC K4M   25g   HPMC K15M   10g   微晶纤维素   40g   70％乙醇溶液   适量   硬脂酸镁   1g   微粉硅胶   1g   欧巴代   1g   共制成1000片

2、工艺步骤：

取枸橼酸莫沙必利，粉碎并过100目筛，与HPMCK4M、HPMCK15M和微晶纤 维素等混合均匀，用70％乙醇润湿后制粒，在50℃干燥后整粒，加入硬脂酸 镁、微粉硅胶，混合均匀压片、用欧巴代包衣。释放度测定结果如下：

  时间(h)   累积释放度％   1   32   6   65   12   94

在生产上按照该处方及工艺制备1万片及10万片的样品的释放度如下：

  时间(h)   累积释放度％(1万片)   累积释放度％(10万片)   1   38   34   6   65   60   12   93   97

1000片、1万片、10万片的样品分别经过加速试验考察，加速条件：温度： 40度，湿度：RH75％；

释放度结果如下：

实施例3

1、处方：

  枸橼酸莫沙必利   15g   HPMC K4M   30g   HPMC K15M   10g   微晶纤维素   20g   乳糖   20g   70％乙醇溶液   适量   硬脂酸镁   2g   欧巴代   3g   共制成1000片

2、工艺步骤：

取枸橼酸莫沙必利，粉碎并过100目筛，与HPMCK4M、HPMCK15M、微晶纤 维素和乳糖等混合均匀，用70％乙醇润湿后制粒，在50℃干燥后整粒，加入 硬脂酸镁，混合均匀压片、用欧巴代包衣。释放度测定结果如下：

  时间(h)   累积释放度％   1   35   6   60   12   95

在生产上按照该处方及工艺制备1万片及10万片的样品的释放度如下：

  时间(h)   累积释放度％(1万片)   累积释放度％(10万片)   1   31   34   6   66   67   12   93   95

1000片、1万片、10万片的样品分别经过加速试验考察，加速条件：温度： 40度，湿度：RH75％；

释放度结果如下：

实施例4

1、处方：

  枸橼酸莫沙必利   15g   HPMC K4M   20g   HPMC K15M   10g   预胶化淀粉   40g   乳糖   10g   70％乙醇溶液   适量   滑石粉   1g   微粉硅胶   1g   欧巴代   3g   共制成1000片

2、工艺步骤：

取枸橼酸莫沙必利，粉碎并过100目筛，与HPMCK4M、HPMCK15M、乳糖和 微晶纤维素等混合均匀，用70％乙醇润湿后制粒，在50℃干燥后整粒，加入 硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀压片、用欧巴代包衣。释放度测定结果如下：

  时间(h)   累积释放度％   1   40   6   70   12   101

在生产上按照该处方及工艺制备1万片及10万片的样品的释放度如下：

  时间(h)   累积释放度％(1万片)   累积释放度％(10万片)   1   37   39   6   65   68   12   94   96

1000片、1万片、10万片的样品分别经过加速试验考察，加速条件：温度： 40度，湿度：RH75％；

释放度结果如下：

实施例5

1、处方：

  枸橼酸莫沙必利   15g   HPMC K4M   30g   HPMC K15M   20g   交联聚维酮   5g   乳糖   10g   微晶纤维素   20g   硬脂酸镁   1g   微粉硅胶   1g   欧巴代   5g   共制成1000片

2、工艺步骤：

取枸橼酸莫沙必利，粉碎并过100目筛，与HPMCK4M、HPMCK15M、微晶纤 维素、交联聚维酮和乳糖等混合均匀，加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀 压片、用欧巴代包衣。释放度测定结果如下：

  时间(h)   累积释放度％   1   33   6   60   12   95

在生产上按照该处方及工艺制备1万片及10万片的样品的释放度如下：

  时间(h)   累积释放度％(1万片)   累积释放度％(10万片)   1   34   36   6   65   67   12   95   97

1000片、1万片、10万片的样品分别经过加速试验考察，加速条件：温度： 40度，湿度：RH75％；

释放度结果如下：