一种替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素复方阴道栓及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂领域，涉及替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素阴道栓及其制备方法。该阴道栓由治疗有效量的替硝唑、硝酸咪康唑、硫酸新霉素、栓剂基质及酸化剂组成，可用于多种阴道炎。制备方法：将处方量基质及酸化剂加热熔融，加入已过80目筛的替硝唑、硝酸咪康唑和硫酸新霉素细粉，搅迅速搅拌至将凝固，注入栓膜中，凝固，刮平，取出包装或直接注入双铝泊栓剂袋中，即得。制成的替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素阴道栓剂组方科学、新颖。直接作用于病变部位，局部药物浓度高，既克服了口服用药引起的胃肠不适，又方便患者用药，提高了疗效，降低了毒副作用。制备工艺简单对制备环境无特殊要求，成本低，产品质量稳定，适用于工业化大生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素复方阴道栓及其制备方法。

背景技术

替硝唑具有抗原生动物和专性厌氧菌作用，对原生动物如阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴和兰伯氏贾第虫均有抑制作用，对大多厌菌和脆弱拟杆菌、黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、梭状芽孢杆菌、真菌、梭形杆菌、阴道嗜血菌、消化球菌、消化链球菌和韦学氏球菌有抑制或杀灭作用。适用于滴虫性阴道炎及敏感厌氧菌所引起的细菌性阴道病。目前有单方栓剂应用。

硝酸咪康唑为广谱抗真菌药，对多种真菌，尤其是念珠菌有抗菌作用，对某些革兰阳性细菌也有抗菌力。其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程。用于念珠菌性外阴阴道炎和革兰氏阳性细菌引起的重复感染。目前有单方栓剂应用。

硫酸新霉素是一种氨基糖苷类抗生素。本品对葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)、棒状杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等肠杆菌科细菌有良好抗菌作用，对各组链球菌、肺炎链球菌、肠球菌属等活性差。铜绿假单胞菌、厌氧菌等对本品耐药。细菌对链霉素、新霉素和卡那霉素、庆大霉素间有部分或完全交叉耐药。新霉素全身用药有显著肾毒性和耳毒性，故目前仅限于口服或局部应用。

目前替硝唑和硝酸咪康唑均有栓剂上市，而硫酸新霉素未见在栓剂的使用，且尚未见将三者联合制备成栓剂的相关报道。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种替硝唑、硝酸咪康唑和硫酸新霉素栓剂，该栓剂具有合适的pH值；可以更有效的用于治疗各种原因引起的难治性阴道感染。

为实现上述目的，本发明提供了一种替硝唑、硝酸咪康唑和硫酸新霉素栓剂，由治疗有效量的药物、栓剂基质、酸化剂组成。

在上述技术方案中，本发明提供的替硝唑、硝酸咪康唑和硫酸新霉素栓剂各组分及重量百分比为：

替硝唑        5-25wt％

硝酸咪康唑    2-15wt％

硫酸新霉素    0.24-1wt％

栓剂基质      60-82wt％

酸化剂        1-20wt％

所述替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素栓剂基质包括半合成脂肪酸甘油酯、氢化植物油、聚氧乙烯(40)单硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚乙二醇、甘油明胶单独使用或二者及三者合用.所述的酸化剂包括各种无机酸和有机酸，如乳酸或磷酸.

本发明还提供了一种替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素栓剂制备方法，该方法包括以下步骤：取处方量基质及酸化剂加热熔融，待温度至60℃，加入已过80目筛的替硝唑、硝酸咪康唑和硫酸新霉素细粉，迅速搅拌至将凝固，注入栓膜中，凝固，刮平，取出包装，或直接注入双铝铂栓剂袋中，即得。

本发明制成的替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素阴道栓剂组方科学、新颖。直接作用于病变部位，局部药物浓度高，既克服了口服用药引起的胃肠不适，又方便患者用药，提高了疗效，降低了毒副作用。制备工艺简单对制备环境无特殊要求，成本低，产品质量稳定，适用于工业化大生产。

附图说明

图1为替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素阴道栓的体外释放曲线

具体实施方式

以下是为实现本发明的具体实施办法，但不限于此。

实施例1

替硝唑        500mg

硝酸咪康唑    100mg

硫酸新霉素    20mg

氢化植物油    1850mg

乳酸          50mg

将处方量基质及酸化剂加热熔融，待温度至60℃，加入已过80目筛的替硝唑、硝酸咪康唑和硫酸新霉素细粉，搅迅速搅拌至将凝固，注入栓膜中，凝固，刮平，取出包装，或直接注入双铝泊栓剂袋中，即得。

实施例2

替硝唑        250mg

硝酸咪康唑    100mg

硫酸新霉素    10mg

聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯    1600mg

磷酸          60mg

制备方法同实施例1。

实施例3

替硝唑        500mg

硝酸咪康唑    200mg

硫酸新霉素    20mg

泊洛沙姆      1850mg

乳酸          50mg

制备方法同实施例1。

实施例4

替硝唑        250mg

硝酸咪康唑    200mg

硫酸新霉素    20mg

聚乙二醇      1500mg

乳酸            50mg

制备方法同实施例1。

实施例5

替硝唑        500mg

硝酸咪康唑    200mg

硫酸新霉素    20mg

甘油明胶      3500mg

磷酸          60mg

制备方法同实施例1。

实施例6

替硝唑                500mg

硝酸咪康唑            200mg

硫酸新霉素            20mg

半合成脂肪酸甘油酯    3500mg

磷酸                  60mg

制备方法同实施例1。

尽管已经通过具体的实施方案描述了本发明，但某些修改或等效对于精通此领域的技术人员是显而易见的，且这些变化被认为包括在本发明的范围之内。

实施例7粘膜刺激实验

依照《新药(西药)临床前研究指导原则》进行的粘膜刺激试验，雌性健康家兔12只，随机分为三组。第一组为空白对照组，第二组为基质对照组，第三组为替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素阴道栓组，连续用药7天。每日给药前、后动物的一般体征，包括食量、水量、毛色、步态、精神状况、有无异常分泌物等，各组动物均未见明显异常现象。试验期间及末次给药后24小时取出的阴道组织，肉眼观察粘膜均光滑，无充血、水肿、出血、溃疡或糜烂等反应，并做病理学检查。结果见表1。

表1各实施例的粘膜刺激性结果

【注】++：刺激性强，+：刺激性一般，-：无刺激性

上述结果表明替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素阴道栓无刺激性，病理学检查表明阴道粘膜组织无糜烂及溃疡形成，表面无炎性渗出物。固有膜层无充血及炎性渗出，未见炎性改变，其深部肌肉组织未见异常。

实施例8融变时限实验

取本专利的替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素阴道栓按《中国药典2005版附录检查，方法：分别取药品各3粒，在室温放置1小时后，分别于融变时限检查仪吊篮中，装入各自的套筒内，并用挂钩固定，分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动装置，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。各实施例的融变时限以及PH值见表2。

表2各实施例检查结果

药典规定水溶性基质的栓剂均应在60分钟内全部溶解，本栓剂符合融变时限要求。

实施例9溶出度试验

测定法：按《中国药典》2005版附录第一法(转篮法)检查，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入溶出仪的每个操作容器内，加温使溶剂温度保持在37.0±0.5℃，调整转速使其稳定。取供试品6粒，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，至样品完全通过筛网后，在取样点吸取溶液适量，立即经0.45μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取滤液，高效液相色谱进行测定，计算累计释放量。体外释放曲线见图1。

结果符合《中国药典》2005版要求，药液容易释放，在短时间内溶出度高。

实施例11稳定性考察

按照实施例1制备三批样品于室温放置，分别于0月、1月、2、3、6、12月取样，进行外观、PH值、融变时限测定，采用高效液相法测定含量，并与0时样品比较，结果见下表。

表3替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素阴道栓(批号：20080116)稳定性试验观察结果

表4替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素阴道栓(批号：20080117)稳定性试验观察结果

表5替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素阴道栓(批号：20080118)稳定性试验观察结果

结果表明，在室温留样条件下，本产品各项考察指标基本上无变化，说明该制剂稳定。