长春西汀和阿扑长春胺的制备方法

摘要

制备长春西汀和阿扑长春胺的方法，其中所述方法包括步骤：(1)制备下式(II)化合物和有机或无机碱在极性非质子溶剂中的溶液，并且(2)在受控的温度条件下，向步骤(1)的溶液中加入卤代乙酸烷基酯。

说明书

技术领域

本发明涉及制备长春西汀和阿扑长春胺的方法，更特别的，涉及改进的制备长春西汀和阿扑长春胺的方法。

更特别的，本发明涉及改进的制备长春西汀和阿扑长春胺的方法，通过在适当的碱的存在下，使1-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚并(indolo)[2，3-a]喹嗪-1-甲醛与卤代乙酸烷基酯(alkyl haloacetate)在非质子溶剂中进行反应。

背景技术

长春西汀是生物碱长春胺的衍生物。长春胺是从小蔓长春花植物(Vinca minor plant)地上部分发现的，也可以从其他植物来源诸如Voaconga和Crioceras Longiflorus获得。小蔓长春花是一种匍匐根植物，其用作消除疲劳，尤其是与老年相关类型的疲劳的传统补品，并且对月经过多、牙龈出血和口腔溃疡作为止血剂，具有悠久的历史。

长春西汀是Cavinton和Intelectol的活性成分。长春西汀通过帮助有氧糖酵解并促进血流向缺血区再分配展示出对神经元代谢的活性。还有报道长春西汀可以增加脑部循环和氧气的利用。

长春西汀通常用于帮助改善记忆，在需要高度集中注意力和专注的活动例如技术写作或计算机操作中作为辅助，并帮助对抗老年痴呆症状。有报道在耳鸣或鸣震以及造成听力受损的其他原因的治疗中，长春西汀也显示出有希望的结果。长春西汀在中风、绝经期症状和黄斑变性的治疗中也有需要。文献表明长春西汀也可能具有改善脑部血流不足有关状况的作用，包括眩晕、梅尼埃病、睡眠困难、情绪变化和抑郁等。

长春西汀用下式(I)表示。长春西汀的化学名称为(3α，16α)-埃布那蒙因(eburnamenine)-14-羧酸乙酯。阿扑长春胺是(3α，16α)-埃布那蒙因-14-羧酸对应的甲酯。

美国专利4,379,935描述了从式(II)化合物起始，通过形成中间体缩水甘油酸酯(III)，制备长春胺和相关吲哚生物碱，包括长春西汀和阿扑长春胺的方法。W.Oppolzer等人，Helv.Chim.Acta，60(5)，1801(1977)中已经描述了式(II)化合物的制备方法。式(II)化合物的化学名称为(1R，5S，12bS)-1-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲醛。在下文中，式(II)化合物将被称为Oppolzer’s醛(Oppolzer’s aldehyde)。

美国专利4379935中描述的制备方法的第一步，在碱的存在下，Oppolzer’s醛(II)在无水醚或烃中用卤代酯处理，转化为缩水甘油酸酯(III)，并且第二步其中缩水甘油酸酯(III)与甲苯中的路易斯酸反应或与稀释的无机酸反应，得到长春胺和有关生物碱，如乙基长春胺(ethyl vincaminate)、阿扑长春胺、乙基阿扑长春胺(ethyl apovincaminate)(长春西汀)、乙基去长春胺(ethyl epivincaminate)和长春醇的混合物。

发明内容

本申请面对的问题是改进从Oppolzer’s醛起始，制备长春西汀和阿扑长春胺的方法。

本申请发现现有技术描述的方法有几个缺点。

首先，现有技术方法需要两步反应，使整个方法比单步反应的方法更加复杂和昂贵。

进一步地，长春西汀和阿扑长春胺的产量特别低，伴有大量需要分离并且(如果可能的话)回收的副产物。

此外，现有技术方法产生多个终产物和副产物的混合物，其需要进一步的分离步骤，从而增加了整个方法的时间和成本。

所有上述缺点使整个现有技术方法经济上不便并且不可行。

申请人已经发现上述问题可以通过在适当的碱存在的条件下，使Oppolzer’s醛与卤代乙酸烷基酯在极性非质子溶剂中反应来克服，所述溶剂优选选自四氢呋喃(THF)、1，4-二烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈(AN)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

本申请已经令人惊讶地发现本发明的方法可以获得比现有技术方法更高产量的长春西汀和阿扑长春胺。

此外，申请人已经惊讶地发现，本发明的方法可以通过一步反应直接获得长春西汀和阿扑长春胺，而不形成和/或分离任何中间化合物，并不需要与路易斯酸或无机酸发生进一步的反应。

进一步地，申请人已经令人惊讶地发现，本发明的方法允许直接获得长春西汀和阿扑长春胺，其伴有少量副产物，并不存在其他终产物，像乙基长春胺和长春胺。

根据本发明优选的实施方式，在反应完成之前，向反应混合物中加入非极性溶剂。

申请人已经令人惊讶地发现，本发明方法中加入非极性溶剂允许进一步增加终产物长春西汀和阿扑长春胺的产量。

相应的，本发明涉及制备长春西汀和阿扑长春胺的方法，其中所述方法包括步骤：

(1)制备下式(II)化合物和有机或无机碱在极性非质子溶剂中的溶液，并且

(2)在受控的温度条件下，向步骤(1)的溶液中加入卤代乙酸烷基酯。

具体实施方式

有机或无机碱可以是能够活化Oppolzer’s醛与卤代乙酸烷基酯之间的达曾斯反应(Darzens’reaction)的任何碱性化合物。

优选的，有机或无机碱可以是氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氨基钾、醇钠或醇钾，例如，乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾；醇锂，例如，乙醇锂、乙醇锂、异丙醇锂、叔丁醇锂；二烷基氨基锂(lithium dialkylamides)，例如，二甲氨基锂、二乙氨基锂、二异丙基氨基锂、二环己氨基锂；和烷基锂、例如，甲基锂、乙基锂、丙基锂和丁基锂。

根据优选的实施方式，有机或无机碱是乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、氢化钠和氢化钾。

有利的，极性非质子溶剂可以是四氢呋喃(THF)、1，-二烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈(AN)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

根据优选的实施方式，极性非质子溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。

步骤(1)的溶液优选每100份体积的极性非质子溶剂包含1到20份，更优选5到15份重量的Oppolzer’s醛。

进一步地，步骤(1)的溶液可以优选每100份体积的极性非质子溶剂包含1到20份，更优选5到15份重量的有机或无机碱。

优选的，步骤(1)使用的有机或无机碱以相对于Oppolzer’s醛的摩尔量过量的摩尔量加入。有机或无机碱的摩尔量的范围优选每摩尔Oppolzer’s醛为1.5到10摩尔，更优选2到8摩尔。

向极性非质子溶剂中加入各成分，即Oppolzer’s醛和有机或无机碱，以制备步骤(1)的溶液的顺序不是特别相关的。这些成分可以一起加入或分别加入到适当体积的溶剂中，或者两种溶液可以单独制备，然后混合在一起。但是，优选后一种方法，尤其是，通过向先前制备的有机或无机碱溶液中加入先前制备的Oppolzer’s醛溶液。

本发明方法步骤(1)中溶液的制备优选保持在温度范围从-20℃到+20℃，更优选从-15℃到+15℃。有利的，溶液保持温度范围从-10℃到+10℃。

根据本发明方法步骤(2)中卤代乙酸烷基酯的加入优选保持在温度范围从-20℃到+10℃，更优选从-15℃到+5℃。有利的，反应温度范围从-10℃到0℃。

本发明步骤(2)中使用的卤代乙酸烷基酯可以是溴乙酸烷基酯、氯乙酸烷基酯或碘乙酸烷基酯。烷基可以是甲基或乙基基团。优选使用氯乙酸甲酯和氯乙酸乙酯。

步骤(2)中使用的卤代乙酸烷基酯优选以相对于Oppolzer’s醛的摩尔量过量的摩尔量加入。卤代乙酸烷基酯的摩尔量范围优选每摩尔Oppolzer’s醛为1.1到10，更优选1.5到8摩尔。

申请人已经令人惊讶地发现，根据本发明方法，卤代乙酸烷基酯与Oppolzer’s醛反应得到所希望的化合物，即长春西汀或阿扑长春胺，而不需要进一步的反应步骤。

有利的，在反应完成之前的步骤(2)的过程中，向反应混合物中加入非极性溶剂。优选的，非极性溶剂为羧酸烷基酯，更优选为具有2到8个碳原子的羧酸烷基酯，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸甲酯、原甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、丁酸丁酯等。

申请人已经令人惊讶地发现，本发明方法中使用的这种非极性溶剂允许进一步增加终产物长春西汀和阿扑长春胺的产量，并减少副产物。

步骤(2)可选使用的非极性溶剂优选以相对极性非质子溶剂的初始体积5到50％v/v，更优选从10到30％v/v的量来加入。

终产物可以采用本领域技术人员公知的方便的操作进行分离，包括蒸馏、沉淀、过滤和结晶。

因此，根据上文的详细描述，很明显本发明的方法相比现有技术中已经描述的方法显示出多个优点。

为了更好的解释本发明，现在给出下列非限制性实例。

比较例A

比较例A根据US4,379,935实施例1的操作制备。

A.1将Oppolzer’s醛(2.0g，0.007mol)和氯乙酸乙酯(1.1ml，1.3g，0.01mol)溶于放置一个大约250ml的容器中的无水乙醚(100ml)中，所述容器配有搅拌器、滴管、冷凝器、温度计和加热器。反应混合物已经用在0℃和5℃之间的温度下的冰水浴冷却。沿着30分钟加入4等份氨基钠(0.52g)。反应混合物在约0℃下保持1小时，在约25℃下保持1小时。没有观察到反应，反应混合物中的Oppolzer’s醛仍然未反应。

A.2重复实施例A.1的操作，但是使用无水甲苯替换乙醚。没有观察到反应，反应混合物中的Oppolzer’s醛仍然未反应。

A.3重复实施例A.1的操作，但是使用乙醇钠(0.91g)替换氨基钠。观察到Oppolzer’s醛的部分转化(80％m/m)。反应产物在US4,379,935实施例1.1中描述的操作之后，用CH2Cl2萃取，获得约1.1g粗产物。

粗产物溶于无水甲苯(30ml)。获得的溶液加入BF3醚合物(10ml)，并加热到80℃搅拌2小时。反应结束时，冷却溶液，过滤并真空浓缩。残留物按照US4,379,935实施例1.2-a中的描述用柱色谱处理。

从柱洗脱液中获得基于原料醛的具有非常低重量的产量的长春西汀(3％w/w)。

A.4重复实施例A.3的操作，但是使用无水甲苯替换乙醚。观察到同样的Oppolzer’s醛的部分转化(80％m/m)和同样的长春西汀产量(3％w/w)。

实施例1

将Oppolzer’s醛(10.0g，0.035mol)溶于THF(60ml)。单独地，将乙醇钠(6.0g，0.088mol)溶于THF(40ml)。两溶液结合(joined)，保持温度范围从0℃到+5℃。然后，在30min的时间里逐滴加入氯乙酸乙酯(5.6ml，6.44g，0.052mol)，同时搅拌并控制温度低于10℃。

反应完成后，反应混合物在减压下蒸馏。残留物加入水和二氯甲烷。分离有机相并在二氧化硅柱上进行色谱，使用98％二氯甲烷和2％甲醇混合物作为洗脱液。

获得具有产量为46.8％w/w的纯长春西汀(4.68g)，并且其基于原料醛(38.2％m/m)。

实施例2

重复实施例1的操作，但是使用DMF替换THF，并且氢化钠(5.7g，0.143mol)替换乙醇钠。

获得具有产量为65.0％w/w的纯长春西汀(6.50g)，并且其基于原料醛(52.5％m/m)。

实施例3

重复实施例1的操作，但是使用NMP替换THF，并且氢化钠(5.7g，0.143mol)替换乙醇钠。

获得具有产量为54.0％w/w的纯长春西汀(5.40g)，并且其基于原料醛(43.5％m/m)。

实施例4

重复实施例2的操作，但是使用溴乙酸乙酯替换氯乙酸乙酯(等摩尔量)。

获得具有产量为53.0％w/w的纯长春西汀(5.30g)，并且其基于原料醛(42.5％m/m)。

实施例5

重复实施例2的操作，但是使用碘乙酸乙酯替换氯乙酸乙酯(等摩尔量)。

获得具有产量为49.0％w/w的纯长春西汀(4.90g)，并且其基于原料醛(37.5％m/m)。

实施例6

将Oppolzer’s醛(10.0g，0.035mol)溶于-5℃的THF(60ml)。单地，将乙醇钠(6.0g，0.088mol)溶于THF(40ml)。将两溶液结合，保持温度范围从-5℃到-10℃。然后，在30min里逐滴加入氯乙酸乙酯(5.6ml，6.44g，0.052mol)，同时搅拌并控制温度低于-5℃。

反应完成之前，加入乙酸乙酯(30ml)，将反应混合物的温度升高到50℃，保持两个小时。然后在减压下蒸馏反应混合物。

残留物加入水和二氯甲烷。分离有机相并在二氧化硅柱上经历色谱，使用98％二氯甲烷和2％甲醇混合物作为洗脱液。

获得具有产量为79.4％w/w的纯长春西汀(7.94g)，并且其基于原料醛(64.7％m/m)。

实施例7

将Oppolzer’s醛(10g，0.035mol)溶于-5℃的THF(60ml)。单独地，将甲醇钠(4.9g，0.090mol)溶于THF(40ml)。将两溶液结合，保持温度范围从-5℃到-10℃。然后，在30min里逐滴加入氯乙酸甲酯(4.7ml，5.77g，0.052mol)，同时搅拌并控制温度低于-5℃。

反应完成之前，加入乙酸甲酯(50ml)，将反应混合物的温度升高到50℃，保持两个小时。然后在减压下蒸馏反应混合物。

残留物加入水和二氯甲烷。分离有机相并在二氧化硅柱上经历色谱，使用98％二氯甲烷和2％甲醇混合物作为洗脱液。

获得具有产量为83.5％w/w的纯阿扑长春胺(8.35g)，并且其基于原料醛(70.9％m/m)。