治疗慢性间质性肾炎药物

摘要

本发明涉及1-(取代苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(I)化合物的新医药用途。即含有式(X)的化合物在治疗慢性间质性肾炎的药物中的用途，其中，当n＝1时，所述的取代基R表示F、Br、I；当n＝2时，所述的取代基R表示F、Cl、Br、I，饱和直链烃基、氧代饱和直链烃基、卤代饱和直链烃基；所述的取代基团R在苯环上的位置具有邻位、间位或对位方式。

说明书

技术领域

本发明涉及1-(取代苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(I)化合物的新医药用途。

背景技术

肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis，TIN)是由多种病因引起、发病机制各异，以肾小管间质炎症损伤为主的一组疾病。近年来认为，肾小管间质损伤对肾功能的影响较肾小球损伤更为紧密，积极有效的诊治肾小管间质疾病能更好地保护肾功能，达到延缓肾病患者肾衰竭进展的目的。

肾小管间质性肾炎又可分为急性和慢性肾小管间质肾炎。急性间质性肾炎(acuteinterstitial nephritis，AIN)又称急性肾小管间质性肾炎是以急性炎症细胞浸润和肾间质水肿为主要组织学改变，表现为短时间内肾功能急剧下降的临床病理综合征。在急性肾功能衰竭的病例中，急性间质性肾炎的比例可达10％～20％。

慢性间质性肾炎(chronic interstitial nephritis，CIN)又称慢性肾小管间质性肾炎是一种由多种疾病所致，发生隐匿，进展缓慢，无特异临床表现，早期以慢性肾小管间质损伤，晚期以肾小管萎缩和肾间质纤维化为主要病理表现的一组临床病理综合征。慢性间质性肾炎是导致慢性肾衰竭的重要病因，据统计在终末期肾病的病例中，慢性间质性肾炎比例可达到15％～30％。

慢性间质性肾炎病因广泛，包括感染性如直接感染、慢性肾盂肾炎等；药物性如止痛药、马兜铃酸、环孢菌素、他克莫司、非甾体类抗炎药所致的肾病；理化因素如化学毒素、重金属、中毒肾脏病、放射性肾炎；代谢性因素如高尿酸血症、高钙血症、胱氨酸血症；机械因素如梗阻性肾病、反流性肾脏病；血管性疾病如高血压、肾动脉狭窄、肾硬化；免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、移植肾、各种肾小球肾炎、结节肉芽肿性疾病；血液性疾病如多发性骨髓瘤、轻链病、淋巴瘤等；先天与遗传性因素所致如髓质海绵肾、多囊肾、遗传性肾炎等；其他如肾结核、坏死性乳头炎等。

无论何种病因，慢性间质性肾炎的致病机制都是通过炎症、免疫、氧化应激及血流动力学改变等引起肾小管上皮细胞、血管内皮细胞损伤，导致小管上皮细胞发生变性、坏死、及表形转化，产生和分泌炎症介质(NO、氧自由基)，释放一系列化学趋化因子，使淋巴细胞、单核巨噬细胞等炎症细胞聚集到受损组织局部。这些炎症细胞分泌肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等炎症、细胞因子。这些炎症、细胞因子可以直接作用于肾小管上皮细胞，使之发生变性水肿、细胞间紧密连接消失，小管上皮细胞脱落，细胞凋亡增加，导致小管萎缩，病变较轻的肾小管则出现代偿性扩张；同时，这些炎症、细胞因子还可以作用于被募集的炎症细胞和肾固有细胞，使其释放更多的细胞因子、炎症介质，从而产生级联放大的炎症反应，加重肾小管间质损伤；另外，这些炎症、细胞因子能够激活静息状态的成纤维细胞，使之转化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞增殖产生合成大量细胞外基质，并分泌细胞因子，通过旁分泌方式再作用于炎症细胞及肾固有细胞；缓慢而长期反复的小管间质损伤可导致以胶原为主的细胞外基质成分合成增加，同时由于细胞外基质降解减少，晚期最终导致肾间质纤维化的形成。

慢性间质性肾炎的肾脏病理早期表现为：小管间质淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞等炎症细胞浸润，小管上皮细胞空泡变性，不同程度的肾小管扩张、萎缩，小管基底膜增厚等，肾小球大多正常。随病情加重，晚期以肾小管萎缩、肾间质纤维化为主要表现，可以出现肾小球周围纤维化、肾小球节段性硬化，甚至肾小球硬化。另外，依病因不同，可有肾小动脉壁增厚，管壁闭塞，间质水肿，红细胞管型、蛋白管型等病理改变。

慢性间质性肾炎多呈缓慢隐袭进展，多数患者只在体检或因其他疾病就诊时发现有肾功能尤其是小管功能受损的表现，如贫血、高血压、肾功能减退、肾性骨病及轻度尿检异常等。疾病早期常呈现肾小管功能障碍，表现为远端肾小管浓缩功能障碍，发生夜尿增多、低比重尿、尿渗透压降低；近端肾小管重吸收功能障碍，出现尿中尿糖、氨基酸、尿酸、磷酸盐和各种酶出现阳性或升高；肾小管酸化功能障碍，出现不同程度的肾小管酸中毒或代谢性酸中毒。晚期将出现肾小球功能损害，如血肌酐逐渐增高及尿常规异常，常为轻度蛋白尿，少量红、白细胞管型。最后进入终末期肾病。

目前，慢性间质性肾炎的主要治疗手段包括去除病因、控制恶化因素和针对肾小管功能障碍不同表现给与的治疗。如积极有效地控制感染，停止使用有关药物，及时解除尿路梗阻及返流，治疗相关的系统性疾病；纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，改善贫血等进行治疗，防止肾功能进一步减退，缓解病情发展。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)是近年来临床应用较为广泛的药物。研究发现，独立于其降血压的作用，ACEI、ARB类药物在一定程度具有延缓肾小管间质损伤及肾功能恶化的作用，但是其是否具有确切的抗小管间质损伤作用及其作用机制尚待进一步研究。目前临床上没有很好的药物来治疗慢性间质性肾炎。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗慢性间质性肾炎的药物，填补此适应症药物的空白。

本发明提供的治疗慢性间质性肾炎的药物，含有式(X)的化合物，或该化合物及药学上可以的辅料；其中

当n＝1时，所述的取代基R表示F、Br、I；

当n＝2时，所述的取代基R表示F、Cl、Br、I，饱和直链烃基、氧代饱和直链烃基、卤代饱和直链烃基；所述的取代基团R在苯环上的位置具有邻位、间位或对位方式。

根据本发明的实施例，优选的化合物为1-(3-氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(简称：氟非尼酮)。

根据本发明的实施例，按照大鼠体重200g与人体重60kg进行药物剂量换算：大鼠给药剂量62.5、125、250、500mg/kg分别对应人体给药剂量为：10、20、40、80mg/kg。该转换公式大鼠剂量(mg/kg)＝6.25*人用剂量(mg/kg)，是本领域技术人员熟知的。因此，本发明提供的药物的给药剂量为10-80mg/kg。

根据本发明的具体实施方式证明，1-(取代苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(I)化合物能减轻肾间质炎性细胞浸润、肾间质水肿、肾小管上皮细胞变性、肾小管扩张和萎缩，肾间质损伤指数较同时间模型组明显下降。说明该类化合物对早期间质性肾炎具有治疗作用，也就是说用1-(取代苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(I)制备的药物适用于对慢性间质性肾炎的早期病人具有好的治疗作用。

附图说明

图1细胞内活性氧簇(ROS)荧光表达强度(％正常组)；与正常对照组比较，^*P＜0.01；与Ang II单纯刺激组比较，^△P＜0.01；与Ang II+FD组比较，^#P＜0.01；

图2NADPH氧化酶各亚基mRNA相对含量；与正常对照组比较，^*P＜0.01；与Ang II单纯刺激组比较，^△P＜0.01；

图3NADPH氧化酶活性(nmols/min/mg)；与正常对照组比较，^*P＜0.01；与Ang II单纯刺激组比较，^△P＜0.01；

图4TGF-β1mRNA及蛋白表达；与正常对照组比较，^*P＜0.01；与Ang II单纯刺激组比较，^△P＜0.01；与Ang II+FD组比较，^#P＜0.01；

图5各组大鼠梗阻侧肾组织3、7、14天后肾间质病理变化(HE染色×200)，其中A：假手术组 B：3天模型组 C：3天依那普利组 D：3天氟非尼酮组 E：7天模型组 F：7天依那普利组 G：7天氟非尼酮组 H：14天模型组 I：14天依那普利组 J：14天氟非尼酮组；

图6各组肾小管间质损伤(HE染色，×200)，其中A：正常对照组 B：环孢菌素A模型组 C：氟非尼酮62.5mg治疗组 D：氟非尼酮500mg治疗组 E：氯沙坦组；

图7UUO大鼠3天各组CD3阳性细胞(×400)。

具体实施方式

实施例1：

1、实验方法

1-(3-氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮(氟非尼酮)与吡非尼酮抑制Ang II刺激的大鼠肾小管上皮细胞株(NRK-52E)氧化应激的作用比较

(1)大鼠肾小管上皮细胞株NRK-52E，10％胎牛血清及100kU/L青霉素和100mg/L链霉素的低糖DMEM培养基传代培养，达70％～80％融合后给予无血清培养基同步静止24h后进行实验。处理：①对照组：无血清DMEM培养基培养24h；②Ang II刺激组：含AngII(10^-7mol/l)无血清DMEM培养基培养24h；③DPI组：用含NADPH氧化酶抑制剂DPI(10^-5mol/l)的无血清DMEM培养基预处理1h后，再加入Ang II(10^-7mol/l)共孵育24h；④Los组：用含氯沙坦(10^-5mol/l)的无血清DMEM培养基预处理1h后，再加入AngII(10^-7mol/l)共孵育24h；⑤FD组：用含氟非尼酮(8×10^-3mol/l)的无血清DMEM培养基预处理1h后，再加入Ang II(10^-7mol/l)共孵育24h；⑥PD组：用含吡非尼酮(8×10^-3mol/l)的无血清DMEM培养基预处理1h后，再加入Ang II(10^-7mol/l)共孵育24h；再分别收集各组细胞总RNA，蛋白质及细胞上清液用Real-time PCR、ELISA检测。

(2)分别应用DPI(10^-5mol/l)，Los(10^-5mol/l)，氟非尼酮三个剂量(2×10^-3mol/l，4×10^-3mol/l，8×10^-3mol/l)和吡非尼酮(4×10^-3mol/l)预处理NRK-52E细胞1小时后加入Ang II(10^-7mol/l)共孵育1h，同时设空白培养基(Control)和AngII单纯刺激对照，用D-hanks缓冲液清洗1次，然后加终浓度为10μM H2DCF-DA避光孵育37℃，30min，D-hanks缓冲液清洗3次，应用RF-4000荧光分光光度仪检测荧光强度(激发波长485nm，发散波长535nm)检测各组细胞荧光表达强度。

(3)NADPH氧化酶活性检测：NADPH氧化酶活性应用细胞色素C还原法检测。将处理过的细胞加入反应体系15分钟后应用分光光度计检测NADPH氧化酶活性(OD＝550nm)，酶活性以O^2- nmol/mg/min表示。

所有计量数据以表示，多组间比较采用单因素方差(ANOVA)分析。

双侧P＜0.05认为有统计学意义。

2、实验结果

见图1、2、3、4

3、结论

氟非尼酮、吡非尼酮、氯沙坦或DPI预处理1小时后，可明显抑制AngII诱导的ROS产生，各干预组与Ang II单纯刺激组相比均具有统计学意义；氟非尼酮与吡非尼酮相同剂量组、氯沙坦组和DPI组相比无显著性差异。氟非尼酮对于ROS的抑制作用呈现明显的剂量依赖性。(图1，P＜0.01)

Ang II刺激NRK-52E细胞24小时后NADPH氧化酶亚单位p22phox，p47phox和Nox-4mRNA水平较正常对照组显著增高，经氟非尼酮、吡非尼酮、氯沙坦或DPI干预后酶活性显著下降。各干预组与AngII单纯刺激组相比均具有统计学意义。(图2，P＜0.01)

Ang II刺激NRK-52E细胞24小时后NADPH氧化酶活性较正常对照组显著增高，经氟非尼酮、吡非尼酮、氯沙坦或DPI干预后酶活性显著下降。各干预组与Ang II单纯刺激组相比均具有统计学意义。(图3，P＜0.01)

经Ang II刺激24h以后，NRK-52E细胞TGFβ1mRNA和蛋白质水平明显升高。相对于正常对照组，AngII刺激组的TGF β1mRNA表达上升4.36倍(P＜0.01)，经氟非尼酮、吡非尼酮、氯沙坦或DPI干预后TGFβ1mRNA水平均显著降低，各干预组与Ang II单纯刺激组相比均具有统计学意义(P＜0.01，图4A)，各组间比较无统计学差异(P＞0.05)。ELISA检测Ang II刺激24小时后TGF β1蛋白质水平较正常对照组NRK-52细胞上清中TGFβ1蛋白质水平明显上升，经氟非尼酮、吡非尼酮、氯沙坦或DPI干预后TGFβ1蛋白质水平均显著降低(P＜0.01)。各干预组与AngII单纯刺激组相比均具有统计学意义(P＜0.01)。DPI组与氟非尼酮、吡非尼酮、氯沙坦组比较，抑制TGFβ1蛋白质水平表达作用较弱，差异有统计学意义。(图4B，P＜0.01)

总结：氟非尼酮能够抑制血管紧张素II诱导的大鼠近端肾小管上皮细胞中活性氧的产生以及血管紧张素II诱导的NADPH氧化酶p47-phox、Nox-4和p22-phox mRNA表达和NADPH氧化酶活化。氟非尼酮还能够显著抑制血管紧张素II诱导的大鼠近端肾小管上皮细胞TGF-β1的表达。

实施例2：

氟非尼酮抗慢性间质性肾炎的动物实验研究

1、实验方法

选择用单侧输尿管结扎(unilateral ureteral obstruction，UUO)制备梗阻性慢性间质性肾炎SD大鼠模型，观察氟非尼酮抗梗阻性慢性间质性肾炎的疗效。

清洁级Sprague-Dawley大鼠(7-8周龄、雄性、体重180g～200g)，共66只，随机分为4组：假手术组(n＝12)，模型组(n＝18)，依那普利组(依那普利，10mg/kg.d)(n＝18)，氟非尼酮组(氟非尼酮，500mg/kg.d)(n＝18)。

除假手术组大鼠外，其他三组大鼠均在无菌条件下行左侧输尿管结扎术。术前器械消毒，假手术组大鼠除不结扎、不剪断输尿管外，所有处理同前。氟非尼酮组、依那普利组于手术前24h灌胃给药至手术后3、7、14天，模型组和假手术组以等量生理盐水灌胃至手术后3、7、14天。手术后3、7、14天分别处死大鼠，每个时间点处死假手术组4只、其他组各6只大鼠。留取左侧梗阻肾标本，行HE染色检查。

肾组织肾小管间质损伤评分标准：参照：Radford MG Jr，Donadio JV Jr，Bergstralh EJ，et al.Predicting renal outcome in IgA nephropathy.J Am Soc Nephrol 1997，8(2)：199-207.取肾组织HE染色切片，低倍镜下单盲依序观察左上、右上、左下、右下、中间5个肾小管间质视野，按肾间质损伤8项指标评分：肾小管上皮细胞空泡变性、肾小管扩张、肾小管萎缩、红细胞管型、蛋白管型、间质水肿、间质纤维化、间质细胞浸润，计算其均值，作为该标本的肾小管间质损伤指数。

2、实验结果

(1)光镜下假手术组大鼠肾组织未见明显病变，肾小球、近端小管、远端小管和集合管的大小、形态正常，未见小管扩张，间质水肿、炎症细胞浸润及间质纤维化改变。模型组UUO术后第3天，梗阻侧肾组织可见轻度间质水肿和少量炎性细胞浸润。术后第7天，部分近端小管上皮细胞空泡变性，管腔内可见脱落坏死的上皮细胞，远端肾小管扩张，可见中度间质水肿和明显的炎性细胞浸润。术后第14天，皮质变薄，肾小管上皮细胞空泡变性及炎性细胞浸润更为明显，部分小管萎缩消失，远曲小管、集合管扩张呈囊状；部分近端小管保存尚好，间质可见成纤维细胞增殖和纤维化。依那普利治疗组术后3天，间质水肿和炎症细胞浸润较模型组明显减轻，小管上皮细胞空泡、颗粒变性明显减轻；术后7天，炎性细胞浸润、肾小管上皮细胞变性、间质水肿较模型组明显减轻；术后14天，炎性细胞浸润明显减轻，肾小管上皮细胞变性、萎缩及间质纤维化程度有所减轻。氟非尼酮治疗组，UUO术后3天，肾组织间质水肿和炎性细胞浸润较UUO模型组减轻；UUO术后7天，炎性细胞浸润，肾小管上皮细胞变性，间质水肿较模型组明显减轻；术后14天，炎性细胞浸润减轻，肾小管上皮细胞变性、肾小管扩张、萎缩及间质纤维化程度较模型组和依那普利组减轻(图5)。

(2)肾间质损伤指数评分结果见表1、2、3。

表1各组大鼠3天肾间质损伤指数评分

表2各组大鼠7天肾间质损伤指数评分

表3各组大鼠14天肾间质损伤指数评分

与假手术组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^△P＜0.05；与依那普利治疗组比较，^▲P＜0.05；

3、结论

氟非尼酮组能减轻肾间质炎性细胞浸润、肾间质水肿、肾小管上皮细胞变性、肾小管扩张和萎缩。氟非尼酮组的肾间质损伤指数较同时间模型组明显下降，并具有统计学差异。氟非尼酮组在单侧输尿管结扎术后14天的肾间质损伤指数较依那普利组低，具有统计学意义。说明，氟非尼酮能有效治疗单侧输尿管结扎所致的早期慢性间质性肾炎，且治疗效果优于依那普利。

实施例3：

氟非尼酮抗慢性间质性肾炎肾脏炎性细胞浸润的动物实验研究

1、实验方法

选择用单侧输尿管结扎(unilateral ureteral obstruction，UUO)制备梗阻性慢性间质性肾炎SD大鼠模型，观察氟非尼酮抗慢性间质性肾炎肾脏炎性细胞浸润的疗效。

清洁级Sprague-Dawley大鼠(7-8周龄、雄性、体重180g～200g)，共20只，随机分为4组：假手术组(n＝5)，模型组(n＝5)，氯沙坦组(氯沙坦，10mg/kg.d，n＝5)，氟非尼酮组(氟非尼酮，500mg/kg.d，n＝5)。

除假手术组大鼠外，其他三组大鼠均在无菌条件下行左侧输尿管结扎术。术前器械消毒，假手术组大鼠除不结扎、不剪断输尿管外，所有处理同前。氟非尼酮组、氯沙坦组于手术前24h灌胃给药至手术后3天，模型组和假手术组以等量生理盐水灌胃至手术后3天，手术后3天处死大鼠。留取左侧梗阻肾标本，行淋巴细胞浸润CD3免疫组织化学检查。

肾组织淋巴细胞浸润CD3免疫组化定量评分方法：实验试剂：一抗：Purifiedmouse anti-rat CD3monoclonal antibody(BD Pharmingen，catalog No.550295)，二抗：生物素标记山羊抗小鼠IgG(北京中杉金桥公司，SP-9002lot：469672A)。400倍镜下随机选取20个皮质视野，每个肾脏的平均阳性细胞数表达为细胞/高倍视野。参考文献：Vielhauer V，Anders HJ，Mack M，et al.Obstructive Nephropathy in the Mouse：Progressive Fibrosis Correlates with Tubulointerstitial Chemokine Expression and Accumulation of CC Chemokine Receptor 2-and 5-Positive Leukocytes[J].J Am Soc Nephrol.2001；12(6)：1173-87

所有计量数据以表示，多组间比较采用单因素方差(ANOVA)分析，方差不齐时，运用秩转换非参数检验中的Kruskal-Wallis检验。双侧P＜0.05认为有统计学意义。

2、实验结果

UUO大鼠3天模型各组免疫组化CD3阳性细胞计数结果见附表4、图7。

表4UUO大鼠3天各组免疫组化CD3阳性细胞计数结果(×400倍)

与正常组比，^*P＜0.05；^**P＜0.01；^***P＜0.000；

与模型组比较，^△P＜0.05；^△△P＜0.01；^△△△P＜0.001

3、结论

氟非尼酮组能减轻肾间质炎性细胞浸润，与模型组比较具有统计学意义。说明，氟非尼酮能有效治疗单侧输尿管结扎所致的早期慢性间质性肾炎。

实施例4：

氟非尼酮抗肾毒性药物——环孢菌素A所致慢性间质性肾炎的动物实验研究

1、实验方法

选择用皮下注射环孢菌素A制备肾毒性慢性间质性肾炎SD大鼠模型，观察氟非尼酮抗肾毒性慢性间质性肾炎的效果。

清洁级Sprague-Dawley大鼠(9-10周龄、雄性、体重220g～250g)，随机分为2组：正常组17只，模型组68只。

环孢菌素A诱导的慢性间质性肾炎模型的的造模方法：造模组大鼠予以环孢菌素A15mg/kgBW.day皮下注射(环孢菌素A用滤菌橄榄油稀释成15mg/ml溶液，皮下注射量为1ml/kg.BW)，每日一次，共36天。正常组给予滤菌橄榄油皮下注射，剂量、方法同造模组。在造模第19天，将造模大鼠进行完全随机分组，每组17只，分别是：分别为慢性环孢菌素A肾病模型组、氟非尼酮62.5mg治疗组(氟非尼酮62.5mg/kg.BW)、氟非尼酮500mg治疗组(氟非尼酮500mg/kg.BW)、氯沙坦治疗组(10mg/kg.BW)。造模36天处死大鼠，留取左侧肾标本，行HE染色检查。

肾组织肾小管间质损伤指数评分标准：参照：Fuad S.Shihab，William M.Bennett，Hong Yi，et.al：Sirolimus increases transforming growth factor-b1expression and potentiates chronic cyclosporine nephrotoxicity.Kidney International，Vol.65(2004)，pp.1262-1271。对HE染色切片进行肾小管间质损伤指数评分，肾小管间质损伤包括小管细胞空泡变性、小管塌陷、萎缩或者扩张。于200倍镜下随机选取25个不重复的皮质视野，根据间质损伤区域占整个视野的百分比计算分值：0＝无小管间质损伤；0.5＝小管间质损伤区域占整个视野面积＜5％；1＝小管间质损伤区域占整个视野面积在5％-20％之间；1.5＝小管间质损伤区域占整个视野面积在21％-35％之间；2.0＝小管间质损伤区域占整个视野面积在36％-50％之间；2.5＝小管间质损伤区域占整个视野面积在51％-65％之间；3.0＝小管间质损伤区域占整个视野面积＞65％。

所有计量数据以表示，多组间比较采用秩和检验。双侧P＜0.05认为有统计学意义。

2、实验结果

光镜下正常对照组大鼠肾组织未见明显病变，肾小球、近端小管、远端小管和集合管的大小、形态正常，未见小管扩张，间质水肿、炎症细胞浸润及间质纤维化改变。环孢菌素A肾病模型组肾脏可见部分肾小管扩张、肾小管上皮细胞空泡变性、肾小管上皮细胞脱落、小管塌陷、小管萎缩，小管扩张，并可见少量单核、淋巴细胞浸润。氟非尼酮62.5mg组、氟非尼酮500mg组、氯沙坦组治疗后炎性细胞浸润，肾小管上皮细胞变性，肾小管萎缩及扩张程度较环孢菌素A肾病模型组明显减轻；且氟非尼酮62.5mg组、氟非尼酮500mg组较氯沙坦组肾间质病变较轻(图6)。

肾小管间质损伤指数评分结果见表5。

表5各组大鼠肾小管间质损伤指数的比较

与正常对照组比较，^*P＜0.05；^**P＜0.01；^***P＜0.001；与模型组比较，^△P＜0.05；^△△P＜0.01；^△△△P＜0.001；与氯沙坦组比较，^▲P＜0.05；^▲▲P＜0.01；^▲▲▲P＜0.001

3、结论

氟非尼酮62.5mg/kg组、氟非尼酮500mg/kg组治疗后肾间质炎性细胞浸润，肾小管上皮细胞变性，肾小管萎缩及扩张程度较环孢菌素A肾病模型组明显减轻；肾小管间质损伤指数也明显降低；氟非尼酮62.5mg/kg组、氟非尼酮500mg/kg组较氯沙坦组肾小管间质损伤指数更低，具有统计学意义。说明氟非尼酮能够治疗环孢菌素A导致的早期慢性间质性肾炎，且其治疗效果优于氯沙坦。