双核铂(II)配合物或铂(II)配合物及其应用

摘要

本发明涉及双核铂(II)配合物或铂(II)配合物及其应用。所述双核铂(II)配合物结构如式(1a)或式(1b)所示：

说明书

技术领域

本发明涉及一种双核铂(II)配合物或铂(II)配合物。 

背景技术

有关铂类药物的研究已不再局限于原有的顺铂经典构效模式，目前报道的最具代表性的非经典构型的铂类药物有几种结构类型，如四价铂配合物、具有空间位阻的铂配合物、反式铂配合物、含有铂-硫键的铂配合物和多核铂配合物。多核抗肿瘤铂配合物是一类具有新颖结构的化合物，近期许多研究表明，含有多胺桥链的多核铂配合物显示了良好的细胞毒活性。桥联的多核铂配合物与DNA可以形成远程的链间交叉连接，能跨越四个甚至更多的碱基对与DNA发生多点键合，对DNA结构破坏更加严重，使得癌细胞难以自我修复并且不易产生耐药性。已报道的多核铂类抗肿瘤配合物大多以烷基柔性链状多胺或者以含芳环刚性结构的多胺为桥基，其代表化合物是BBR3464，目前正在进行二期临床试验。这些铂类抗肿瘤药物突破了经典构效关系的框架，为设计和合成新的铂类抗肿瘤药物开拓了思路。 

发明内容

本发明提供一种双核铂(II)配合物或铂(II)配合物，具有新型的结构。 

所述双核铂(II)配合物，其结构如式(1a)或式(1b)所示： 

式(1a)    式(1b) 

式(1a)和式(1b)中，R是氢原子或C₁-C₃的烷基，Z为无机酸二价阴离子或有机二羧酸根双阴离子，星号^*代表手性碳原子，式(1a)和式(1b)所述化合物是具有1R，2R-构型和/或1S，2S-构型的手性异构体。 

优选，Z为硫酸根、草酸根、丙二酸根、1，4-丁二酸根、酒石酸根、苹果酸根、1，1-环丁二酸根、3-羟基-1，1-环丁二酸根或N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸根，进一步优选Z为硫酸根、丙二酸根、1，4-丁二酸根、酒石酸根、苹果酸根，更进一步优选Z为L-酒石酸根。 

优选，R为H或甲基。 

所述铂(II)配合物，其结构如式(2a)或(2b)所示： 

式(2a)        式(2b) 

其中，Hal代表Cl^-、Br^-或I^-，R是氢原子或C₁-C₃的烷基，星号*代表手性碳原子，式(2a)或式(2b)所述化合物是具有1R，2R-构型和/或1S，2S-构型的手性异构体。优选，R为甲基。该铂(II)配合物可以作为制备上述双核铂(II)配合物的中间体。 

式(2a)和式(2b)所述化合物可以由以式(3a)或式(3b)所示化合物与四卤合铂(II)酸盐反应得到。 

式(3a)        式(3b) 

式(3a)和式(3b)所述化合物的制备方法可以根据CN200910027237.8，按照下述已知路线I方法制备的N-单烷基羧酸取代的反式1，2-环己二胺衍生物主要以其羧酸或羧酸的碱金属盐(如钠盐或钾盐)的形式获得。 

路线I如下所示： 

路线I中，X＝Cl、Br或I；R是氢原子或C₁-C₃的烷基；R’是C_1-4的烷基；M为一价的碱金属阳离子，如Na⁺、K⁺；星号*代表手性碳原子，式(3a)或式(3b)所述化合物是具有1R，2R-构型和/或1S，2S-构型的手性异构体。 

以式(3a)或式(3b)所示化合物与四卤合铂(II)酸盐(钠盐、钾盐或铵盐，其中卤离子为氯离子或碘离子)反应，得到式(2a)或式(2b)所述化合物的具体方法是：将四卤合铂(II)酸盐(6.00mmol)和N-单烷基羧酸取代的反式1，2-环己二胺(6.00mmol)混合于50mL水中，室温避光搅拌过夜，有大量黄色沉淀生成，过滤，分别用少量冷水、无水乙醇、乙醚洗涤，干燥得黄色粉末。 

式(2a)和式(2b)所述化合物可根据公知反应生成式(1a)或式(1b)中所述化合物，如下述任一种方法，方法1：在避光条件下，于水溶液中，通过银离子除去式(2a)或式(2b)中的卤离子，然后与式(1a)或式(1b)所定义Z的无机二元酸根或有机二元酸根的碱金属盐或铵盐反应生成式(1a)或式(1b)所示的双核铂(II)配合物；方法2：在避光条件下，于水溶液中，通过式(1a)和式(1b)所定义Z的有机二元羧酸银盐与式(2a)或式(2b)所示的铂(II)配合物反应生成式(1a)或式(1b)所示的双核铂(II)配合物。 

具体步骤如下： 

方法1： 

将式(2a)或式(2b)所示的一卤[N-单烷基羧酸取代的反式1，2-环己二胺]合铂(II)(3.00mmol)悬浮于100mL水中，加入硝酸银(3.00mmol)，于40-60℃下避光反应24-36h后，硅藻土辅助过滤，滤液中加入无机二元酸钠(1.50mmol)或有机二元羧酸钠(1.50mmol)的30mL水溶液，然后于40-60℃下避光反应24-48h，将溶液浓缩，析出大量固体，过滤，真空干燥，得目标产物。 

方法2： 

将式(2a)或式(2b)所示的一卤[N-单烷基羧酸取代的反式1，2-环己二胺]合铂(II)(3.00mmol)与新制的有机二元羧酸银(1.50mmol)悬浮于100mL水中，于40-60℃避光反应24-48h，然后用硅藻土辅助过滤，将滤液浓缩，析出大量固体，过滤，真空干燥，得目标产物。 

按本发明方法制备的化合物已经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确定了化合物的分子结构。 

本发明采用在反式1，2-环己二胺骨架中一个氨基氮原子上引入一个烷基羧酸基团的衍生物为配体，制备一类新型的双核铂(II)配合物。由于它们具有非经典铂药物的构型，其抗肿瘤机理预期不同于顺铂，从而有可能得到高效、低毒、水溶性好、选择性高、与顺铂无交叉耐药的候选药物。 

本发明最后的目的是披露式(1a)、式(1b)、式(2a)和式(2b)所示铂(II)配合物中一些典型化合物对人体结肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞HEPG-2、人肺腺癌细胞A549和人体乳腺癌细胞MCF-7的体外抑制作用，相关化合物与对照物对不同癌细胞的抑制作用见表1。 

具体实施方式

本发明由下述实施例得到进一步的说明，但这些说明并不是限制本发明。 

实施例1.化合物SGC-1的合成(C₈H₁₅IN₂O₂Pt，分子量493.1) 

4.15gK₂PtCl₄和13.26gKI溶于30mL水中，加热使溶液快速升温到80℃，然后冰水浴快速降温到15℃，搅拌30min，得K₂PtI₄的水溶液。将1.72g(1R，2R)-N¹-(2-乙酸)-1，2-环己二胺溶于10mL水中，以1.0mol/L的NaOH溶液调节pH为9.0左右，然后将其加入到上述K₂PtI₄的水溶液中，避光室温搅拌反应24h，过滤得到黄色沉淀，以冰水，无水乙醇，无水乙醚各洗3遍，真空干燥得到2.96g黄色固体，产率60％。IR(KBr，cm^-1)：3546s(br)，3176s，2934m，2858m，1642vs，1586m，1445m，1334s，1291m，1076w，1010m，911w，648w，459m. ¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.10～1.50(m，6H，3CH₂ of DACH)，1.80～2.07(m，2H，CH₂ of DACH)，2.30～2.81(m，2H，2CH of DACH)，3.35～3.85(m，2H，NHCH₂COO).ESI-MS m/z：[M+Na]⁺＝516(25％)，[M+K]⁺＝532(60％).

注：DACH代表1，2-环己二胺骨架，下同。 

实施例2.化合物SGC-2的合成(C₈H₁₅ClN₂O₂Pt，分子量：401.5) 

方法1：1.01g SGC-1溶于200mL水中，将0.34gAgNO₃的10mL水溶液加入到上述溶液中，于60℃避光搅拌反应24h；过滤除去碘化银沉淀，得澄清滤液。将0.12g NaCl加入上述滤液中，避光搅拌，于70℃反应24h；然后将溶液浓缩，冷却，有浅黄色固体析出。过滤析出物，用水，无水乙醇，乙醚反复洗涤，真空干燥，得黄色固体0.58g，产率72％。IR(KBr，cm^-1)：3479s(br)，3141s，2934m，2859m，1642vs，1447m，1335s，1293m，1078w，1010m，912w，649w，459m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.10～1.56(m，6H，3CH₂ of DACH)，1.95～2.18(m，2H，CH₂ of DACH)，2.49～2.75(m，2H，2CH of DACH)，3.58～3.76(m，2H，NHCH₂COO).ESI-MSm/z：[M-H]^-＝401(35％). 

实施例3.化合物SGC-3的合成(C₁₈H₃₀N₄O₈Pt₂，分子量：820.2) 

方法2：将1.00g SGC-1和0.30g草酸银加入到200mL水溶液中，避光搅拌，40-60℃反应24h，过滤除去碘化银沉淀，得澄清滤液。将滤液浓缩，冷却，有浅黄色固体析出，过滤，用水，无水乙醇，乙醚反复洗涤析出物，真空干燥，得淡黄色固体，0.32g，产率39％。IR(KBr，cm^-1)：3421s(br)，3179s，2935s，2860s，1634vs，1448m，1392s，1309s，1073w，1013w，916w，809m，777s，649m，562m，518m，460m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.09～1.42(m，8H，4CH₂ of2DACH)，1.59～1.60(m，4H，2CH₂ of 2DACH)，2.02～2.83(m，8H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of2DACH)，3.37～3.82(m，4H，2NHCH₂COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝819(30％).

实施例4.化合物SGC-4的合成(C₁₆H₃₀N₄O₈SPt₂，分子量：828.2) 

同SGC-3步骤，以硫酸银代替草酸银，得淡黄色固体，0.31g，产率38％。IR(KBr，cm^-1)：3433m(br)，3184m，2935m，2853m，1646s，1455m，1394m，1338m，1293m，1184s，1110vs，1012m，990m，927w，619vs.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.09～1.37(m，8H，4CH₂ of 2DACH)，1.53～1.76(m，4H，2CH₂ of 2DACH)，1.96～2.08(m，4H，2CH₂ of 2DACH)，2.44～2.70(m，4H，4CH of 2DACH)，3.48～3.75(m，4H，2NHCH₂COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝827(45％). 

实施例5.化合物SGC-5的合成(C₁₉H₃₂N₄O₈Pt₂，分子量：834.2) 

同SGC-3步骤，以丙二酸银代替草酸银，得淡黄色固体，0.36g，产率52％。IR(KBr，cm^-1)：3410s(br)，3183s，2936s，2861m，1591vs，1352vs，1254m，1175m，1073m，1017m，928m，701s，594s(br).¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.09～1.61(m，12H，6CH₂ of 2DACH)，2.02～2.78(m，8H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of 2DACH)，3.21～3.96(m，6H，₂NHCH2COO and COOCH₂COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝833(35％).

实施例6.化合物SGC-6的合成(C₂₂H₃₆N₄O₈Pt₂，分子量：874.2) 

同SGC-3步骤，以1，1-环丁二羧酸银代替草酸银，得淡黄色固体，0.37g，产率46％。IR(KBr，cm^-1)：3419vs(br)，3198vs，2941s，2863s，1584vs，1337vs，1251m，1158m，1119m，1021w，911m，888m，762m，707m，615m，571m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.16～1.93(m，14H，6CH₂ of2DACH and 2H of(COO)₂C(CH₂)₂CH₂)，2.03～2.95(m，12H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of 2DACH and 4H of(COO)₂C(CH₂)₂CH₂)，3.21～3.77(m，4H，2NHCH₂COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝873(40％). 

实施例7.化合物SGC-7的合成(C₂₀H₃₄N₄O₈Pt₂，分子量：848.2) 

同SGC-3步骤，以丁二酸银代替草酸银，得浅黄色固体，0.41g，产率33％。IR(KBr，cm^-1)：3404s(br)，3197s，2934s，2859m，1632vs，1570vs，1394vs，1290s，1173m，1074w，1011w，878w，650m(br)，458m(br).¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.09～1.36(m，8H，4CH₂ of 2DACH)，1.55(s，4H，2CH₂ of 2DACH)，1.75～2.69(m，12H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of 2DACH and 4H of COOCH₂CH₂COO)，3.09～3.67(m，4H，2NHCH₂COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝847(60％).

实施例8.化合物SGC-8的合成(C₂₈H₄₁N₅O₈Pt₂，分子量：965，2)

同SGC-3步骤，以N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸银代替草酸银，0.36g，产率51％。IR(KBr，cm^-1)：3422vs(br)，3202vs，2936s，2858s，1640vs，1451s，1384vs，1339s，1170m，1074m，1016m，977w，915m，848w，751s，702m，662m，539m，460m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.09～2.69(m，20H，8CH₂ and 4CH of 2DACH)，3.66～4.12(m，10H，2NHCH₂COO and 6H of COOCH₂N(CH₂C₆H₅)CH₂COO)，7.21～7.87(m，5H，C₆H₅).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝964(80％). 

实施例9.化合物SGC-9的合成(C₂₂H₃₆N₄O₉Pt₂，分子量：890.2) 

同SGC-3步骤，以3-羟基-1，1-环丁二酸银代替草酸银，0.28g，产率31％。IR(KBr，cm^-1)：3404vs(br)，3224vs，2937s，2862m，1635vs，1450m，1386vs，1240m，1207m，1148m，1074m，1044m，982w，917m，894m，658s(br).¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.17～1.61(m，10H，5CH₂ of2DACH)，2.05～2.70(m，12H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of 2DACH and 4H of(COO)₂C(CH₂)₂CH(OH))，3.28～3.92(m，6H，2NHCH₂COO and(COO)₂C(CH₂)₂CH(OH))，4.23(m，1H，(COO)₂C(CH₂)₂CH(OH)).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝889(70％).

实施例10.化合物SGC-10的合成(C₂₀H₃₄N₄O₁₀Pt₂，分子量：880.2) 

同SGC-3步骤，以L-酒石酸银代替草酸银，0.32g，产率37％。IR(KBr，cm^-1)：3391s(br)，3232s，2935s，2862m，1621vs，1348vs，1122m，1073m，1017w，919w，709m(br). ¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.17～2.78(m，20H of 2DACH)，3.73～4.15(m，6H，2NHCH₂COO and COOCH(OH)CH(OH)COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝879(45％). 

实施例11.化合物SGC-11的合成(C₂₀H₃₄N₄O₉Pt₂，分子量：864.2) 

同SGC-3步骤，以L-苹果酸银代替草酸银，0.31g，产率36％。IR(KBr，cm^-1)：3422s(br)，3208s，2934s，2862m，1635vs，1449m，1385s，1187m，1092m，1016w，924w，666m(br)，540m，460m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.15～2.76(m，22H，20H of 2DACH and COOCH(OH)CH₂COO)，3.70～4.42(m，5H，COOCH(OH)CH₂)COO and 2NHCH₂COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝863(55％).

实施例12.化合物SGD-1的合成(C₉H₁₇IN₂O₂Pt，分子量507.1) 

同SGC-1步骤，以(1R，2R)-N¹-(2-异丙酸根)-1，2-环己二胺代替(1R，2R)-N¹-乙酸根-1，2-环己二胺，得黄色固体，2.95g，产率58％。IR(KBr，cm^-1)：3467m，3171s，3113s，2929m，2856m，1648vs，1447m，1376m，1337m，1260m，1195w，1140w，1103w，1021w，872w，617w，459w. ¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ0.84(s，3H，CH₃)，1.08～1.91(m，8H，4CH₂ of DACH)，2.27～2.93(d，2H，2CH of DACH)，4.24(s，1H，NHCH(CH₃)COO).ESI-MS m/z：[M+Na]⁺＝530.0(75％)，[M+K]⁺＝546(100％).

实施例13.化合物SGD-2的合成(C₉H₁₇ClN₂O₂Pt，分子量416.1) 

同SGC-2步骤，以SGD-1代替SGC-1，得浅黄色固体，0.32g，产率68％。IR(KBr，cm^-1)： 3448m，3210s，3094s，2934s，2860m，1679vs，1639vs，1570m，1449m，1376m，1327m，1269w，1252w，1163w，1102m，1028m，869w，735w，644w，597w，459m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.17(s，3H，CH₃)，1.48～2.39(m，8H，4CH₂ of DACH)，2.58～3.01(d，2H，2CH of DACH)，3.92(s，1H，NHCH(CH₃)COO).ESI-MS m/z：[M+Na]⁺＝439(100％).

实施例14.化合物SGD-3的合成(C₂₀H₃₄N₄O₈Pt₂，分子量848.2) 

同SGC-3步骤，以SGD-1代替SGC-1，得浅黄色固体，0.22g，产率38％。IR(KBr，cm^-1)：3461s(br)，3209s，3113S，2936s，2863s，1699vs，1659vs，1450m，1381s，1274s，1105m，1033w，907w，872w，814m，784m，557m，461m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.15～1.44(m，6H，2CH₃)，1.44～2.35(m，16H，8CH2 of 2DACH)，2.55～2.94(m，4H，4CH of DACH)，3.87(s，2H，2NHCH(CH₃)COO).ESI-MS m/z[M-H]^-＝847(100％).

实施例15.化合物SGD-4的合成(C₁₈H₃₄N₄O₈SPt₂，分子量：856.2) 

同SGC-3步骤，以SGD-1代替SGC-1，以硫酸银代替草酸银，0.28g，产率38％。IR(KBr，cm^-1)：3429m(br)，3243m，2942m，2864m，1670s，1454m，1342m，1171s，1113vs，1043m，870w，616m，584m，462w.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.10～1.31(m，6H，2CH₃)，1.43～2.33(m，16H，8CH₂ of 2DACH)，3.20～3.43(m，4H，4CH of DACH)，4.10(s，2H，2NHCH(CH₃)COO).ESI-MSm/z：[M-H]^-＝855(70％). 

实施例16.化合物SGD-5的合成(C₂₁H₃₆N₄O₈Pt₂，分子量：862.2) 

同SGC-3步骤，以SGD-1代替SGC-1，以丙二酸银代替草酸银，得浅黄色固体，0.32g，产率38％。IR(KBr，cm^-1)：3430s(br)，3225s，3109s，2936s，2863m，1634vs，1449m，1378vs，1338vs，1245s，1162m，1105m，1061m，957w，872w，720w，623w，594s，461w.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.12(s，6H，2CH₃)，1.41～2.32(m，16H，8CH₂ of 2DACH)，2.51～2.90(m，4H，4CH of DACH)，3.83(s，2H，2NHCH(CH₃)COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝861(35％).

实施例17.化合物SGD-6的合成(C₂₄H₄₀N₄O₈Pt₂，分子量：902.2) 

同SGC-3步骤，以SGD-1代替SGC-1，以1，1-环丁二羧酸银代替草酸银，得浅黄色固体，0.19g，产率27％。IR(KBr，cm^-1)：3443s(br)，3224s，3118s，2942s，2863m，1634vs，1450m，1356vs，1263m，1220m，1158m，1108m，1061w，1035w，910w，878m，765m，707m，648m(br)，553m，461m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.11(s，6H，2CH³)，1.40～2.90(m，26H，20H of 2DACHand 6H of(COO)₂C(CH₂)₂CH₂)，3.81(s，2H，2NHCH(CH₃)COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝901(30％). 

实施例18.化合物SGD-7的合成(C₂₂H₃₈N₄O₈Pt₂，分子量：876.2) 

同SGC-3步骤，以SGD-1代替SGC-1，以丁二酸银代替草酸银，得浅黄色固体，0.33g，产率48％。IR(KBr，cm^-1)：3441s(br)，3225s，3101s，2936s，2864m，1635vs，1575vs，1453m，1383vs，1272s，1215m，1170m，1062w，1035w，873w，674m(br)，553m，461w.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.17(s，6H，2CH₃)，1.20～2.96(m，24H，20H of 2DACH and 4H of COOCH₂CH₂COO)，3.86～3.89(d，2H，2NHCH(CH₃)COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝875(30％).

实施例19.化合物SGD-8的合成(C₃₀H₄₅N₅O₈Pt₂，分子量：993.2) 

同SGC-3步骤，以SGD-1代替SGC-1，以N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸银代替草酸银，得浅黄色固体，0.35g，产率40％。IR(KBr，cm^-1)：3414vs(br)，3247s，2936s，2865m，1641vs(sh)，1495w，1451m，1409m，1381m，1333m，1262m，1214w，1169w，1105m，1061w，934w，872w，751m，701m(br)，662m，551m，461m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.13(s，6H，2CH₃)，1.20～2.77(m，20H，20H of 2DACH)，3.85～4.39(m，8H，2NHCH(CH₃)COO and 6H of C(COO)₂(CH₂)₂NCH₂C₆H₅)，7.53～7.92(m，5H，C₆H₅).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝992(50％). 

实施例20.化合物SGD-9的合成(C₂₄H₄₀N₄O₉Pt₂，分子量：918.2) 

同SGC-3步骤，以SGD-1代替SGC-1，以3-羟基-1，1-环丁二酸银代替草酸银得浅黄色固体，0.28g，产率30.4％。IR(KBr，cm^-1)：3422vs(br)，3255s，2938s，2864m，1634vs，1451m，1377vs(sh)，1242m，1148m，1107m，1039m，892w，873w，707m(br)，655m，555m，461m. ¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.11～1.14(s，6H，2CH₃)，1.40～3.83(m，25H，20H of 2DACH and 5Hof(COO)₂C(CH₂)₂CH(OH))，4.18(s，2H，2NHCH(CH₃)COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝917(100％).

实施例21.化合物SGD-10的合成(C₂₂H₃₈N₄O₁₀Pt₂，分子量：908.2) 

同SGC-3步骤，以SGD-1代替SGC-1，以L-酒石酸银代替草酸银得浅黄色固体，0.26g，产率25.2％。IR(KBr，cm^-1)：3410s(br)，3232s，2936s，2864m，1628vs，1449m，1377s(sh)，1118m，1066m，1035w，910w，873w，848w，709m(br)，624m，553m，502m，461m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.11(s，6H，2CH₃)，1.40～2.91(m，20H，20H of 2DACH)，3.84～3.86(d，2H，2H of COOCH(OH)CH(OH)COO)，4.30～4.43(m，2H of 2NHCH(CH₃)COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝907(50％). 

实施例22.化合物SGD-11的合成(C₂₂H₃₈N₄O₉Pt₂，分子量：892.2) 

同SGC-3步骤，以SGD-1代替SGC-1，以L-苹果酸银代替草酸银，得浅黄色固体，0.29g，产率31.9％.IR(KBr，cm^-1)：3419s(br)，3214s，3103s，2936s，2864m，1635vs，1449m，1382s，1335s，1264m，1196m，1099m，1035m，956w，931w，873w，848w，762w，692m(br)，623m，553m，461m. ¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.11(s，6H，2CH₃)，1.30～2.90(m，22H，20H of 2DACH and 2H of COOCH₂ CH(OH)COO)，3.82(s，2H，2NHCH(CH₃)COO)，4.32(s，1H of COOCH₂ CH(OH)COO).ESI-MS m/z：[M-H]^-＝891(60％).

实施例23.化合物SGV-1的合成(C₉H₁₇IN₂O₂Pt，分子量507.0) 

同SGC-1步骤，(1R，2R)-N¹-(3-丙酸根)-1，2-环己二胺代替(1R，2R)-N¹-乙酸根-1，2-环己二胺，得到3.14g黄色固体，产率62％。IR(KBr，cm^-1)：3432s(br)，3179s，3106s，2928m，2854m，1594vs，1443m，1383s，1322m，1255m，1067m，1020m，930w，884m，643w，486m. ¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.11～1.66(m，6H，3CH₂ of DACH)，2.01～2.78(m，6H，2CH of  DACH and CH₂ of DACH and NHCH₂CH₂COO)，3.27～3.66(m，2H，NHCH₂CH₂COO)；ESI-MS m/z：[M+H]⁺＝508(100％)，[M+Na]⁺＝530(50％).

实施例24.化合物SGV-2的合成(C₉H₁₇ClN₂O₂Pt，分子量415.5) 

同SGC-2步骤，以SGV-1代替SGC-1，得淡黄色固体0.57g，产率68％。IR(KBr，cm^-1)： 3469s(br)，3254s，3111s，2946m，2868m，1716vs，1459m，1350m，1270m，1212m，1078w，1011m，976w，914w，817w，699w，473m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.15～1.62(m，6H，3CH₂ of DACH)，2.05～2.66(m，6H，2CH of DACH and CH₂ of DACH and NHCH₂CH₂COO)，3.21～3.41(m，2H，NHCH₂CH₂OO).ESI-MS m/z：[M+H]⁺＝416(80％)，[M+Na]⁺＝438(100％).

实施例25.化合物SGV-3的合成，(C₂₀H₃₄N₄O₈Pt₂，分子量848.2) 

同SGC-3步骤，以SGV-1代替SGC-1，得淡黄色固体，0.26g，产率31％。IR(KBr，cm^-1)：3479s(br)，3111s，2937m，2864m，1647vs(sh)，1392s，1322m，1271m，1078w，1030w，903w，806m，572m，499m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.11～1.63(m，12H，6CH₂ of 2DACH)，1.92～2.65(m，12H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of 2DACH and 2NHCH₂CH₂COO)，3.15～3.29(m，4H，2NHCH₂CH₂OO).ESI-MS m/z：[M+Na]⁺＝872(80％).

实施例26.化合物SGV-4的合成(C₁₈H₃₄N₄SO₈Pt₂，分子量：856.2)。 

同SGC-3步骤，以SGV-1代替SGC-1，以硫酸银代替草酸银，得淡黄色固体，0.36g，产率37％。IR(KBr，cm^-1)：3459m(br)，3114m，2938m，2856m，1716m，1541s，1455m，1399m，1332m，1190vs，1110vs，1048m，871m，658m，618s(sh).¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.14～1.62(m，12H，6CH₂ of 2DACH)，2.04～2.69(m，12H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of 2DACH and2NHCH₂CH₂COO)，3.08～3.25(m，4H，2NHCH₂CH₂OO).ESI-MS m/z：[M+Na]⁺＝880(70％). 

实施例27.化合物SGV-5的合成(C₂₁H₃₆N₄O₈Pt₂，分子量862.2) 

同SGC-3步骤，以SGV-1代替SGC-1，以丙二酸银代替草酸银，得淡黄色固体，0.28g，产率41％。IR(KBr，cm^-1)：3423s(br)，3228s，2937s，2859s，1615vs，1453s，1355vs，1253m，1174m，1079m，1031m，960m，890m，722m，653w，563m，499m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.14～1.61(m，12H，6CH₂ of 2DACH)，2.02～2.66(m，12H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of 2DACH and2NHCH₂CH₂COO)，3.21～3.28(m，6H，2NHCH₂CH₂COO and COOCH₂COO).ESI-MS m/z：[M+H]⁺＝864(30％)，[M+K]⁺＝902(50％).

实施例28.化合物SGV-6的合成(C₂₄H₄₀N₄O₈Pt₂，分子量902.2) 

同SGC-3步骤，以SGV-1代替SGC-1，以1，1-环丁二羧酸银代替草酸银，得淡黄色固体，0.31g，产率40％。IR(KBr，cm^-1)：3444vs(br)，3232vs，2944s，2865s，1615vs，1374vs，1253m，1154m，1117m，1079w，1031w，890m，787m，704m，654w，563m，499m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.15～1.83(m，14H，6CH₂ of 2DACH and 2H of(COO)₂C(CH₂)₂CH₂))，1.88～2.86(m，16H，2CH₂of 2DACH and 4CH of 2DACH and 4H of(COO)₂C(CH₂)₂CH₂ and 2NHCH₂CH₂COO)，2.90～3.30(m，4H，2NHCH₂CH₂COO).ESI-MS m/z：[M+H]⁺＝904(30％)，[M+Na]⁺＝923(30％). 

实施例29.化合物SGV-7的合成(C₂₂H₃₈N₄O₈Pt₂，分子量876.2) 

同SGC-3步骤，以SGV-1代替SGC-1，以丁二酸银代替草酸银，得浅黄色固体，0.23g，产率22％。IR(KBr，cm^-1)：3443s(br)，3232s，2938s，2857m，1616vs(sh)，1387vs，1261s，1174m，1079m，1030w，888w，807m，640m(br)，547m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.11～1.62(m，12H，6CH2 of 2DACH)，2.02～2.67(m，16H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of 2DACH and 4H of COOCH₂CH₂COO and 2NHCH₂CH₂COO)，3.09～3.29(m，4H，2NHCH₂CH₂COO).ESI-MS m/z：[M+H]⁺＝878(30％)，[M+Na]⁺＝899(30％).

实施例30.化合物SGV-8的合成(C₂₄H₄₀N₄O₉Pt₂，分子量918.2) 

同SGC-3步骤，以SGV-1代替SGC-1，以3-羟基-1，1-环丁二羧酸银代替草酸银，得淡黄色固体，0.31g，产率30％。IR(KBr，cm^-1)：3421vs(br)，3240s，2943s，2869m，1615vs(sh)，1455m，1374vs，1242m，1199m，1146m，1077m，1044m，899m，657s(br)，498m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.14～1.61(m，12H，6CH₂ of 2DACH)，2.02～2.76(m，16H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of2DACH and 4H of(COO)₂C(CH₂)₂CH(OH)and 2NHCH₂CH₂COO)，3.12～3.43(m，4H，2NHCH₂CH₂COO)，4.21～4.36(m，1H，(COO)₂C(CH₂)₂CH(OH)).ESI-MS m/z：[M+H]⁺＝919(30％). 

实施例31.化合物SGV-9的合成(C₂₂H₃₈N₄O₁₀Pt₂，分子量880.2) 

同SGC-3步骤，以SGV-1代替SGC-1，以L-酒石酸银代替草酸银，得淡黄色固体，0.32g，产率37％。IR(KBr，cm^-1)：3319s(br)，2937m，2868m，1602vs(sh)，1398vs(sh)，1133s，1067s，903m，842w，789m，684s，618m，569m，486m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.14～1.62(m，12H，6CH₂ of2DACH)，2.03～2.63(m，12H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of 2DACH and 2NHCH₂CH₂COO)，3.15～3.63(m，4H，2NHCH₂CH₂COO)，4.10～4.51(m，2H，COOCH(OH)CH(OH)COO).ESI-MSm/z：[M+H]⁺＝881(45％).

实施例32.化合物SGV-10的合成(C₂₂H₃₈N₄O₉Pt₂，分子量892.2) 

同SGC-3步骤，以SGV-1代替SGC-1，以L-苹果酸银代替草酸银，得淡黄色固体，0.23g，产率27％。IR(KBr，cm^-1)：3422s(br)，3240s，2937s，2868m，1602vs(sh)，1396vs(sh)，1260m，1186m，1097m，1031w，885w，650m，499m.¹H-NMR(D₂O/TMS，ppm)：δ1.15～1.62(m，12H，6CH₂ of2DACH)，2.02～2.86(m，14H，2CH₂ of 2DACH and 4CH of 2DACH and 2H of COOCH(OH)CH₂COO and 2NHCH₂CH₂COO)，3.11～3.27(m，4H，2NHCH₂CH₂COO)，4.41～4.59(m，1H，COOCH(OH)CH₂COO).ESI-MS m/z：[M+H]⁺＝894(30％).

以MTT法测试了本发明所得铂配合物对人体结肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞HEPG-2、人肺腺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MCF-7的体外抑制作用，分别以顺铂、奥沙利铂和/或卡铂作为阳性对照。肿瘤细胞株培养及试验方法如下所述： 

结肠癌细胞系HCT-116培养在含10％胎牛血清的mcCoy’s5A中，MCF-7和HEPG-2培 养在10％小牛血清的RPM I 1640培养基中，培养条件为：37℃，饱和湿度，5％CO₂的培养环境。 

细胞培养条件取对数生长期的细胞计数，调整细胞密度，每孔4000-8000个细胞。在孔板中，设加药、对照即只加细胞不加药物和调零即只加无细胞培养液三个组别。培养24h贴壁，化合物提前溶解在DMSO或葡萄糖中，当测试时用完全培养基稀释成所需浓度，注意DMSO终浓度不能超过0.1％。每个浓度设6个复孔。加药后培养48h，加20μL浓度为5mg/mL的MTT孵育4h，吸去液体，加入150μL的DMSO，使甲瓒完全溶解。30min内，用酶标仪490nm波长测定OD值，并计算抑制率。试验平行进行3次，根据抑制率计算半数抑制率IC₅₀值，结果列于表1中。 

表1.部分铂配合物对A549、MCF-7、HEPG-2和HCT-116肿瘤细胞的体外抑制作用