合成17－乙酰氧基－11β－4－(二甲氨基)－苯基－21－甲氧基－19－去甲孕－4,9－二烯－3,20－二酮的工业方法和该方法的关键中间体

摘要

本发明涉及由式(II)的3，3－[1，2－乙烷二基－二(氧)]－雌－5(10)，9(11)－二烯－17－酮合成已知的式(I)的17－乙酰氧基－11－β－[4－(二甲氨基)－苯基]－21－甲氧基－19－去甲孕－4，9－二烯－3，20－二酮(下文称为CDB－4124)的方法。化合物CDB－4124属于抗激素类药。根据本发明的方法如下：i)用过氧化氢形成式(II)的3，3－[1，2－乙烷二基－二(氧)]－雌－5(10)，9(11)－二烯－17－酮的5(10)位双键上的环氧化物；ii)得到的式(III)的5，10α－环氧－3，3－[1，2－乙烷二基－二(氧)]－5α－雌－9(11)－烯－17－酮的17位上原位形成的氰化氢的加成；iii)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(IV)的5，10α－环氧－3，3－[1，2－乙烷二基－二(氧)]－17α－羟基－5α－雌－9(11)－烯－17β－腈的17位羟基；iv)使得到的式(V)的5，10α－环氧－3，3－[1，2－乙烷二基－二(氧)]－17－[三甲基－甲硅烷基－氧]－5α－雌－9(11)－烯－17β－腈与溴化4－(二甲氨基)－苯基镁格氏试剂在CuCl存在下反应(Teutsch反应)；v)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(VI)的11β－[4－(二甲基－氨基)－苯基]－3，3－[1，2－乙烷二基－二(氧)]－5－羟基－17α－[三甲基甲硅烷基－(氧)]－5α－雌－9－烯－17β－腈的5位羟基；vi)使得到的式(VII)的11β－[4－(二甲氨基)－苯基]－3，3－[1，2－乙烷二基－二(氧)]－5，17α－二－[三甲基－甲硅烷基－(氧)]－5α－雌－9－烯－17β－腈与氢化二异丁基铝反应，并且在向反应混合物中添加酸之后；vii)水解三甲基甲硅烷基保护基团的同时，用原位形成的甲氧基－甲基格氏试剂甲氧基－甲基化得到的式(VIII)的11β－[4－(二甲氨基)－苯基]－3，3－[1，2－乙烷二基－二(氧)]－5，17α－二－[三甲基－甲硅烷基－(氧)]－5α－雌－9－烯－17β－甲醛；viii)在二甲亚砜和强有机酸存在下用二环己基碳二亚胺氧化得到的式(IX)的17，20ξ－二羟基－11β－[4－(二甲氨基)－苯基]－21－甲氧基－19－去甲孕－4，9－二烯－3－酮的20位羟基(Swern氧化)，并且在特定情况下在进行色谱法纯化后；ix)在高氯酸存在下用乙酸酐乙酰化得到的式(X)的11β－[4－(二甲氨基)－苯基]－17－羟基－21－甲氧基－19－去甲孕－4，9－二烯－3，20－二酮的17位羟基，并且在特定情况下，通过色谱法纯化得到的式(I)的7－乙酰氧基－11β－[4－(二甲氨基)－苯基)]－21－甲氧基－19－去甲孕－4，9－二烯－3，20－二酮。本发明还涉及式(VII)和(VIII)的新中间体。

说明书

本发明涉及由式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)- 二烯-17-酮(下文称为酮式缩酮)合成已知的式(I)的17-乙酰氧基 -11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮(下 文称为CDB-4124)的方法，

化合物CDB-4124属于抗激素类药。抗激素类药在生物体中通过 抑制激素的结合可使激素对靶器官结合部位的效应消失，因此由激素 诱发的这些作用可通过施用抗激素药而被阻滞，所述激素例如雄性和 雌性性激素或由肾上腺产生的激素。

那些抑制孕酮合成或抑制其与受体结合的化合物可能用于避孕和 那些孕酮在其中发生作用的病理性情况。

一种理想的抗孕激素化合物：

-是特异性的(其仅与将被阻滞的受体结合)，

-其对此受体具有高度亲和力，并且缓慢离解，

-其不具有其它的生物学或药理学作用。

临床使用的首个抗孕素描述于1981[EP 57115]中，其名称为米非 司酮。自那以后合成了一些类似物，并检测了这些化合物的构效关系， 尤其是选择性，主要是抗孕素和抗糖皮质激素活性的比例。目前，已 知的抗孕激素化合物中没有一个完全满足选择性要求。

化合物CDB-4124可根据本发明的方法合成，根据迄今为止进行 的临床研究其是一种有希望的化合物，工业规模的经济型合成是有利 的。

文献中有一些式(I)的CDB-4124的实验室合成方法，不同之处在 于原料或反应步骤的顺序。不同官能团的合成用相似的方法进行。这 些合成方法的特征是通常它们未考虑方法扩大规模的安全性条件，尤 其是溶剂(反应介质)的可燃性，这些溶剂可能损害健康，以及一些试 剂是昂贵的。

首次合成的目的是合成足以进行药理学实验量的化合物。进一步 开发是必要的，以提供治疗使用的化合物需要的纯度。经济型合成的 工业实现通常修改初始方法或过程，或者其可能是改良的合成。

化合物CDB-4124的首次合成描述于专利WO 97/41145中，其标 题是11β-和21-取代的19-去甲孕酮衍生物及其类似物的合成。这些化 合物具有明显的抗孕激素活性。方案3举例说明了化合物CDB-4124 的合成。

合成的原料是17α-[(溴甲基)-二甲基-甲硅烷基-氧]-3，3-[1，2-乙烷 二基-二-(氧)]-5(10)，9(11)-二烯-17β-腈，其可由市售购得的3，3-[1，2-乙 烷二基-二-(氧)]-17α-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯-17β-腈(Davos Chemical Inc.，New Jersey)通过将17位的羟基用(溴甲基)-二甲基-甲硅烷基氯甲 硅烷基化获得，收率69.5％。纯化通过快速色谱法进行。

原料与二异丙基酰胺锂在四氢呋喃溶液中于-78℃反应，并且通 过用乙酸乙酯萃取和用乙醚纯化进行产物的分离。得到的收率为60.4 ％的21-溴代化合物与乙酸钾(99％)反应，然后用碳酸氢钾水解，得到 21-羟基衍生物，收率57.6％。

为保护3和20位的酮基团，制备二-缩酮(收率62.5％)。

合成关键步骤17α，21-二羟基衍生物(在3和20位被保护)的21-单 甲基化在1∶1三甲基-氧鎓-(四氟-硼酸)盐和“质子-海绵”[1，8-二-(二甲 氨基)萘]的混合物存在下进行。将得到的产物-3，3；20：20-二[1，2-乙烷 二基-二(氧)]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-5(10)，9(11)-二烯-从二 氯甲烷分离，收率79％，并用于下一步骤中。

得到的粗品21-甲氧基衍生物的5(10)位双键上的环氧化物形成用 过氧化氢在六氟丙酮三水合物存在下进行。根据NMR光谱学，得到 的产物含有四种类型的环氧化物。(主产物是5α，10α-环氧化物，收率 66％。)

得到的环氧化物的粗品混合物用于经铜(I)离子催化的格氏反应。 从乙醚溶液分离后，产物经快速柱色谱法纯化。11β-[4-(二甲氨基)-苯 基]衍生物的二缩酮保护基团的水解用3∶1三氟乙酸-水的混合物在 四氢呋喃中进行。用二氯甲烷萃取、浓缩并用水处理油性残余物后， 得到产物，收率96.3％。

合成的最后步骤是17位羟基的乙酰化，其与三氟醋酐和乙酸的混 合物在二氯甲烷中在对甲苯磺酸催化剂存在下于0℃进行。反应完成 后，混合物用水稀释，用氢氧化铵溶液中和，用二氯甲烷萃取，并用 盐水洗涤。将合并的有机层浓缩，并将残余物经快速柱色谱法纯化， 得到化合物CDB-4124，收率75.8％。

上述专利中描述的合成原料是17α-[(溴甲基)-二甲基-甲硅烷基- 氧]-3，3-[1，2-乙烷二基-二-(氧)]-5(10)，9(11)-二烯-17β-腈，其由酮式缩酮 通过添加氰离子随后经羟基的甲硅烷基化合成。将17-甲硅烷基-氧- 溴代化合物用二异丙基酰胺锂于-78℃转化为21-溴代衍生物。通过间 接途径经几步将甲氧基引入21位-21-溴代化合物、21-乙酰氧基衍生 物-通过21-羟基化合物-使用6当量(相对于原料)的三甲基-氧 鎓-(四氟-硼酸)盐和“质子-海绵”一起(SNAP反应)。此方法步骤多且昂 贵，除去过量的“质子-海绵”较困难，在许多情况下需要多次纯化产物。 5(10)位双键上的环氧化物形成导致-根据NMR光谱法-四种类型 的环氧化物，其中仅有66％是需要的5α，10α-环氧化物。尽管事实上 粗品产物含有约34％的不希望的产物(β-环氧化物)，其还是用于格氏 反应中。4-溴-二甲基苯胺在格氏反应中以5-倍过量使用，这有利于单 甲基衍生物的形成和试剂的二聚反应，因此后处理过程和产物的分离 很困难，产物的分离收率较低。根据关键的要点反应程序的第七步骤 中的环氧化作用-生成粗品混合物-是不经济的。快速色谱法用于11- 步合成的4个步骤中。在中间体的分离和纯化期间，乙醚用于几种情 况，这在工业实现时是危险的。因为纯化步骤，终产物的收率降低， 因此合成的总收率仅有3.22％。

专利WO 01/47945的方案1和2进一步显示化合物CDB-4124合 成的两个反应程序。

两种合成的原料是3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟基-雌 -5(10)，9(11)-二烯-17β-腈，其根据上文描述的方法甲硅烷基化，但是 21-卤代衍生物-氯代和溴代-也在相同的反应混合物中合成。下一 步，乙酰氧基代替溴原子和水解，与已知的方法相同。方案1中显示 的另外步骤与前述专利描述的步骤相同。

根据方案2，合成21-羟基衍生物的3-一缩酮衍生物，随后SNAP 反应用于引入21-甲氧基官能团，并经四氢化铝酸锂还原20位的酮基 (临时保护)。环氧化物的形成在得到的20-羟基衍生物的5(10)位进行。 打开环氧化物环并除去缩酮基团与前述方法相同。碘-氧-苯甲酸用于 20位羟基的再氧化。最后的步骤，17-乙酰氧基期望产物的合成，根 据方案1中描述的方法进行。此合成以12步完成，总收率3.89％。

尽管合成的前两步的组合是好的解决方法，但是例如过氧化物衍 生物的形成-因为纯化步骤，其导致收率降低-在反应程序的后面 阶段中不是最新的，是昂贵的。另外的不利的解决方法是快速色谱法 用于纯化中间体和终产物。在一些情况下，产物的分离通过用乙醚处 理进行，这不能用于大规模合成。甲氧基的引入在数步中进行-如前 所述。除去SNAP反应中使用的“质子-海绵”仅可通过重复纯化完成。 使用四氢化铝酸锂-其可用于20位氧代官能团的暂时保护-的还原 在工业规模中是特别危险的。另外，20位氧代基团经碘-氧-苯甲酸氧 化再生是昂贵的，因此其不适于工业实现。

根据上述事实，没有已知的适于使用简单反应条件在工业规模下 实现CDB-4124的合成的方法。我们的目标是仔细设计一种方法，其 易于大规模使用，其工业实现是安全的、经济的，并且活性成分的纯 度符合药典要求。

令人意外地发现，以下方法满足上述要求：

i)用过氧化氢在式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌 -5(10)，9(11)-二烯-17-酮的5(10)位双键上形成环氧化物

ii)在得到的式(III)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5α-雌 -9(11)-烯-17-酮的17位上加成原位形成的氰化氢

iii)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(IV)的5，10α-环氧 -3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟基-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈17位的羟 基

iv)使得到的式(V)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17-[三 甲基-甲硅烷基-氧]-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈

与溴化4-(二甲氨基)-苯基镁格氏试剂在CuCl存在下反应 (Teutsch反应)；

v)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(VI)的11β-[4-(二甲氨 基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5-羟基-17α-[三甲基甲硅烷基 -(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈的5位羟基；

vi)使得到的式(VII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二 基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈

与氢化二异丁基铝反应，并且在向反应混合物中添加酸之后

vii)在水解三甲基甲硅烷基保护基团同时，用原位形成的甲氧基- 甲基格氏试剂甲氧基-甲基化得到的式(VIII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯 基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌 -9-烯-17β-甲醛

viii)用二环己基碳二亚胺在二甲亚砜和强有机酸存在下氧化得 到的式(IX)的17，20ξ-二羟基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去 甲孕-4，9-二烯-3-酮的20位羟基(Swern氧化反应)，并且在特定情况 下通过色谱法纯化后，

ix)用乙酸酐在高氯酸存在下将得到的式(X)的11β-[4-(二甲氨 基)-苯基]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮17位的羟 基乙酰化

并且在特定情况下通过色谱法纯化式(I)的7-乙酰氧基-11β-[4-(二 甲氨基)-苯基)]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮。

式(II)的酮式缩酮优选与50％过氧化氢在干燥二氯甲烷中的溶液 在吡啶和六氯丙酮存在下于0-1℃反应20-24小时。反应完成后，混合 物用二氯甲烷稀释，过量的过氧化氢被分解，分离有机层，水相用二 氯甲烷萃取两次，合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。油性残余物 用1∶3乙酸乙酯-二异丙醚的混合物处理。

得到的式(III)的酮式缩酮-环氧化物-根据HPLC其纯度是 98.8％并含有95.3％的5α，10α-环氧化物-不进一步纯化即用于步骤ii) 中。

步骤ii)优选如下进行：将式(III)的酮式缩酮-环氧化物混悬于甲醇 中，于20-25℃添加粉状的氰化钾，然后小心加入乙酸后，将反应混 合物温热至50-55℃。将反应混合物历经1小时冷却至20-25℃，然后 在此温度下搅拌5小时。反应完成后，混合物用水稀释，搅拌1小时， 并滤出沉淀的晶体式(IV)环氧-腈。此产物不进一步纯化即用于步骤iii) 中。

步骤iii)中，将式(IV)的环氧-腈优选在剧烈搅拌下溶解于二氯甲 烷中，然后在干燥后检查含水量。将咪唑添加到干燥溶液中，并于 20-25℃历经1小时添加三甲基氯甲硅烷。反应完成后，溶液用二氯甲 烷稀释，并通过添加水分解过量的三甲基氯甲硅烷。分离有机层，用 水洗涤，干燥并浓缩。残余物从甲醇结晶，过滤并干燥。如此得到的 式(V)的TMSO-腈(73.3％)不进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤iv)中形成的式(V)的TMSO-腈优选以下面的途径反应。首先 将镁和1，2-二溴-乙烷添加到干燥的四氢呋喃中。反应混合物的温度开 始升高，表明活化的效应。然后，将4-溴-二甲基-苯胺和少量的1，2- 二溴-乙烷在干燥四氢呋喃中的溶液及甲苯添加到搅拌的含有镁(格氏 试剂)的反应混合物中。反应混合物的回流表明活化的效应。然后，将 CuCl添加到格氏试剂溶液中，并且搅拌5分钟后，将混合物冷却至 8-13℃。添加TMSO-腈在二氯甲烷中的溶液，保持温度在10-15℃之 间。反应完成后，将混合物添加到搅拌并冷却的含有碱土金属焦亚硫 酸盐(alkali metal pirosulfite)的10％氯化铵溶液中。将温热的溶液冷 却至室温，用二氯甲烷稀释，分离有机层，并且水相用二氯甲烷萃取。 合并的有机层用水洗涤，用硅胶处理，经无水硫酸钠干燥，过滤并在 真空中浓缩。残余物从甲醇结晶。将晶体产物分离并干燥。得到的式 (VI)的A-TMSO-腈(80.79％)不进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤v)优选如下进行：得到的式(VI)的A-TMSO-腈于20-25℃溶 解于二氯甲烷中，然后在添加咪唑后，5位的羟基用三甲基氯甲硅烷 甲硅烷基化。反应时间约为2小时，然后混合物用二氯甲烷和水稀释， 分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用 甲醇处理，滤出得到的晶体式(VII)的A-二-TMSO-腈(89.09％)并干 燥。其不进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤vi)中，将得到的式(VII)的A-二-TMSO-腈溶解于甲基-叔丁 基-醚和四氢呋喃的混合物中，冷却至(-15)-(-20)℃，添加1M DIBAL-H(氢化二异丁基铝)的环己烷溶液，历经约30分钟，同时保 持温度，然后将反应混合物在此温度下再搅拌1小时。反应完成后， 于(-5)-(-10)℃添加2∶1水和乙酸的混合物，然后将混合物搅拌20分 钟。分离有机层，用水、0.3M碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机层于40-45℃ 浓缩，不干燥，将残余物溶解于甲醇中，并浓缩至指定的体积(参见实 施例)。将晶体悬浮液冷却至5-10℃，1次静置后过滤，用0-(-5)℃的 甲醇洗涤并干燥。得到的式(VIII)的A-二-TMSO-甲醛(83.6％)不进一 步纯化即用于下一步骤中。

将步骤vii)中得到的式(VIII)的A-二-TMSO-甲醛转化为具有链延 长的21-甲氧基衍生物。这通过如上所述在干燥四氢呋喃中用1，2-二溴 -乙烷活化镁屑进行，然后添加氯化汞(II)以形成汞合金。混合物用甲 苯稀释，然后如实施例7、8和19所述检查汞合金的活性。检查试剂 的活性后，加入甲氧基-甲基氯的甲苯溶液。与此同时，将A-二-TMSO- 甲醛溶解于甲苯中，并将溶液于0-5℃历经30分钟添加到汞合金溶液 中。反应完成后，将混合物添加到1M硫酸氢钾水溶液中，维持温度 低于30℃。搅拌2小时后，分离各层，将水相添加到1M碳酸氢钠 溶液和二氯甲烷的混合物中，并搅拌10-15分钟。分离有机层，水相 用二氯甲烷萃取，将合并的有机层干燥，用活性碳处理，过滤并浓缩。 残余物是式(IX)的固体二醇(84.1％)，其不进一步纯化即用于下一步骤 中。

得到的式(IX)二醇根据本发明的步骤viii)进一步反应。其优选溶 解于干燥甲苯中，并且在氮气下，于20-25℃添加二甲亚砜、吡啶和 三氟乙酸。然后，将二环己基碳二亚胺的甲苯溶液添加到混合物中 (Swern氧化作用)。反应混合物于40℃搅拌2小时，然后冷却至 20-25℃，并添加1M硫酸氢钾水溶液。搅拌30分钟后，滤出沉淀的 晶体化合物，并用1M硫酸氢钾水溶液洗涤。分离滤液的两相，将水 相添加到1M氢氧化钠溶液中，滤出析出的粗品产物，用水洗涤并干 燥。得到的式(X)酮(79.5％)纯化后用于下一步骤中。

符合治疗应用的纯度要求的纯净式(I)的CDB-4124的合成，含有 两个HPLC纯化步骤。第一步是纯化式(X)酮。纯化的式(X)酮的乙酰 化导致粗品CDB-4124，后者经HPLC纯化得到99％纯度的活性成分。

式(X)酮和粗品CDB-4124的色谱分析优选使用硅胶作为床和 53∶35∶12环己烷-甲基叔丁基醚-丙酮混合物作为洗脱液在实验室 和工业过程中均可进行。也可使用正己烷和正庚烷代替环己烷。洗脱 液中溶剂成分的比例可在定义的限度(环己烷、正己烷、正庚烷：40-60 ％；甲基叔丁基醚：25-45％；丙酮：10-20％)之内变化。

步骤viii)结束时，式(X)酮优选以下方法纯化：硅胶吸附剂 (ZEOPREP C-GEL C-490L，由ZEOCHEM制造；15-35μm的粒径； 床长约60厘米)用匀浆填充法填充于HPLC柱中，并将柱用洗脱液 (53∶35∶12环己烷-甲基叔丁基醚-丙酮混合物)平衡。粗品式(X)酮 溶解于丙酮和甲基叔丁基醚的混合物中，并将环己烷添加到溶液中。 将如此得到的溶液过滤，并注入柱中。使用UV检测。分离第一级分， 并收集和浓缩含有纯净化合物的级分。根据其它方法，浓缩级分后， 将二氯甲烷从残余物中馏出，并将产物溶解于二氯甲烷中。两种情况 下杂质的含量：低于4％。此二氯甲烷溶液可用于下一步骤中。

式(I)的CDB-4124根据本发明步骤ix)由纯化的式(X)酮使用乙酸 酐在高氯酸存在下合成：将70％高氯酸以这样的速度添加到搅拌并冷 却的((-20)-(-25)℃)乙酸酐中，即维持温度低于(-15)℃。然后，添加 纯化的式(X)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲 孕-4，9-二烯-3，20-二酮的二氯甲烷溶液。反应完成后，混合物用二氯甲 烷稀释，冷却至(-10)℃，并添加水以分解乙酸酐。混合物的pH通过 添加氢氧化铵溶液调节至7-8。然后，分离水相，用二氯甲烷萃取， 合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。得到的粗品终产物，式(I)的 CDB-4124，根据上文所述方法经HPLC纯化。

与已知的方法比较，本发明方法的优点可概括如下：

a)合成的原料[式(II)酮式缩酮]可由雌-4-烯-3，17-二酮通过已知 的方法很容易合成。

b)根据我们的方法，5(10)位双键上的环氧化物形成是合成的第 一步骤。由形成的环氧化物异构体混合物中，仅有5α，10α-环氧化物导 致希望的化合物，因此其它异构体是无用的产物。根据我们的方法， 导致物质大量损失的这一步骤在反应程序的开始就进行，因此物质的 损失来自原料，并不是来自后面步骤的中间体，这是非常有价值的。 本发明的方法是更经济的。在已知方法的反应程序的后面步骤中，进 行的环氧化作用步骤的另外缺点是纯化得到的化合物更困难。

c)根据我们的方法，在两步骤中引入战略上重要的21-甲氧基通 过式(VII)和(VIII)的新型中间体。式(VII)新型中间体的应用使得可能 形成21位醛基，并且得到的新型式(VIII)化合物确保简单且工业适用 地在21位引入甲氧基。甲硅烷基化的式(VII)氰醇与DIBAL-H的环己 烷溶液反应得到式(VIII)的A-二-TMSO-甲醛，其与甲氧基-甲基氯或 甲氧基-甲基溴在格氏类型反应中反应得到式(IX)二醇。通过Swern氧 化作用-而不是碘代-氧-苯甲酸(其根据所述文献使用)进行-使用二 环己基碳二亚胺，在二甲亚砜和强有机酸存在下，将在格氏反应中形 成的20-羟基衍生物氧化为20-酮衍生物。本发明的优点是应用的试剂 是稳定的且其使用是经济的。

d)文献所述方法的原料是甲硅烷基化氰醇，由其通过四个步骤合 成21-甲氧基衍生物-因此以间接的方式合成。用二异丙基酰胺锂于 -78℃将氰醇转化为21-氯或21-溴衍生物，然后卤素取代基被乙酰氧 基置换，将后者水解得到21-羟基衍生物，其与三甲基-氧鎓-四氟硼酸 盐(使用“质子-海绵”)在SNAP反应中反应，得到21-甲氧基衍生物。

e)在本发明的方法中没有危险试剂如氢化铝锂，以及非常易燃的 溶剂如乙醚。

f)本发明方法的其它优点是在多数情况下形成的中间体足够纯 净，不纯化即用于下一步骤中。

g)尽管通过色谱法的纯化仅在本发明的最后两步中使用，但是得 到的活性成分CDB-4124的纯度是99％，其符合治疗应用的要求。

h)本发明方法的其它优点是各个反应步骤的收率高(48.65％； 73.36％；80.79％；89.09％；83.6％；84.1％；99.56％；83.78％)。 11-步合成的总收率是8.23％，与已知方法的总收率(3.22％和3.89％) 形成鲜明对比。

i)本发明方法的一些反应步骤中使用的反应条件不同于已知方 法中使用的反应条件，因此得到的产物的收率和纯度更高。例如，格 氏反应中-11位的取代-甾类原料和4-溴-二甲基-苯胺的比率为 1∶1.25，与已知的方法中使用的1∶5形成鲜明对比。反应的这种途径 实现是更不昂贵的，并且产物的分离更容易，因为形成的杂质更少。

通过以下非限制性的实施例举例说明根据本发明的方法。

实施例1

5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5α-雌-9(11)-烯-17-酮[式(III)化合物]

在氮气下，将3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17- 酮(46.7g，149mmol)在剧烈搅拌下溶解于吡啶(2.46ml，0.2mol-当量) 和二氯甲烷(234ml)的混合物中，将溶液冷却至(-6)-(-8)℃。添加六氯 丙酮(5.46ml，35.95mmol)后，将0-(-2)℃的50％过氧化氢(60ml， 1058mmol)以维持温度低于0℃的速率添加到搅拌的溶液中。将反应 混合物于1-(-1)℃搅拌20-24小时，然后用0-5℃的二氯甲烷(390ml) 稀释，过量过氧化氢通过添加硫代硫酸钠五水合物(327g，1318mmol， 8.87mol-当量)在冰冷的水(1500ml)中的溶液分解。将反应混合物搅拌 1.5小时，然后分离有机相。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机层用水 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。油性残余物从含有0.1％吡 啶的1∶3乙酸乙酯-二异丙醚混合物(435ml)结晶。将如此得到的产 物干燥，得到23.87克(48.66％)的标题化合物。标题化合物的纯度是 98.5-98.8％(经HPLC测定)；其包含95.3％的α-环氧化物。

熔点：153-155℃。

(c＝1％，氯仿)

NMR：¹H NMR(500MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：0.88(3H，d， 18-CH₃)；1.91(1H，dd，Hx-4)；2.17(1H，d，Hy-4)；3.86-3.98(4H，m， O-CH₂-CH₂-O)；6.05(1H，m，H-11)

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：14.8(C-18)；40.3 (C-4)；60.1(C-10)；61.6(C-5)；64.1&64.3(O-CH₂-CH₂-O)；107.0 (C-3)；125.7(C-11)；136.7(C-9)；221.1(C-17)

实施例2

5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟基-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈[式(IV)化合物]

将实施例1中得到的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5α-雌 -9(11)-烯-17-酮(33g，0.1mol)混悬于甲醇(132ml)中，然后于20-25℃ 添加粉状的氰化钾(19.5g，0.3mol)。小心添加乙酸(11.5ml，0.2mol) 后，将非均质的反应混合物历经15分钟温热至55℃，然后历经1小 时冷却至25℃，并在此温度下再搅拌5小时。反应完成后，历经30 分钟添加水(132ml)，将得到的晶体产物过滤，用水洗涤，并不经干燥 用于下一步骤中。干燥样品的熔点：143-144℃。

(c＝1％，氯仿)

NMR：¹H NMR(500MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：0.93(3H，s， 18-CH₃)；3.09(1H，s，OH)；3.86&3.98(4H，m，O-CH₂-CH₂-O)；6.07 (1H，m，H-11)

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：16.8(C-18)；60.2 (C-10)；61.9(C-5)；64.0&64.2(O-CH₂-CH₂-O)；77.3(C-17)；106.9 (C-3)；120.7(C-20)；125.9(C-11)；135.7(C-9)

实施例3

5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈[式(V)化合物]

实施例2中得到的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟基 -5α-雌-9(11)-烯-17β-腈在剧烈搅拌下溶解于二氯甲烷(300ml)中，溶液 经无水硫酸钠干燥，然后从溶液蒸馏出200ml的二氯甲烷。将咪唑 (10.1g，0.148mol)添加到如此得到的溶液中，然后，于20-25℃历经 20分钟逐滴加入三甲基氯甲硅烷(15.5ml，0-121mol)。搅拌1小时后， 溶液用二氯甲烷(66ml)和水(66ml)稀释。分离有机层，用水洗涤，经 无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用甲醇(60ml)处理，冷却至0℃， 将析出的晶体产物过滤，用0℃的甲醇洗涤，并于40℃真空干燥，得 到31.5克(73.36％)的标题化合物。此产物用于下一反应步骤中。

熔点：167-170℃

(c＝1％，氯仿)

NMR：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：0.15(9H，s， 17-O-Si(CH₃)₃)；0.83(3H，d，18-CH₃)；1.83(1H，dd，H_x-4)；2.08(1H，d， H_y-4)；3.76-3.94(4H，m，O-CH₂-CH₂-O)；6.01(1H，m，H-11)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：0.9(17-O-Si(CH₃)₃)； 16.3(C-18)；40.1(C-4)；59.9(C-10)；61.5(C-5)；63.9&64.1 (O-CH₂-CH₂-O)；78.2(C-17)；106.8(C-3)；120.5(C-20)；126.3(C-11)； 135.4(C-9)

实施例4

11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5-羟基-17α-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9-烯-17β-腈[式(VI)化合物]

在氮气下，将镁屑(3.3g，0.136mol)、干燥四氢呋喃(24ml)和1，2- 二溴-乙烷(0.12ml，0.00131mol)于20-25℃添加到装配有搅拌器、温度 计、滴液漏斗、气体进口和出口的烧瓶中。搅拌5-10分钟后，温度开 始上升，表明活化效应。

同时于25℃在氮下制备以下溶液：干燥四氢呋喃(15ml)、干燥甲 苯(84ml)、4-溴-N，N-二甲基-苯胺(25g，0.125mol)和1，2-二溴-乙烷 (0.16ml，0.00186mol)。将2ml的此溶液添加到含有镁屑的溶液中， 将如此得到的搅拌的反应混合物温热至60℃。如果反应混合物强烈回 流，表明活化效应，那么将剩余的4-溴-N，N-二甲基-苯胺溶液在冷却 后逐滴加入，并且在冷却下将温度于14-16℃再维持2小时。

将氯化铜(I)(0.4g，4.04mmol)添加到得到的格氏试剂溶液中，然 后反应混合物于20-25℃搅拌5分钟。冷却至8-13℃后，将在二氯甲 烷(180ml)中的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-[(三甲基甲 硅烷基)-氧]-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈(42.96g，0.1mol)以维持温度于 10-15℃的速度逐滴添加到搅拌并冷却的溶液中。然后，停止冷却，并 将反应混合物再搅拌4小时。

反应完成后，将混合物添加到剧烈搅拌的包含焦亚硫酸钠(0.4g， 2.1mmol)的氯化铵溶液(100ml，10％水溶液)中，用二氯甲烷(100ml) 稀释，搅拌并沉积。分离有机层后，水相用二氯甲烷萃取，合并的有 机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物从甲醇重结 晶，得到44.5克(80.79％)的标题化合物。

熔点：243-256℃。

(c＝1％，氯仿)

NMR：¹H NMR(300MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：0.24(9H，s， 17-O-Si(CH₃)₃)；0.55(3H，s，18-CH₃)；1.67(1H，d，H_x-4)；2.02(1H，dd， H_y-4)；2.91(6H，s，N-CH₃)；3.87-4.07(4H，m，O-CH₂-CH₂-O)；4.29(1H， d，H-11)；4.42(1H，d，OH)；6.64(2H，m，H-3’&H-5’)；7.05(2H，m， H-2’&H-6’)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：1.1(17-O-Si(CH₃)₃)； 16.9(C-18)；38.8(C-11)；40.7(N-CH₃)；47.5(C-4)；64.1&64.5 (O-CH₂-CH₂-O)；70.1(C-5)；78.9(C-17)；108.8(C-3)；112.6(C-3’& C-5’)；121.0(C-20)；127.6(C-2’&C-6’)；133.9，134.0，134.1(C-9，C-10， C-1’)；148.4(C-4’)

如此得到的产物不进一步纯化即用于下一步骤。

实施例5

11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9-烯-17β-腈[式(VII)化合物]

将11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5-羟基 -17α-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9-烯-17β-腈(55g，0.1mol)和咪唑 (10.2g，0.15mol)在搅拌下于20-25℃溶解于二氯甲烷(225ml)中。三甲 基氯甲硅烷(15.75ml，0.123mol)历经20分钟逐滴添加到此溶液中。添 加试剂期间，咪唑盐酸盐开始析出，表明反应进行。搅拌2小时后， 反应混合物用二氯甲烷(100ml)和水(100ml)稀释，搅拌几分钟，沉积， 然后分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余 物从甲醇结晶，将过滤的产物在真空中干燥，得到55.5克(89.09％) 的标题化合物。

熔点：164-166℃。

(c＝1％，氯仿)

NMR：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆(TMS)，δ(ppm))：0.11(9H，s， 17-O-Si(CH₃)₃)；0.22(9H，s，5-O-Si(CH₃)₃)；0.45(3H，s，18-CH₃)；1.63 (1H，d，H_x-4)；2.07(1H，dd，H_y-4)；2.84(6H，s，N-CH₃)；3.65-3.90(4H， m，O-CH₂-CH₂-O)；4.21(1H，d，H-11)；6.64(2H，m，H-3’&H-5’)；7.03 (2H，m，H-2’&H-6’)

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆(TMS),δ(ppm))：0.9 (17-O-Si(CH₃)₃)；2.5(5-O-Si(CH₃)₃)；16.7(C-18)；37.8(C-11)；40.1 (N-CH₃)；48.6(C-4)；62.7&64.0(O-CH₂-CH₂-O)；73.0(C-5)；78.5 (C-17)；107.6(C-3)；112.3(C-3’&C-5’)；120.7(C-20)；127.4(C-2’& C-6’)；132.3，133.2，134.9(C-9，C-10，C-1’)；148.1(C-4’)

实施例6

11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9-烯-17β-甲醛[式(VIII)化合物]

在氮气下，将11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-3，3-[1，2-乙烷二基-二 -(氧)]-5，17α-二-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9-烯-17β-腈(40g，62.4 mmol)溶解于甲基叔丁基醚(220ml)和四氢呋喃(17ml)的混合物中。将 溶液冷却至(-15)-(-20)℃，然后于(-15)-(-20)℃历经30分钟添加1M DIBAL-H(氢化二异丁基铝)的环己烷(160ml)溶液。将反应混合物搅 拌1小时，然后在剧烈搅拌下在氮气下历经15-20分钟添加(-5)- (-10)℃的水(160ml)和乙酸(80ml)混合物。如此得到的反应混合物于 20-25℃搅拌30分钟，然后分离有机层，用水(200ml)、0.3M碳酸氢 钠溶液(2×200ml)和水(200ml)洗涤。有机层未干燥，在真空中于 40-45℃浓缩。将残余物溶解于甲醇(140ml)中，并在真空中浓缩至30 ml体积。将得到的晶体混悬液冷却至5-10℃，静置1小时后过滤，洗 涤并在真空中低于60℃干燥，得到33.6克(83.6％)的标题化合物，其 用于下一步骤中。

熔点：154-158℃。

(c＝1％，氯仿)。

NMR：¹H NMR(500MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：0.12(9H，s， 17-O-Si(CH₃)₃)；0.19(9H，s，5-O-Si(CH₃)₃)；0.33(3H，s，18-CH₃)； 2.88(6H，s，N-CH₃)；3.86&3.98(4H，m，O-CH₂-CH₂-O)；4.21(1H，m， H-11)；6.61(2H，m，H-3’&H-5’)；7.00(2H，m，H-2’&H-6’)；9.56 (1H，s，H-20)

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：1.9(17-O-Si(CH₃)₃)； 2.6(5-O-Si(CH₃)₃)；15.7(C-18)；38.8(C-11)；40.7(N-CH₃)；63.4&64.4 (O-CH₂-CH₂-O)；73.7(C-5)；91.1(C-17)；108.5(C-3)；112.8(C-3’& C-5’)；127.6(C-2’&C-6’)；133.6(C-10)；134.3(C-1’)；135.9(C-9)； 148.3(C-4’)；203.3(C-20)

实施例7

11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-17，20ξ-二羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3-酮[式(IX)化合物]

在氮气下，将镁屑(4.2g，173mmol)、干燥四氢呋喃(60ml)和1，2- 二溴-乙烷(2.4ml，28mmol)于20-25℃添加到装配有搅拌器、温度计、 滴液漏斗、回流冷凝器、气体进口和出口的500ml的4-颈烧瓶中。搅 拌几分钟后，混合物达到回流温度。然后，将反应混合物冷却至 35-40℃，并添加氯化汞(II)(0.23g，0.85mmol)，搅拌15分钟后，将 混合物冷却至20-25℃，并添加干燥甲苯(20ml)。将甲氧基甲基氯(12.8 ml，168mmol)溶解于干燥甲苯(50ml)中，将6ml如此得到的溶液添加 到4-颈烧瓶中的混合物中。数分钟后，反应混合物的温度升至35℃。 将反应混合物冷却至0-(-5)℃，并历经2-2.5小时添加剩余的甲氧基 甲基氯的甲苯溶液，同时维持温度于0-(-5)℃。完成添加后，历经1 小时加入11β-[(4-二甲氨基)-苯基]-3，3-[(1，2-乙烷二基)-二(氧)]-5，17α- 二-[(三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-甲醛(20.0g，32mmol)的 干燥甲苯(80ml)溶液，同时维持温度于0-(-5)℃。反应完成后，将反 应混合物以维持温度低于30℃的速率添加到1M硫酸氢钾水溶液 (200ml)中。混合物于20-25℃搅拌2小时，然后分离有机层，并用1M 硫酸氢钾(1×10ml)洗涤。将合并的水相添加到搅拌的1M碳酸氢钠溶 液(225ml)和二氯甲烷(75ml)的混合物中。搅拌10-15分钟后，分离有 机层。水相用二氯甲烷(5×50ml)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干 燥(2g)，过滤，用二氯甲烷(2×20ml)洗涤，并将滤液和活性碳(2.5g) 搅拌10分钟。滤出活性碳，用二氯甲烷(2×20ml)洗涤，并将滤液浓 缩，得到12.51克(84.1％)的标题化合物。

熔点：105℃(变软)。

(c＝1％，二氯甲烷)

NMR：¹H NMR((主要非对映体)，500MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：0.49(3H，s，18-CH₃)；2.91(6H，s，N-CH₃)；3.37(3H，s，O-CH₃)； 3.49(1H，m，H_x-21)；3.57(1H，m，H_y-21)；3.81(1H，m，H-20)；4.30(1H， m，H-11)；5.73(1H，s，H-4)；6.67(2H，m，H-3’&H-5’)；7.04(2H，m， H-2’&H-6’)

¹³C NMR((主要非对映体)，125MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：16.5(C-18)；39.5(C-11)；40.7(N-CH₃)；59.2(O-CH₃)；71.9(C-20)；74.9 (C-21)；84.4(C-17)；112.8(C-3’&C-5’)；122.5(C-4)；127.6(C-2’& C-6’)；128.6(C-10)；132.0(C-1’)；147.2(C-9)；148.5(C-4’)；157.1(C-5)； 199.7(C-3)

实施例8

11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-17，20ξ-二羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3-酮[式(IX)化合物]

在氮气下，将镁屑(4.2g，173mmol)、干燥四氢呋喃(60ml)和1，2- 二溴-乙烷(2.4ml，28mmol)于20-25℃添加到装配有搅拌器、温度计、 滴液漏斗、回流冷凝器、气体进口和出口的500ml的4-颈烧瓶中。搅 拌几分钟后，混合物达到回流温度。然后，将反应混合物冷却至 35-40℃，并添加氯化汞(II)(0.23g，0.85mmol)，搅拌15分钟后，混 合物冷却至20-25℃，并添加干燥甲苯(20ml)。将甲氧基甲基溴(13.7ml， 168mmol)溶解于干燥甲苯(50ml)中，并将6ml如此得到的溶液添加 到4-颈烧瓶中的混合物中。数分钟后，反应混合物的温度升至30-35℃。 将反应混合物冷却至10-15℃，并历经2-2.5小时添加剩余的甲氧基 甲基溴的甲苯溶液，同时维持温度于10-15℃。添加完成后，历经1 小时加入11β-[(4-二甲氨基)-苯基]-3，3-[(1，2-乙烷二基)-二(氧)]-5，17α- 二-[(三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-甲醛(20.0g，32mmol)的 干燥甲苯(80ml)溶液，同时维持温度于10-15℃。反应完成后，将反 应混合物以维持温度低于30℃的速率添加到1M硫酸氢钾水溶液(200 ml)中。将混合物于20-25℃搅拌2小时，然后分离有机层，并用1M 硫酸氢钾(1×10ml)洗涤。将合并的水相添加到搅拌的1M碳酸氢钠溶 液(225ml)和二氯甲烷(75ml)的混合物中。搅拌10-15分钟后，分离有 机层。水相用二氯甲烷萃取(5×50ml)，合并的有机层经无水硫酸钠(2g) 干燥，过滤，用二氯甲烷(2×20ml)洗涤，将滤液和活性碳(2.5g)搅拌 10分钟。将活性碳滤出，用二氯甲烷(2×20ml)洗涤，并将滤液浓缩， 得到10.76克(72.3％)的标题化合物。

产品的少量样品与正戊烷搅拌，熔点：105℃(玻璃结构，变软)。

(c＝1％，二氯甲烷)

实施例9

11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮[式(X)化合物]

在氮气下，将17，20ξ-二羟基-11β-[(4-二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基 -19-去甲孕-4，9-二烯-3-酮(11.94g，25.7mmol)和干燥甲苯(68ml)添加 到装配有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器、气体进口和出口 的500ml的4-颈烧瓶中。将干燥二甲亚砜(9.9ml，139.5mmol)、吡啶 (2.9ml，36.0mmol)和三氟乙酸(0.99ml，12.85mmol)于20-25℃添加到 如此得到的溶液中。然后，将二环己基碳二亚胺(10.6g，51.4mmol)的 甲苯(54ml)溶液添加到反应混合物中，并将如此得到的混合物于40℃ 搅拌。反应时间是3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至20-25℃， 并添加1M硫酸氢钾溶液(78ml)。搅拌30分钟后，将析出的结晶滤 出，并用1M硫酸氢钾溶液(4×19ml)洗涤。分离滤液的两相，将水相 于10-20℃添加到1M氢氧化钠溶液(254ml)中。搅拌30分钟后，将 析出的粗品产物滤出，用水洗涤并干燥，得到9.45克(79.5％)的标题 化合物。

熔点：105-110℃。

粗品产物根据下面实施例描述的方法经HPLC纯化。

NMR：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆(TMS)，δ(ppm))：0.20(3H， s，18-CH₃)；2.82(6H，s，N-CH₃)；3.26(3H，s，O-CH₃)；4.20(1H，d， H_x-21)；4.35(1H，m，H-11)；4.49(1H，d，H_y-21)；5.37(1H，s，OH)；5.67 (1H，s，H-4)；6.62(2H，m，H-3’&H-5’)；7.00(2H，m，H-2’&H-6’)

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆(TMS)，δ(ppm))：15.8(C-18)；38.7 (C-11)；40.1(N-CH₃)；58.3(O-CH₃)；75.4(C-21)；88.6(C-17)；112.5 (C-3’&C-5’)；122.0(C-4)；127.2(C-2’&C-6’)；128.1(C-10)；132.0 (C-1’)；146.6(C-9)；148.2(C-4’)；156.5(C-5)；197.9(C-3)；208.9(C-20)

实施例10

经HPLC纯化粗品11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮[式(X)化合物](实验室规模)

将硅胶(510g，ZEOPREP C-GEL C-490L，15-35μm的粒径；床长 约60厘米)用匀浆填充法填装入直径5厘米的轴床压缩HPLC柱中， 并且该柱用45∶40∶15环己烷-甲基叔丁基醚-丙酮洗脱液混合物平 衡。10.0克的粗品标题化合物(活性成分含量：80％)溶解于丙酮(30ml) 和甲基叔丁基醚(80ml)的混合物中，并将环己烷(90ml)添加到搅拌的 溶液中。将如此得到的溶液过滤，并注入柱中。产物以流速85ml/min 洗脱，并使用UV检测。第一级分约50ml，含有纯净标题化合物的主 要级分约600ml。固体标题化合物通过浓缩洗脱的主要级分得到。

收率：7.4克(74％)的纯净标题化合物。杂质含量：低于4％。

熔点：108-110℃。

(c＝1％，氯仿)

NMR：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆(TMS)，δ(ppm))：0.20(3H， s，18-CH₃)；2.82(6H，s，N-CH₃)；3.26(3H，s，O-CH₃)；4.20(1H，d， H_x-21)；4.35(1H，m，H-11)；4.49(1H，d，H_y-21)；5.37(1H，s，OH)；5.67 (1H，s，H-4)；6.62(2H，m，H-3’&H-5’)；7.00(2H，m，H-2’&H-6’)

¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆(TMS)，δ(ppm))：15.8(C-18)；38.7 (C-11)；40.1(N-CH₃)；58.3(O-CH₃)；75.4(C-21)；88.6(C-17)；112.5 (C-3’&C-5’)；122.0(C-4)；127.2(C-2’&C-6’)；128.1(C-10)；132.0 (C-1’)；146.6(C-9)；148.2(C-4’)；156.5(C-5)；197.9(C-3)；208.9(C-20)

实施例11

17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮[式(I)化合物]

将70％高氯酸(6ml)以维持温度低于(-15)℃的速率添加到搅拌并 冷却的((-20)-(-25)℃)乙酸酐(45ml)中。然后，于(-20)-(-25)℃，添 加11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯 -3，20-二酮(15.5g)的二氯甲烷(60ml)溶液。反应完成后-由薄层色谱 法监测-反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，冷却至(-10)℃，并添 加离子交换水(52ml)，以分解乙酸酐。搅拌10分钟后，以维持温度低 于25℃的速率添加25％氢氧化铵溶液(77ml)(pH＝7-8)。然后，将析 出的脲副产物滤出，分离水相，并二氯甲烷(2×30ml)萃取，并将合并 的有机层浓缩，得到16.2克(95.8％)的标题化合物，其根据下面实施 例中所述的方法经HPLC纯化。

NMR：¹H NMR(500MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：0.40(3H，s， 18-CH₃)；2.10(3H，s，O-CO-CH₃)；2.90(6H，s，N-CH₃)；3.41(3H，s， O-CH₃)；4.09(1H，d，H_x-21)；4.38(1H，m，H-11)；4.29(1H，d，H_y-21)； 5.77(1H，br，H-4)；6.62(2H，m，H-3’&H-5’)；6.96(2H，m，H-2’& H-6’)

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：15.6(C-18)；21.1 (O-CO-CH₃)；(39.3(C-11)；40.6(N-CH₃)；59.4(O-CH₃)；76.0(C-21)； 93.9(C-17)；112.8(C-3’&C-5’)；123.0(C-4)；127.3(C-2’&C-6’)； 129.4(C-10)；131.3(C-1’)；145.5(C-9)；148.7(C-4’)；156.4(C-5)；170.7 (O-CO-CH₃)；199.4(C-3)；202.7(C-20)

实施例12

经HPLC(洗脱液：环己烷∶甲基-叔丁基-醚∶丙酮＝60∶30∶10)纯化粗品CDB-4124(实验室规模)[式(I)化合物]

硅胶(510g，ZEOPREP C-GEL C-490L，15-35μm粒径；床长约 60厘米)用匀浆填充法填装入直径5厘米的轴床压缩HPLC柱中，并 且该柱用60∶30∶10环己烷-甲基叔丁基醚-丙酮洗脱液混合物平 衡。将前述实施例中得到的5.1g粗品式(I)化合物(CDB-4124)(杂质含 量：低于4％)溶解于洗脱液(100ml)中，过滤并注入柱中。产物以流 速85ml/min洗脱，使用UV检测。第一级分约40ml，含有纯净 CDB-4124的主要级分约560ml。固体标题化合物通过浓缩洗脱的主 要级分得到。收率：4.25克(83.33％)，杂质含量：低于0.5％。

熔点：118℃。

(c＝1％，氯仿)

NMR：¹H NMR(500MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：0.40(3H，s， 18-CH₃)；2.10(3H，s，O-CO-CH₃)；2.90(6H，s，N-CH₃)；3.41(3H，s， O-CH₃)；4.09(1H，d，H_x-21)；4.38(1H，m，H-11)；4.29(1H，d，H_y-21)； 5.77(1H，br，H-4)；6.62(2H，m，H-3’&H-5’)；6.96(2H，m，H-2’& H-6’)

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃(TMS)，δ(ppm))：15.6(C-18)；21.1 (O-CO-CH₃)；(39.3(C-11)；40.6(N-CH₃)；59.4(O-CH₃)；76.0(C-21)； 93.9(C-17)；112.8(C-3’&C-5’)；123.0(C-4)；127.3(C-2’&C-6’)； 129.4(C-10)；131.3(C-1’)；145.5(C-9)；148.7(C-4’)；156.4(C-5)；170.7 (O-CO-CH₃)；199.4(C-3)；202.7(C-20)

实施例13

5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5α-雌-9(11)-烯-17-酮[式(III)化合物]

仪器：500升装配有可变旋转速度的螺旋搅拌器、回流冷凝器和 温度计的耐酸钢化反应器。

在氮气下，3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮 (21.0kg)在剧烈搅拌下溶解于吡啶(1.106l，0.2mol-当量)和干燥二氯 甲烷(105.2l)混合物中，并将溶液冷却至(-6)-(-8)℃。添加六氯丙酮 (2.455l)后，将0-(-2)℃的50％过氧化氢(26.97l)以维持温度低于0℃ 的速率添加到搅拌的溶液中。反应混合物于1-(-1)℃搅拌20-24小时， 然后用0-5℃的二氯甲烷(175l)稀释，过量的过氧化氢通过加入硫代硫 酸钠五水合物(8.87mol-当量)在冰冷的水(150l)中的溶液分解。反应混 合物搅拌1.5小时，然后分离有机相。水相用二氯甲烷萃取，合并的 有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。油性残余物从1∶3 乙酸乙酯-二异丙醚的混合物(195.6l)结晶，所述混合物含有0.1％ 的吡啶。将如此得到的产物干燥，得到11.500kg(52.13％)的标题化 合物。标题化合物的纯度是98.5-98.9％(经HPLC测定)；其含有96.2 ％的α-环氧化物。

熔点：151-154℃。

(c＝1％，氯仿)

实施例14

5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟基-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈[式(IV)化合物]

仪器：250升装配有可变旋转速度的螺旋搅拌器、回流冷凝器和 温度计的釉面反应器。

将实施例13中得到的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5α- 雌-9(11)-烯-17-酮(9.9kg)混悬于甲醇(39.6l)中，然后于20-25℃添加粉 状的氰化钾(5.85kg，0.3mol)。小心添加乙酸(3.48l)后，将非均质反应 混合物历经15分钟温热至55℃，然后历经1小时冷却至25℃，并于 此温度下再搅拌5小时。反应完成后，历经30分钟加入水(39.6l)，将 得到的晶体产物过滤，用水洗涤并不干燥用于下一步骤中。干燥样品 的熔点：140-143℃。

(c＝1％，氯仿)

实施例15

5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈[式(V)化合物]

仪器：250升装配有可变旋转速度的螺旋搅拌器、回流冷凝器和 温度计的釉面反应器。

实施例14中得到的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟 基-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈在剧烈搅拌下溶解于二氯甲烷(90l)中，将溶 液经无水硫酸钠干燥，然后从溶液蒸馏出60l的二氯甲烷。将咪唑 (0.303kg)添加到如此得到的溶液中，然后于20-25℃历经20分钟逐滴 加入三甲基氯甲硅烷(7.2l)。搅拌1小时后，溶液用二氯甲烷(19.8l) 和水(19.8l)稀释。分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤 并浓缩。残余物用甲醇(18l)处理，冷却至0℃，过滤析出的晶体产物， 用0℃的甲醇洗涤，并于40℃在真空干燥，得到10.1kg(78.4％)的标 题化合物。此产物不进一步纯化即用于下一反应步骤中。

熔点：167-170℃。

(c＝1％，氯仿)

实施例16

11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5-羟基-17α-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9-烯-17β-腈[式(VI)化合物]

仪器：250升装配有可变旋转速度的螺旋搅拌器、回流冷凝器和 温度计的釉面反应器。

在氮气下，将镁屑(0.768kg)、干燥四氢呋喃(5.59l)和1，2-二溴- 乙烷(27.94ml)于20-25℃添加到仪器中。搅拌5-10分钟后，温度开始 上升，表明活化效应。

同时于25℃在氮下制备以下溶液：干燥四氢呋喃(3.5l)、干燥甲 苯(19.6l)、4-溴-N，N-二甲基-苯胺(5.8kg)和1，2-二溴-乙烷(34.25ml)。 将400ml此溶液添加到含有镁屑的溶液中，并将如此得到的搅拌的反 应混合物温热至60℃。反应混合物的剧烈回流表明活化效应，于是冷 却后，逐滴添加剩余的4-溴-N，N-二甲基-苯胺溶液，并在冷却下将温 度于14-16℃再维持2小时。

将氯化铜(I)(93.11g)添加到得到的格氏试剂溶液中，然后将反应 混合物于20-25℃搅拌5分钟。冷却至8-13℃后，将在二氯甲烷(42l) 中的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-[(三甲基甲硅烷基)- 氧]-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈(10.0kg)以维持温度于10-15℃的速率逐滴 添加到搅拌并冷却的溶液中。然后，停止冷却，并将反应混合物再搅 拌4小时。

反应完成后，将混合物添加到剧烈搅拌的含有焦亚硫酸钠(93.1g) 的氯化铵溶液(23.3l，10％水溶液)中，用二氯甲烷(23.3l)稀释，搅拌 并沉积。分离有机层后，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机层用水洗 涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物从甲醇重结晶，得到10.5 kg(85.71％)的标题化合物。

熔点：243-256℃。

(c＝1％，氯仿)

如此得到的产物不进一步纯化即用于下一步骤中。

实施例17

11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9-烯-17β-腈[式(VII)化合物]

仪器：250升装配有可变旋转速度的螺旋搅拌器、回流冷凝器和 温度计的釉面反应器。

将11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5-羟基 -17α-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9-烯-17β-腈(10.45kg)和咪唑(1.93 kg)于20-25℃在搅拌下溶解于二氯甲烷(42.75l)中。将三甲基氯甲硅烷 (3.0l)历经20分钟逐滴添加到此溶液中。添加反应物期间，咪唑盐酸 盐开始析出，表明反应进行。搅拌2小时后，反应混合物用二氯甲烷 (19l)和水(19l)稀释，搅拌数分钟，沉积，然后分离有机层，用水洗涤， 经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物从甲醇结晶，过滤的产物在 真空干燥，得到10.25kg(87.0％)的标题化合物。

熔点：164-166℃。

(c＝1％，氯仿)

实施例18

11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9-烯-17β-甲醛[式(VIII)化合物]

仪器：250升装配有可变旋转速度的螺旋搅拌器、回流冷凝器和 温度计的釉面反应器。

在氮气下，将11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-3，3-[1，2-乙烷二基-二 -(氧)]-5，17α-二-[(三甲基-甲硅烷基)-氧]-5α-雌-9-烯-17β-腈(8kg)溶解 于甲基叔丁基醚(44l)和四氢呋喃(3.4l)混合物中。将溶液冷却至(-15)- (-20)℃，然后于(-15)-(-20)℃历经30分钟添加1M DIBAL-H的环己 烷溶液(32l)。将反应混合物搅拌1小时，然后在剧烈搅拌下在氮下历 经15-20分钟添加(-5)-(-10)℃的水(32l)和乙酸(16l)混合物。如此得 到的反应混合物于20-25℃搅拌30分钟，然后分离有机层，用水(40l)、 0.3M碳酸氢钠溶液(2×40l)和水(40l)洗涤。将有机层在真空中于 40-45℃浓缩，不干燥。将残余物溶解于甲醇(28l)中，并真空浓缩至6 l体积。将得到的晶体混悬液冷却至5-10℃，静置1小时后过滤，洗 涤，并低于60℃在真空干燥，得到6.95kg(86.46％)的标题化合物， 其不进一步纯化即用于下一步骤中。

熔点：154-158℃。

(c＝1％，氯仿)

实施例19

11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-17，20ξ-二羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3-酮[式(IX)化合物]

仪器：250升装配有可变旋转速度的螺旋搅拌器、回流冷凝器和 温度计的釉面反应器。

在氮气下，将镁屑(1.05kg)、干燥四氢呋喃(15l)和1，2-二溴-乙烷 (600ml)于20-25℃添加到反应器中。搅拌几分钟后，混合物达到回流 温度。然后，将反应混合物冷却至35-40℃，并添加氯化汞(II)(57.5g)， 搅拌15分钟后，将混合物冷却至20-25℃，并添加干燥甲苯(5l)。将 甲氧基甲基氯(3.2l)溶解于干燥甲苯(12.5l)中，将1.5l如此得到的溶 液添加到反应混合物中。数分钟后，反应混合物的温度升至35℃。将 反应混合物冷却至0-(-5)℃，并历经2-2.5小时添加剩余的甲氧基甲 基氯的甲苯溶液，同时维持温度于0-(-5)℃。完成添加后，历经1小 时添加11β-[(4-二甲氨基)-苯基]-3，3-[(1，2-乙烷二基)-二(氧)]-5，17α-二 -[(三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-甲醛(5.0kg)的干燥甲苯(20 l)溶液，同时维持温度于0-(-5)℃。反应完成后，将反应混合物以维 持温度低于30℃的速率添加到1M硫酸氢钾水溶液(50l)中。混合物 于20-25℃搅拌2小时，然后分离有机层，用1M硫酸氢钾(1×2.5l) 洗涤。将合并的水相添加到搅拌的1M碳酸氢钠溶液(56l)和二氯甲烷 (19l)的混合物中。搅拌10-15分钟后，分离有机层。水相用二氯甲烷 (5×12.5l)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥(500g)，过滤，用 二氯甲烷(2×2l)洗涤，并将滤液和活性碳(625g)搅拌10分钟。将活性 碳滤出，用二氯甲烷(2×5l)洗涤，并将滤液浓缩，得到3.3kg(88.73％) 的标题化合物。

熔点：105℃(变软)。

(c＝1％，二氯甲烷)。

实施例20

11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮[式(X)化合物]

仪器：250升装配有可变旋转速度的螺旋搅拌器、回流冷凝器和 温度计的釉面反应器。

在氮气下，将17，20ξ-二羟基-11β-[(4-二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基 -19-去甲孕-4，9-二烯-3-酮(3.2kg)和干燥甲苯(18l)添加到反应器中。将 干燥二甲亚砜(2.7l)、吡啶(0.78l)和三氟乙酸(0.265l)于20-25℃添加到 如此得到的溶液中。然后，将二环己基碳二亚胺(2.84kg)的甲苯(14.5l) 溶液添加到反应混合物中，并将如此得到的混合物于40℃搅拌。反应 时间是3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至20-25℃，并添加1 M硫酸氢钾溶液(21l)。搅拌30分钟后，将析出的结晶滤出，并用1M 硫酸氢钾溶液(4×5l)洗涤。分离滤液的两相，将水相于10-20℃添加到 1M氢氧化钠溶液(68l)中。搅拌30分钟后，将析出的粗品产物滤出， 用水洗涤并干燥，得到2.556kg(80.0％)的标题化合物。

粗品产物根据下面实施例中所述的方法经HPLC纯化。

实施例21

通过HPLC纯化粗品11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮[式(X)化合物](工业规模)

硅胶(8kg，ZEOPREP C-GEL C-490L，15-35μm粒径；床长约60 厘米)用匀浆填充法填装入直径20厘米的轴床压缩HPLC柱中，并且 该柱用53∶34∶12环己烷-甲基叔丁基醚-丙酮洗脱液的混合物平 衡。将160克的粗品标题化合物(活性成分含量：80％)溶解于丙酮(0.48 l)和甲基叔丁基醚(1.28l)的混合物中，并将环己烷(1.44l)添加到搅拌 的溶液中，将如此得到的溶液过滤并注入柱中。产物以流速80升/小 时洗脱，并使用UV检测。第一级分约1升，包含纯净标题化合物的 主要级分约14升。固体标题化合物可通过浓缩洗脱的主要级分获得， 但是优选浓缩主要级分后，从残余物馏出二氯甲烷，并将产物溶解于 二氯甲烷中。此二氯甲烷溶液用于下一步骤中。

收率：120克(75％)的纯净固体标题化合物或者二氯甲烷溶液的 活性成分含量。杂质含量：低于4％。

熔点：105-110℃。

(c＝1％，氯仿)

实施例22

粗品17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮[式(I)化合物]

仪器：250升装配有可变旋转速度的螺旋搅拌器、回流冷凝器和 温度计的釉面反应器。

将70％高氯酸(1.8l)以维持温度低于(-15)℃的速率添加到搅拌并 冷却的((-20)-(-25)℃)乙酸酐(13.5l)中。然后，于(-20)-(-25)℃添加 11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯 -3，20-二酮(4.65kg)的二氯甲烷(18l)溶液。反应完成后-由薄层色谱 法监测-反应混合物用二氯甲烷(15l)稀释，冷却至(-10)℃，并添加 离子交换水(15.5l)，以分解乙酸酐。搅拌10分钟分钟后，以维持温度 低于25℃的速率添加25％氢氧化铵溶液(23l)(pH＝7-8)。然后将析出 的脲副产物滤出，分离水相，用二氯甲烷(2×9l)萃取，并将合并的有 机层浓缩，得到4.73kg(93.79％)的标题化合物(CDB-4124)，其根据 下面实施例中所述的方法经HPLC纯化。

实施例23

通过HPLC纯化粗品CDB-4124[式(I)化合物](工业规模)

硅胶(8kg，ZEOPREP C-GEL C-490L，15-35μm粒径；床长约60 厘米)用匀浆填充法填装入直径20厘米的轴床压缩HPLC柱中，并且 该柱用53∶35∶12环己烷-甲基叔丁基醚-丙酮洗脱液的混合物平 衡。80g前述实施例中得到的粗品式(I)化合物(CDB-4124)(杂质含量： 低于4％)溶解于洗脱液(1.6l)中，过滤并注入柱中。产物以流速80升 /小时洗脱，并使用UV检测。第一级分约0.7升，包含纯净CDB-4124 的主要级分约10升。固体标题化合物通过浓缩洗脱的主要级分得到， 或者其以甲醇溶液的形式获得，该甲醇溶液通过浓缩主要级分后并溶 解产物于甲醇中获得。收率：70克的固体标题化合物或甲醇溶液的活 性成分含量。杂质含量：低于0.5％。

熔点：118℃。

(c＝1％，氯仿)