氟甲喹改造成7-羟基氟甲喹的方法

摘要

氟甲喹改造成7-羟基氟甲喹的方法。涉及渔药药理学，本发明的技术方案：首先在氮气保护下，将氟甲喹溶于二氯甲烷，倒入装有回流冷凝管的三口瓶，加入NBS和AIBN，加热至回流，在引发剂AIBN作用下，让底物和NBS发生自由基反应，反应4小时后，冷却至室温，用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机相，除去二氯甲烷后得到中间产物7-溴代氟甲喹；然后加入碳酸钾溶液将其溶解，对体系进行加热并不断搅拌，反应三小时后冷却至室温，缓慢滴加4mol/L的HCl，调溶液pH5～6，产物即从水相中析出，经过滤、洗涤后得到褐色的目标化合物7-羟基氟甲喹，然后用正相硅胶柱层析法对其进行纯化。

说明书

技术领域

本发明涉及渔药药理学领域，尤其是将氟甲喹改造成为7-羟基氟 甲喹的方法。

背景技术

氟甲喹是畜禽和水产病害防治主要抗菌药物之一，具有抗菌谱广 和药效强的特点，在动物和细菌作用下能被生物转化成多种代谢产 物。随着水产养殖药物残留和代谢规律研究的不断深入，研究人员发 现许多药物的代谢产物对靶动物同样具有危害性，有的甚至比原型药 物的危害性更大。所以药物在水生生物体内代谢产物及其消除规律的 研究逐步引起了国内外的广泛关注，并且日渐成为这个领域的研究热 点。国外学者早在上世纪80年代就发现了氟甲喹在人体内主要代谢 产物7-羟基氟甲喹，并建立了其高效液相色谱检测方法，随后发展 到兽医领域；而国内这方面研究起步较晚，且在水产病害防治领域尚 未涉及，尤其目前国内市场连7-羟基氟甲喹的标准品都很难买到。 根据现有资料查询，仅少数药物合成公司有相关报道，如法国Sanofi  Sante Nutrition Animale公司，美国Riker Laboratories公司等，另外 Anna J.Williams等人研究采用Cunninghamella elegans真菌代谢氟甲 喹，代谢产物中7-羟基氟甲喹得率仅约为65％，且条件要求高、反应 周期长。

渔药药理学研究需要一种7-羟基氟甲喹的合成方法，希望以其 作为标准品，为氟甲喹及其代谢产物在水生动物体内的药物残留及代 谢消除规律研究奠定技术基础。根据现有专利、文献的检索结果，尚 未发现有将氟甲喹改造成为7-羟基氟甲喹的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便又经济实用的将氟甲喹改 造成为7-羟基氟甲喹的方法。

本发明采用了以下技术方案：首先在氮气保护下，将氟甲喹溶于 二氯甲烷，倒入装有回流冷凝管的三口瓶，加入NBS(N-溴代丁二 酰亚胺)和AIBN(偶氮二异丁腈)，加热至回流，在引发剂AIBN作 用下，让底物和NBS发生自由基反应，反应4小时后，冷却至室温， 用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机相，除去二氯甲烷后得到中间产物7-溴代 氟甲喹；然后加入碳酸钾溶液将其溶解，对体系进行加热并不断搅拌， 反应三小时后冷却至室温，缓慢滴加4mol/L的HCl，调溶液pH5～6， 产物即从水相中析出，经过滤、洗涤后得到褐色的目标化合物7-羟基 氟甲喹，然后用正相硅胶柱层析法对其进行纯化，纯化后7-羟基氟甲 喹的纯度为98.70±0.02％。

本发明的优点是技术路线简单合理、原料经济易得、反应条件温 和易控制，且具有产率高的显著效果。

附图说明

附图为氟甲喹改造成为7-羟基氟甲喹的反应路线图。

具体实施方式

本发明以氟甲喹为原料，通过NBS溴代和碱性条件下水解反应， 得到目标化合物7-羟基氟甲喹粗品，该粗品经正相硅胶柱层析纯化 后，纯度可达98.70±0.02％。

实例1：

第一步，中间产物7-溴代氟甲喹的合成

在氮气保护下，用100mL二氯甲烷溶解2.61g氟甲喹(10mM)， 倒入装有回流冷凝管的三口瓶中，然后加入5.34gNBS(30mM)和0.5g 引发剂AIBN，加热至回流，反应在引发后迅速进行，此过程大约在 4小时内完成。然后冷却至室温，用50mL的10％亚硫酸氢钠溶液洗涤 有机相、分液，重复2次，并减压除去二氯甲烷，从而得到褐色固体 7-溴代氟甲喹，产率85％。

第二步，7-羟基氟甲喹的合成

在氮气保护的条件下向上一步装有回流冷凝管的三口瓶中加入 浓度8.8～9.2％碳酸钾碱性溶液，例如加入5.52g碳酸钾和60mL水(即 为浓度9.2％碳酸钾碱性溶液)，加热至80℃并搅拌，待固体全部溶解 再反应三小时，然后将反应体系冷却至室温，缓慢滴加4mol/L的HCl 溶液，调pH至5，此时产物会从水相中析出。用双蒸水对产物进行 过滤、洗涤，所得的褐色固体即目标化合物7-羟基氟甲喹，产率72％。

第三步，7-羟基氟甲喹的纯化

制得7-羟基氟甲喹的粗品用正相硅胶柱层析法进行纯化，洗脱剂 为三氯甲烷∶甲醇＝12∶1，最终产品纯度为98.72％，该产品的核磁共振 归属证实其的确为7-羟基氟甲喹：¹H-NMR(DMSO-d₆)：H-3：8.97(s， 1H)，9.04(s，2H)，H-5：3.05-3.22(m，3H)，H₂-6：2.10-2.18(m，4H)， 2.32-2.46(m，2H)，H-7：4.82(m，1H)，4.96(m，1H)，5.02(m，1H)，H-8： 7.83-7.89(td，J＝2.7，8.8Hz，1H)，7.92-7.97(dd，J＝2.7，8.8Hz，2H)，H-10： 7.74-7.78(dd，J＝3.1，8.8Hz，1H)，7.85-7.89(dd，J＝3.1，8.8Hz，2H)， H₃-CH₃：1.40(d，J＝7.0Hz，3H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.67(d，J＝7.0Hz， 3H)，H-COOH：15.08(s，1H)，15.10(s，1H)，15.15(s，1H)，H-OH：6.03(d， J＝4.9，1H)，6.12(d，J＝6.6，2H)。

实例2：

第一步，中间产物7-溴代氟甲喹的合成与实例1第一步方法相同。

第二步，7-羟基氟甲喹的合成

在氮气保护的条件下向上一步装有回流冷凝管的三口瓶中加入 浓度8.8％碳酸钾碱性溶液，即加入5.28g碳酸钾和60mL水，加热至 70℃并搅拌，待固体全部溶解再反应三小时，然后将反应体系冷却至 室温，缓慢滴加4mol/L的HCl溶液，调pH至6，此时产物会从水相 中析出。用双蒸水对产物进行过滤、洗涤，所得的褐色固体即目标化 合物7-羟基氟甲喹，产率70％。

第三步，7-羟基氟甲喹的纯化

制得7-羟基氟甲喹的粗品用正相硅胶柱层析法进行纯化、分离， 洗脱剂为三氯甲烷∶甲醇＝12∶1，最终产品纯度为98.68％，该产品的核 磁共振归属证实其的确为7-羟基氟甲喹：¹H-NMR(DMSO-d₆)：H-3： 8.97(s，1H)，9.04(s，2H)，H-5：3.05-3.22(m，3H)，H₂-6：2.10-2.18(m， 4H)，2.32-2.46(m，2H)，H-7：4.82(m，1H)，4.96(m，1H)，5.02(m，1H)， H-8：7.83-7.89(td，J＝2.7，8.8Hz，1H)，7.92-7.97(dd，J＝2.7，8.8Hz，2H)， H-10：7.74-7.78(dd，J＝3.1，8.8Hz，1H)，7.85-7.89(dd，J＝3.1，8.8Hz， 2H)，H₃-CH₃：1.40(d，J＝7.0Hz，3H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.67(d，J＝7.0 HZ，3H)，H-COOH：15.08(s，1H)，15.10(s，1H)，15.15(s，1H)，H-OH： 6.03(d，J＝4.9，1H)，6.12(d，J＝6.6，2H)。