N－(2－氨基－1,2－二氰基乙烯基)亚氨酸酯类、N－(2－氨基－1,2－二氰基乙烯基)甲脒和氨基咪唑衍生物的制造方法

摘要

本发明提供能够在低温的反应条件下、在短时间内、以高收率得到式(1－III)所示的N－(2－氨基－1，2－二氰基乙烯基)亚氨酸酯类的制造方法。还提供非常适合用于制造AICN或AICA等的环化反应且收率高的式(2－II)所示的N－(2－氨基－1，2－二氰基乙烯基)甲脒的制造方法。此外还提供以二氨基顺丁烯二腈为起始物质、以高收率得到式(3－V)表示的氨基咪唑衍生物的制造方法。

说明书

技术领域

本发明的第1方案涉及N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨酸酯类的制造方法。更具体地说，涉及能够在低温的反应条件下、在短时间内、以高收率得到式(1-III)所示的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨酸酯类(以下有时简称为RMD)的制造方法。

式(1-III)中，R¹是氢原子、可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基，R²是可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的芳基。

本发明的第2方案涉及N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒(以下有时简称为AMD-H)的制造方法。更具体地说，涉及用于制造1H-4(5)-氨基咪唑-5(4)-羧酰胺类(以下有时简称AICA)、4(5)-氨基-1H-咪唑-5(4)-甲腈类(以下有时简称AICN)等的环化反应收率提高的式(2-II)例示的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒的制造方法。

本发明的第3方案涉及氨基咪唑衍生物的制造方法。更详细地说，涉及以二氨基顺丁烯二腈为起始物质、能够以高收率得到式(3-V)所示的氨基咪唑衍生物的制造方法。

(式(3-V)中，R¹和R³各自独立地是氢原子、可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基。R⁴是-CN或-CONH₂。)

背景技术

作为本发明的第1方案的RMD的一种的甲基N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲亚氨酸酯是用于制造抗癌剂达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozoromide)、作为保肝药乳清酸氨咪酰胺(urazamide)前体的AICN、4，5-二氨基咪唑(以下有时简称为DCI)的有用中间原料。

作为RMD的合成法，非专利文献1中记载了在高温度的二噁烷中使二氨基顺丁烯二腈(以下有时简称为DAMN)和原甲酸三乙酯反应，合成乙基N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲亚氨酸酯(以下有时简称为EMD)的方法。

此外，专利文献1中公开了烷基N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲亚氨酸酯的制造方法，其特征在于，在C1～C5醇中将二氨基顺丁烯二腈和原甲酸三烷基酯加热回流而反应。

已知DAMN在高温条件下分解，或引起聚合反应。在上述制法中，也会因这些DAMN的副反应而生成杂质。此外，由于RMD在高温条件下容易分解，因此在上述制法中即使生成RMD，一部分也会分解。因此，希望开发能够在低温条件下短时间内进行RMD的合成的方法。

另一方面，医药中间体AICN、AICA已知如下得到，即，如反应式(1-A)所示，将RMD脒化而得到N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒类(以下有时简称为AMD)，然后在碱性水溶液中使其进行环化反应和水解反应而得到(例如，参照专利文献2)。需要提高该环化反应和水解反应的效率，提高AICN、AICA的收率。作为供给该环化反应的AMD的原料的RMD的制法，有时影响环化反应等的效率，因此使RMD的制法适合环化反应是重要的。

本发明的第2方案的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒是用于制造抗癌剂达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozoromide)、作为保肝药乳清酸氨咪酰胺(urazamide)前体的AICA、AICN、DCI的有用中间原料。

作为AMD-H的合成法，有由二氨基顺丁烯二腈以一步反应得到AMD-H的方法和由二氨基顺丁烯二腈以二步反应得到AMD-H的方法。

作为以一步进行合成的方法，例如，在非专利文献1中公开了在乙醇中将DAMN和甲脒乙酸盐加热到回流温度的方法。但是，收率只有2％。

专利文献3和专利文献2中，公开了在有机溶剂中使二氨基顺丁烯二腈、氯化氢和异丁腈或氰化氢反应的方法。

此外，专利文献4中公开了在四氢呋喃等溶剂中使二氨基顺丁烯二腈、甲酰胺和氧氯化磷反应的方法。

另一方面，作为以二步进行合成的方法，例如，非专利文献2中公开了在高温度的二噁烷中使二氨基顺丁烯二腈和原甲酸三乙酯反应，合成EMD，然后在氯仿中以苯胺盐酸盐为催化剂在-20℃以下的温度下使EMD和氨反应的方法。

此外，专利文献1公开了在C1～C5醇中将二氨基顺丁烯二腈和原甲酸三烷基酯加热回流，合成烷基N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲亚氨酸酯，在C1～C5醇中使烷基N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲亚氨酸酯与氨反应的方法。

此外，专利文献5中，在通过使以式(2-I)所示的化合物为代表的RMD和氨反应而制造AMD-H的方法中，公开了(1)在RMD的C1～C5醇溶液或悬浮液中吹入氨气的方法；(2)向C1～C5醇中吹入氨气使其溶解后，直接添加RMD或者添加RMD的C1～C5醇溶液或悬浮液的方法；(3)在低温下冷凝的氨中添加RMD的C1～C5醇溶液或悬浮液的方法；(4)在上述(1)或(2)的方法中代替氨气而使用氨水的方法等。

式(2-I)中，R¹¹是可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基。

另一方面，医药中间体AICN、AICA已知如下得到，即，如反应式(2-A)所示，将RMD脒化而得到N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒类，然后在碱性水溶液中使其进行环化反应和水解反应而得到(例如，参照专利文献2)。需要提高该环化反应和水解反应的效率，提高AICN、AICA的收率。供给该环化反应的AMD-H的制法有时影响环化反应等的效率，因此使AMD-H的制法适合环化反应是重要的。

作为本发明的第3方案的式(3-V)所示氨基咪唑衍生物的一种的AICA、AICN是用于制造抗癌剂达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozoromide)、保肝药乳清酸氨咪酰胺(urazamide)的有用中间原料。

作为式(3-V)所示的氨基咪唑衍生物的合成法，已知例如将4-硝基咪唑-5-羧酰胺进行接触还原的方法、在甲酸中将苯基偶氮丙二脒进行还原闭环的方法、以α-氨基-α-氰基乙酰胺为原料的方法、将具有嘌呤核的化合物分解的方法等。但是，这些方法在原料的获得容易性、操作容易性方面在工业利用上存在难点。

已知如下方法：由作为工业原料容易得到的DAMN合成4，5-二氰基咪唑(特公昭46-4373号公报)，将其水解(特公昭41-21026号公报)，合成1H-4(5)-氰基咪唑-5(4)-羧酰胺，再使其进行霍夫曼重排反应，重排为1H-4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲腈(日本特公昭46-10889号公报)，接着将其水解合成1H-4(5)-氨基咪唑-5(4)-羧酰胺。但是，该合成法的收率低。

非专利文献1中，报道了将N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒闭环能够合成AICN。此外，非专利文献2和非专利文献3中，报道了将N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-N’-取代-甲脒闭环能够合成1-取代-5-氨基咪唑-4-甲腈。

专利文献3和专利文献2中公开了在有机溶剂中使二氨基顺丁烯二腈、氯化氢和异丁腈或氰化氢反应，得到AMD，在氢氧化钠水溶液中使AMD环化反应，合成AICN或AICA的方法。此外，专利文献4中公开了在四氢呋喃等溶剂中使二氨基顺丁烯二腈、甲酰胺、氧氯化磷反应，得到AMD，使碱性化合物与该AMD的水溶液或水悬浮液作用，合成AICN的方法。此外，专利文献6中公开了在碱性水溶液中使AMD环化，水解合成AICA的方法。

专利文献1：日本特开2001-302609号公报

专利文献2：WO2004/035529

专利文献3：日本特开2001-158776号公报

专利文献4：日本特开2002-155059

专利文献5：WO01-21592

专利文献6：日本特开2001-151760号公报

非专利文献1：B.L.Booth等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1990，1705)

非专利文献2：B.L.Booth等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1992，2120)

非专利文献3：B.L.Booth等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1995，669)

发明内容

本发明的第1方案的目的在于提供能够在低温度的反应条件下以短时间、高收率得到N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨酸酯类的制造方法。

本发明的第2方案的目的在于提供非常适合用于制造AICN、AICA等的环化反应、且收率提高的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒的制造方法。

本发明的第3方案的目的在于提供使式(3-IV)所示的化合物和/或其盐环化、能够以高收率得到式(3-V)所示的氨基咪唑衍生物的制造方法。

(式(3-IV)中，R¹和R³各自独立地是氢原子、可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基。)

本发明的第3方案的其他目的在于提供以二氨基顺丁烯二腈为起始物质、能够以高收率得到式(3-V)表示的氨基咪唑衍生物的制造方法。

本发明人为了实现本发明的第1方案的目的进行了深入研究，结果发现，通过在使二氨基顺丁烯二腈和原甲酸三酯等反应时使硫酸等强酸存在，能够在低温度的条件下短时间内以高收率得到N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨酸酯类。本发明的第1方案是基于该见解进一步进行研究而完成的发明。

即，本发明的第1方案还包括以下的方案。

(1)N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨酸酯类的制造方法，包括在强酸的存在下，使式(1-II)表示的化合物与二氨基顺丁烯二腈反应的工序，

CR¹(OR²)₃            (1-II)

(式(1-II)中，R¹是氢原子、可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基，R²各自独立地是可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的芳基。)

(2)上述的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨酸酯类的制造方法，其中，强酸是三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或浓硫酸。

(3)上述的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨酸酯类的制造方法，其中，式(1-II)所示的化合物是原甲酸三酯或原乙酸三酯。

(4)上述的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨酸酯类的制造方法，其中，在非质子性有机溶剂中进行上述反应。

(5)上述的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨酸酯类的制造方法，其中，非质子性有机溶剂是四氢呋喃。

本发明人为了实现本发明的第2方案的目的进一步进行了研究，结果注意到，如果如专利文献1、专利文献5中所述，将在醇中使RMD和氨反应得到的AMD-H供给用于制造AICN、AICA等的环化反应，则由不希望的反应等生成副产物，阻碍高纯度的AICN、AICA等的制造。

本发明人还发现，如果使用在醚中使RMD和氨反应得到的AMD-H，则环化反应时副反应得到抑制。但是，氨气在以四氢呋喃等为代表的醚中难溶，因此容易阻塞反应装置的配管等，对工业制造不利。因此，本发明人发现，在RMD的醚溶液或悬浮液中添加氨水，或者在含有氨水和醚的液体中添加RMD本身或RMD醚溶液或悬浮液，使RMD和氨反应，从而能够制造非常适合用于制造AICN、AICA等的环化反应且收率提高的AMD-H。本发明的第2方案是基于该见解进一步进行研究而完成的。

即，本发明的第2方案还包括以下的方案。

(1)N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒的制造方法，包括以下工序：

在N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲亚氨酸酯类的醚溶液或悬浮液中添加氨水，或者

在含有醚和氨水的液体中直接添加N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲亚氨酸酯类或者添加N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲亚氨酸酯类的醚溶液或悬浮液，

使N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲亚氨酸酯类和氨反应。

(2)上述的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒的制造方法，其中上述醚是四氢呋喃。

本发明人为了实现上述本发明的第3方案的目的进行了深入研究，结果发现，在碱性水溶液的存在下使式(3-IV)所示的化合物和/或其盐环化的工序(C)中，如果大量使用醇等质子性有机溶剂，容易生成副产物，在提高收率上存在限度。因此，本发明人发现，在碱性水溶液的存在下使式(3-IV)所示的化合物和/或其盐环化的工序(C)中，使用了非质子性有机溶剂时，副产物大幅度减少，以高收率得到式(3-V)表示的氨基咪唑衍生物。

此外还发现，通过在如下的工序中，即，在强酸的存在下使二氨基顺丁烯二腈和式(3-I)表示的化合物反应，得到式(3-II)表示的化合物的工序(A)；使式(3-II)表示的化合物和式(3-III)表示的化合物反应，得到式(3-VI)表示的化合物和/或其盐的工序(B)；以及在碱性水溶液的存在下使式(3-VI)所示的化合物和/或其盐环化的工序(C)中，均使用非质子性有机溶剂，从而能够在短时间内以高收率由二氨基顺丁烯二腈一锅(one pot)合成式(3-VIII)所示的氨基咪唑衍生物。本发明的第3方案是基于这些见解进一步进行研究而完成的。

即，本发明的第3方案还包括以下方案。

(1)式(3-V)所示的氨基咪唑衍生物的制造方法，包括在非质子性有机溶剂的存在下，进行在碱性水溶液的存在下使式(3-IV)所示化合物和/或其盐环化的工序(C)。

(式(3-IV)中，R¹和R³各自独立地是氢原子、可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基。)

(式(3-V)中，R¹和R³表示与式(3-IV)中相同的基团。R⁴为-CN或-CONH₂。)

(2)式(3-VIII)所示的氨基咪唑衍生物的制造方法，包括均在非质子性有机溶剂的存在下进行如下工序：

在强酸的存在下使二氨基顺丁烯二腈和式(3-I)所示的化合物反应，得到式(3-II)所示的化合物的工序(A)；

CR³¹(OR³²)₃    (3-I)

(式(3-I)中，R³¹为氢原子，R³²各自独立地是可以具有取代基的烷基或者可以具有取代基的芳基。)

(式(3-II)中，R³¹和R³²表示与式(3-I)中相同的基团。)

使式(3-II)表示的化合物和式(3-III)表示的化合物反应，得到式(3-IV)表示的化合物和/或其盐的工序(B)；

R³NH₂                (3-III)

(式(3-III)中，R³是氢原子、可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基。)

(式(3-VI)中，R³¹表示与式(3-I)中相同的基团。R³表示与式(3-III)中相同的基团。)

以及

在碱性水溶液的存在下使式(3-VI)表示的化合物和/或其盐环化的工序(C)。

(式(3-VIII)中，R³¹表示与式(3-I)中相同的基团。R³表示与式(3-III)中相同的基团。R⁴是-CN或-CONH₂。)

(3)上述的氨基咪唑衍生物的制造方法，其中，强酸是三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或浓硫酸。

(4)上述的氨基咪唑衍生物的制造方法，其中，通过将式(3-H)表示的化合物的非质子性有机溶剂溶液或悬浮液与式(3-III)所示的化合物的水溶液混合而进行工序(B)。

(5)上述的氨基咪唑衍生物的制造方法，其中，非质子性有机溶剂是四氢呋喃。

根据本发明的第1方案的制造方法，能够在低温度的反应条件下、短时间内、高收率地得到N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨酸酯类(RMD)。此外，采用本发明的第1方案的方法得到的RMD能够以高效率进行脒化反应、环化反应和水解反应，因此作为AICN等的医药中间体的合成原料有用。

根据本发明的第2方案的制造方法，能够高效地得到AMD-H。此外，采用本发明的第2方案的方法得到的AMD-H能够抑制环化反应和水解反应时的副反应，能够高效率地环化，因此作为AICN等的医药中间体的合成原料有用。

根据本发明的第3方案的制造方法，副产物大幅度减少，以高收率得到式(3-V)表示的氨基咪唑衍生物。本发明的第3方案的制造方法中，从作为起始原料的二氨基顺丁烯二腈到得到式(3-V)所示的氨基咪唑衍生物的各工序中使用的溶剂能够统一使用非质子性有机溶剂，因此能够从二氨基顺丁烯二腈在短时间内、高收率地一锅合成式(3-V)表示的氨基咪唑衍生物。

具体实施方式

<用于实施本发明的第1方案的最佳方案>

式(1-II)中的R¹是氢原子、可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基。

作为可以具有取代基的烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、正癸基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基-丁基、羟基乙基、2-羟基丙基、4-羟基-3-羟基甲基-丁基、2-羟基乙氧基甲基、2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基甲基、4-羟基-2-羟基甲基-丁基、5-(N-甲基氨基甲酰氧基)丁基、羟基羰基甲基、2-氯乙基、2-二甲基氨基乙基、N-取代-2-天冬酰基等。

作为可以具有取代基的芳基，可以列举苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯基苯基、4-(2-氯苯基)苯基、4-(3-异噁唑基苯基)苯基、3-苄基苯基、2-吡啶基甲基苯基等。其中，考虑脒化反应的效率，R¹优选氢原子。R¹为甲基、苯基时，环化反应时二氨基咪唑衍生物的生成变得优先。

式(1-II)中的R²，各自独立地是可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基。作为R²中可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的芳基的具体例，可以列举与上述R¹中例示的相同的基团。式(1-II)中的R²可以全部相同，也可以不同。根据本发明的第1方案的制法，副产来自式(1-II)中的R²的醇(R²OH)。从容易高效地将副产的醇除去回收的观点出发，作为R²，优选C1～C5的烷基，最优选甲基或乙基。

式(1-II)所示的化合物相对于DAMN，通常使用1～2当量、优选使用1.05～1.3当量进行反应。如果为该范围的使用量，副反应减少，能够降低制造成本。

本发明的第1方案的制造方法中使用的强酸是在水溶液中几乎完全电离的酸。具体地可以列举硫酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、盐酸、高氯酸；甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等。碳酸、乙酸、硼酸、硫化氢等弱酸不适合本发明的第1方案的制造方法。强酸的使用量相对于DAMN，优选为0.2～0.5摩尔％。如果强酸的量过多，副产物的量倾向于增加。

本发明的第1方案的制造方法中，可以适当使用溶剂。溶剂的量相对于DAMN 1摩尔，通常为0～1L，优选为0.1～0.3L。作为溶剂，可以列举四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚等醚；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等醇；其他的有机溶剂等。其中，从使用了得到的RMD液的脒化反应、环化反应和水解反应的效率提高的观点出发，优选非质子性有机溶剂，更优选醚类，特别优选四氢呋喃。

本发明的第1方案的制造方法中，在DAMN与式(1-II)所示化合物的反应中存在强酸即可，合成原料的添加顺序、添加速度等并无特别限制。本发明的第1方案的制造方法中，通常，首先将溶剂、规定量的DAMN和式(1-II)所示的化合物一起或分别地添加入反应器中，然后添加强酸。强酸添加后，维持在规定的温度，使其反应。

反应温度并无特别限制，但如果温度过低，反应慢而使制造需要长时间，如果温度过高，4，5-二氰基咪唑等副产物增加，纯度倾向于降低。因此，反应温度通常为从室温(20℃左右)到溶剂回流温度的温度，优选为30～50℃。此外，反应时间优选为1小时以内。如果反应时间过长，副产物增加，纯度倾向于降低。

反应结束后，可以将RMD离析。RMD的离析通常采用过滤进行。为了减少溶解于溶剂的RMD，使收率提高，优选预先冷却到0℃～室温之间的温度，使RMD充分地析出。采用这样的方法能够得到高纯度的RMD，但需要进一步提高纯度时，能够采用重结晶进行精制。

RMD在高温下容易分解，因此优选在没有离析的情况下将采用本发明的第1方案的制造方法得到的RMD液直接输送到下一工序(例如脒化工序)而利用。

作为由本发明的第1方案的制造方法得到的RMD，可以列举式(1-III)所示的化合物。

式(1-IH)中，R¹为氢原子、可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基，R²为可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基。

作为R¹或R²中可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的芳基，可以列举与上述式(I-II)的R¹中例示的相同的基团。

<用于实施本发明的第2方案的最佳方案>

作为N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲亚氨酸酯类(RMD)，可以列举式(2-I)表示的化合物。RMD例如如非专利文献2、专利文献4等中所述，通过使二氨基顺丁烯二腈(DAMN)与式(2-III)所示的化合物反应而得到。

CH(OR¹¹)₃            (2-III)

(式(2-III)中，R¹¹各自独立地是可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基。)

式中的R¹¹是可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的芳基，具体地可以例示与式(1-II)中R¹相同的基团。

采用本发明的第2方案的制造方法，副产来自式(2-I)中的R¹¹的醇(R¹¹OH)等。从容易将该副产醇除去回收的观点出发，作为R¹¹，优选C1～C5的烷基，最优选甲基或乙基。

本发明的第2方案的制造方法中，使用醚作为溶剂。作为醚，可以列举四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚等。其中优选四氢呋喃。

RMD与氨的反应通过将氨水添加到RMD的醚溶液或悬浮液中，或者向含有醚和氨水的液体中直接添加RMD或添加RMD的醚溶液或悬浮液而进行。

氨水以使氨相对于RMD优选为1～10当量、更优选为3～6当量的方式进行添加。

反应温度并无特别限制，但如果温度过低，反应慢而使制造需要长时间，如果温度过高，副产物增加，纯度倾向于降低。因此，反应温度通常为0～50℃，优选为10～30℃。此外，反应时间优选为1小时以内。如果反应时间过长，副产物增加，纯度倾向于降低。

反应结束后，可以将AMD-H离析。AMD-H的离析通常采用过滤进行。为了减少溶解于溶剂的AMD-H，使收率提高，优选预先冷却到0℃～室温之间的温度，使AMD-H充分地析出。采用这样的方法能够得到高纯度的AMD-H，但需要进一步提高纯度时，能够采用重结晶进行精制。

将AMD-H供给到环化反应等时，优选在没有将AMD-H离析的情况下将采用本发明的第2方案的制造方法得到的AMD-H液直接输送到下一工序(例如环化工序)而利用。

<用于实施本发明的第3方案的最佳方案>

考虑工序(B)的脒化反应的效率，式(3-I)中的R³¹优选氢原子。R³¹为甲基、苯基时，工序(C)的环化反应时二氰基咪唑衍生物的生成变得优先。

根据本发明的第3方案的制法，副产来自式(3-I)中的R³²的醇(R³²OH)。从容易将副产的醇高效地除去回收的观点出发，作为R³²，优选C1～C5的烷基，最优选甲基或乙基。

工序(A)中，在强酸的存在下使二氨基顺丁烯二腈和式(3-I)所示的化合物反应，得到式(3-II)所示的化合物。

式(3-I)所示的化合物相对于DAMN，通常使用1～2当量、优选使用1.05～1.3当量而反应。

工序(A)中使用的强酸具体地可以例示与本发明第1方案的制造方法中使用的相同的强酸。强酸的使用量相对于DAMN，优选为0.2～0.5摩尔％。如果强酸的量过多，副产物的量倾向于增加。

工序(A)优选在非质子性有机溶剂的存在下进行。非质子性有机溶剂是不具有质子给予性的溶剂。工序(A)中使用的非质子性有机溶剂的量相对于DAMN 1摩尔，通常为0.1～1L，优选为0.1～0.3L。作为非质子性有机溶剂，优选四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚等醚；丙酮等酮。其中，优选四氢呋喃。

工序(A)中，在DAMN与式(3-I)所示化合物的反应中存在强酸即可，合成原料的添加顺序、添加速度等并无特别限制。工序(A)中，通常，首先向反应器中添加溶剂，一起或分别地向其中添加规定量的DAMN和式(3-I)所示的化合物，然后添加强酸。强酸添加后，维持在规定的温度，使其反应。

工序(A)中的反应温度并无特别限制，但如果温度过低，反应慢而使制造需要长时间，如果温度过高，4，5-二氰基咪唑等副产物增加，纯度倾向于降低。因此，反应温度通常为从室温(20℃左右)到溶剂回流温度的温度，优选为30～50℃。此外，反应时间优选为1小时以内。如果反应时间过长，副产物增加，纯度倾向于降低。可以将工序(A)中得到的含有式(3-II)所示化合物的反应液直接供给到工序(B)。

工序(B)中，使式(3-II)所示的化合物与式(3-III)所示的化合物反应，得到式(3-IV)表示的化合物和/或其盐。工序(B)与工序(A)同样地优选在非质子性有机溶剂的存在下进行。

R³NH₂                (3-III)

式(3-III)中，R³为氢原子、可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基。作为R³中的可以具有取代基的烷基、或可以具有取代基的芳基的具体例，可以列举与式(1-II)中的R¹中例示的相同的基团。

工序(B)优选将式(3-II)所示的化合物的非质子性有机溶剂溶液或悬浮液与式(3-III)所示的化合物的水溶液混合，然后维持于规定的温度而进行。

作为式(3-II)所示的化合物的非质子性有机溶剂溶液或悬浮液，通过直接使用工序(A)中得到的反应液，能够进行一锅合成。

式(3-III)所示的化合物的水溶液，以使式(3-III)所示的化合物相对于式(3-II)所示的化合物优选为1～10当量、更优选为3～6当量的方式进行添加。

作为式(3-III)所示的化合物的具体例，可以列举氨；甲胺、乙胺等胺类；甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、异丙醇胺等链烷醇胺等。

工序(B)中的反应温度并无特别限制，但如果温度过低，反应慢而使制造需要长时间，如果温度过高，副产物增加，纯度倾向于降低。因此，反应温度通常为0～50℃，优选为10～30℃。此外，反应时间优选为1小时以内。如果反应时间过长，副产物增加，纯度倾向于降低。可以将工序(B)中得到的含有式(3-IV)表示的化合物和/或其盐的反应液直接供给到工序(C)。

工序(C)中，在碱性水溶液的存在下使式(3-IV)表示的化合物和/或其盐环化。工序(C)在非质子性有机溶剂的存在下进行。通过该环化反应，得到式(3-V)所示的化合物。

碱性水溶液是使碱性化合物溶解于水而得到的。作为碱性化合物，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氨、胺等。其中优选碱金属氢氧化物。

碱性水溶液以使碱性化合物相对于式(3-IV)所示的化合物和/或其盐优选为1～3当量、更优选为1.5～2.5当量的方式进行添加，并使工序(C)中的反应温度优选为0～50℃，更优选为0～30℃，则环化反应进行，得到R⁴为-CN的衍生物(AICN)。

碱性水溶液以使碱性化合物相对于式(3-IV)所示的化合物和/或其盐优选为3～5当量的方式进行添加，并使工序(C)中的反应温度为溶剂回流温度，则环化水解反应进行，得到R⁴为-CONH₂的衍生物(AICA)。

工序(C)结束后，可以将式(3-V)所示的化合物精制。作为精制方法，可以列举例如向工序(C)中得到的反应液中添加盐酸等酸，形成盐酸盐等，进行萃取或浓缩的方法。此外，可以列举如特开2004-75610号公报中记载那样，向上述萃取液中添加活性碳等脱色剂进行脱色处理的方法。

作为式(3-V)中的R¹或R³中可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的芳基，可以列举与上述式(1-II)中的R¹中例示的相同的基团。

由本发明的第3方案的制造方法得到的式(3-V)表示的化合物，特别是1H-4(5)-氨基咪唑-5(4)-羧酰胺、4(5)-氨基-1H-咪唑-5(4)-甲腈能够作为制造抗癌剂达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozoromide)、保肝药乳清酸氨咪酰胺(urazamide)的有用中间原料而利用。

实施例

<本发明的第1方案的实施例>

以下示出实施例和比较例，对本发明的第1方案进行更详细说明。本发明的第1方案并不限于这些实施例。

实施例1-1

在容量500mL的四口烧瓶中装入甲醇216mL，加入DAMN 108.1g(纯度98.7％、0.987mol)和原甲酸三甲酯116.73g(1.100mol)。在该混合物中加入对甲苯磺酸一水合物190mg，维持在65℃进行搅拌。从搅拌开始经过45分钟时，MMD的结晶析出，表示反应完成。

搅拌1.5小时后，冷却到5℃，过滤结晶，使用冷甲醇100mL进行洗涤，接着干燥，得到118.56g(0.852mol、收率80％)的甲基N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲亚氨酸酯(MMD)。

实施例1-2

在容量100mL的四口烧瓶中装入甲醇20mL，加入DAMN 10.95g(纯度98.7％、0.100mol)和原甲酸三甲酯12.73g(0.120mol)。在该混合物中加入三氟乙酸约20mg，维持在40℃进行搅拌。从搅拌开始经过5分钟时，MMD的结晶析出，表示反应完成。

反应生成物在反相HPLC分析中显示出与标准MMD同样的峰图案。

搅拌1小时后，加入甲醇20mL，冷却到5℃以下使结晶析出。过滤该结晶，使用冷甲醇20mL进行洗涤，接着干燥，得到10.21g(0.0680mol、收率68％)的MMD。

实施例1-3

在容量100mL的四口烧瓶中加入四氢呋喃(THF)20mL，加入DAMN10.95g(纯度98.7％、0.100mol)和原甲酸三甲酯12.73g(0.120mol)。在该混合物中加入甲磺酸约20mg，维持在40℃进行搅拌。从搅拌开始经过10分钟时，MMD的结晶析出，表示反应完成。

反应生成物在反相HPLC分析中显示出与标准MMD同样的峰图案。

实施例1-4

在容量100mL的四口烧瓶中加入THF 20mL，加入DAMN 10.81g(纯度98.7％、0.987mol)和原甲酸三甲酯16.52g(0.156mol)。在该混合物中加入浓硫酸约20mg，维持在50℃进行搅拌。从搅拌开始经过30分钟时，进行反相HPLC分析，结果显示出与标准MMD同样的峰图案。

实施例1-5

在容量100mL的四口烧瓶中加入甲醇20mL，加入DAMN 10.95g(纯度98.7％、0.100mol)和原乙酸三甲酯14.42g(0.120mol)。在该混合物中加入甲磺酸约20mg，维持在40℃进行搅拌。添加甲磺酸后，慢慢析出甲基N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)乙亚氨酸酯(Me-MMD)的结晶，从搅拌开始经过30分钟时，进行反相HPLC分析，结果DAMN的峰面积为0.1％。

搅拌1小时后，加入甲醇10mL，冷却到5℃，过滤结晶，接着干燥，得到11.64g(0.071mol、收率71％)的Me-MMD。

比较例1-1

在容量100mL的四口烧瓶中加入THF 15mL，加入DAMN 10.81g(纯度98.7％、0.0987mol)和原甲酸三甲酯16.52g(0.155mol)。维持在65℃搅拌2.5小时，但在反相HPLC分析中未能确认生成MMD。

比较例1-2

在容量100mL的四口烧瓶中加入THF 20mL，加入DAMN 10.81g(纯度98.7％、0.0987mol)和原甲酸三甲酯11.67g(0.110mol)。向该混合物中加入乙酸约20mg，在50℃搅拌30分钟，但在反相HPLC分析中未能确认生成MMD。

<本发明的第2方案和第3方案的实施例>

对于本发明的第2方案和第3方案，示出实施例和比较例，进一步详细说明。本发明的第2方案并不限于这些实施例。

实施例2-1

在容量3L的四口烧瓶中装入四氢呋喃(THF)400mL，加入DAMN219.1g(纯度98.7％、2.00mol)和原甲酸三甲酯254.7g(2.40mol)。在该混合物中加入甲磺酸480mg，维持在40℃搅拌1小时，得到MMD的浆液。

向该MMD浆液中加入THF 200mL，加入25％氨水545.0g(8.0mol)，维持在30℃，搅拌1小时，得到AMD-H的浆液。

用HPLC分析该AMD-H浆液，结果用面积比表示，AICN为3％，AMD-H为82％，式(2-IV)表示的AICN中间体为9％。

其次，向AMD-H浆液中加入25％氢氧化钠水溶液640.0g(4.0mol)，维持在30～40℃的温度，搅拌1小时。

由得到的反应液将氨成分减压馏去，加入35％盐酸560g(5.4mol)，将pH调节到6。通过过滤将析出的黑色不溶物除去。

接着，加入THF 1.2L，进行AICN的萃取操作，反复进行3次。对THF萃取液中的AICN进行定量分析，结果AICN含量为169g(1.56mol)。

将该THF萃取液浓缩，接着加入水将THF馏掉，得到AICN水溶液。向该水溶液中加入活性碳40g，在50℃下搅拌30分钟。过滤活性碳，添加水以使得到的滤液的重量为1000g。将该液体慢慢冷却，维持0～5℃的温度，搅拌30分钟，使结晶析出，过滤该结晶。用冷水300mL将结晶洗涤，在40～50℃下进行减压干燥，得到146.2g的AICN的结晶(纯度98.1％，收率66.4％)。

实施例2-2

在容量200mL的四口烧瓶中装入THF 20mL，加入DAMN 10.95g(纯度98.7％、0.100mol)和原甲酸三甲酯12.73g(0.120mol)。在该混合物中加入甲磺酸27mg，维持在40℃搅拌1小时，得到MMD的浆液。

向该MMD浆液中加入THF 15mL，加入25％氨水27.25g(0.400mol)，维持在30℃，搅拌1小时，得到AMD-H的浆液。

向AMD-H浆液中加入25％氢氧化钠水溶液32.00g(0.200mol)，在30～40℃的温度下搅拌1小时。

向得到的反应液加入35％盐酸20.8g(0.20mol)。对溶液中的AICN进行定量分析，结果含有AICN 9.43g(0.0872mol)。

比较例2-1

除了代替添加氨水而吹入氨气以外，与实施例2-1同样地得到AMD-H。但是，在氨气的吹入口析出AMD-H，吹入口被阻塞，未能继续反应。

比较例2-2

在容量100mL的四口烧瓶中装入MMD 3.00g(20mmol)和甲醇10mL，得到MMD的浆液。

向该MMD浆液中加入氨1.77g(100mmol)的甲醇溶液10ml，在室温下搅拌3小时，得到AMD-H的浆液。用HPLC分析该AMD-H浆液，结果用面积比表示，AMD-H的纯度为92％。

向AMD-H浆液中加入25％氢氧化钠水溶液3.20g(20mmol)，在室温下搅拌20小时，得到AICN的反应液。用HPLC分析反应液，结果用面积比表示，AICN为46％，DCI为4％，式(2-V)表示的AIC-亚氨酸酯为35％。

由以上结果可知，按照本发明的第2方案和第3方案，使用在醚中用氨水反应得到的AMD-H，则环化反应的收率高，得到高纯度的AICN。另一方面，如果使用在醇中使氨反应而得到的AMD-H，可知环化反应时副反应增多，AICN的收率降低。

实施例3-1

与实施例2-1同样地得到了MMD浆液。在5℃下在该MMD浆液(MMD9.0g(0.06mol)、THF60mL)中加入(R)-2-氨基-1-甲基乙醇4.89g(0.066mol)，在5～10℃下搅拌4小时，得到式(3-IVa)所示的化合物的液体。

其次，在10℃下用10分钟滴加25％氢氧化钠水溶液14.4g(90mmol)，滴加结束后，在10℃下搅拌18小时。向得到的反应液中加入35％盐酸11.8g(0.11mol)，搅拌30分钟。用HPLC分析反应液，结果用面积比表示，含有82.0％的式(3-Va)表示的AICN-(R)HP。

实施例3-2

除了将(R)-2-氨基-1-甲基乙醇替换为(S)-2-氨基-1-甲基乙醇以外，与实施例3-3同样地得到式(3-IVb)表示的化合物和式(3-Vb)表示的AICN-(S)HP。用HPLC进行分析，结果用面积比表示，含有90.2％的式(3-Vb)表示的AICN-(S)HP。