从食用级枸橼酸获得药用级枸橼酸的方法

摘要

本发明涉及一种从食用级枸橼酸获得药用级枸橼酸的方法，以克服现有技术中收率不高的问题，该方法包括以下步骤：a)用硅藻土处理枸橼酸水溶液结晶后的母液；b)过滤并浓缩滤液；以及c)在15－25℃下结晶。作为优选，可以向浓缩液中加入适量氯化钠，以使结晶更充分。

说明书

技术领域

本发明涉及药物助剂生产领域，更具体地涉及枸橼酸的提纯方法。

背景技术

枸橼酸又称柠檬酸，是2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸一水合物，为无色的半透明结晶、白色颗粒或白色结晶性粉末，在制药领域中作为辅料和矫味剂。

食品级枸橼酸通常从柠檬汁中提取。污水枸橼酸还可以通过原糖溶液的微生物发酵进行工业化生产。由于其制备原料的缘故，食品级枸橼酸中常含有一些草酸、醛和糖类。药用级枸橼酸是由食品级枸橼酸提纯而来。《中国药典》2005版规定枸橼酸的含量不得低于99.5％。因此，药用级枸橼酸的的制备时需要除去这些杂质。

现有技术中由食品级制备药用级枸橼酸的通常做法是将枸橼酸溶解于水中，经活性炭脱色后进行结晶。用于枸橼酸在水中的溶剂度很大，结晶后的母液中总是剩余大量的枸橼酸，而对其进行再次浓缩、结晶又会将杂质带入产品中。因此，先有技术中为了确保产品纯度，常常放弃掉母液，这导致产品的收率的受损。

发明内容

本发明因此提出一种从食用级枸橼酸获得药用级枸橼酸的方法，以克服现有技术中收率不高的问题。

本发明的方法包括以下步骤：

a)用硅藻土处理枸橼酸水溶液结晶后的母液；

b)过滤并浓缩滤液；

c)在15-25℃下结晶。

在一种优选方案中，所述用硅藻土处理是向所述母液中加入5-10％重量的硅藻土，在15-30℃下搅拌60-180分钟。

在一种具体实施方式中，在加入硅藻土之后，先将混合物在40-70℃之间加热一段时间，然后在15-30℃下搅拌60-180分钟。

优选地，在步骤b)中，将所述母液浓缩至不低于36Be。

优选地，在步骤c)之前进一步包括加入氯化钠，加入量为浓缩液重量的8-15％，更优选10-13％。氯化钠优选在70-90℃的温度加入

在本发明的一种具体实施方式中，用硅藻土处理一次母液，所述一次母液为将枸橼酸水溶液经过活性炭脱色、浓缩、结晶后获得的母液。

在本发明的另一种具体实施方式中，用所述硅藻土处理二次母液，所述二次母液为将枸橼酸水溶液经过活性炭脱色、浓缩、结晶，并将获得的一次母液经过活性炭脱色、浓缩、结晶的重复操作后获得的母液。

在本发明的方法中，在使用氯化钠的情况下，将所述母液浓缩至不低于45Be。

通过本发明的方法，可以在不影响产品质量的前提下，提高药用即枸橼酸的收率。

具体实施方式

在本发明中，通过向结晶后的母液中加入硅藻土，可以较好吸收母液中的有机物杂质(易碳化物)，例如草酸、醛和糖类，还可以吸收其中的重金属元素。

可以用硅藻土处理首次结晶后的一次母液，也可以处理一次母液经浓缩、再结晶后的二次母液。处理过程为，将硅藻土以母液重量5-10％的比例加入到母液中，在室温下搅拌60-180分钟，然后过滤。过滤可以在砂芯过滤器上进行(优选G5或G6孔径的过滤器)，也可以用400目以上的滤布。

申请人通过对比试验发现，含有硅藻土的母液一定要在室温下或者15-30℃下搅拌一段时间，方能取得很好的效果。作为优选，可以先将混合物在40-70℃之间加热一段时间，例如20-60分钟，例如30-50分钟，例如35-40分钟，可以促成吸附平衡的较快建立。但是在加热处理之后，需在15-30℃，优选15-20℃之间搅拌一段时间。

作为本发明的一种优选方式，在母液经过硅藻土处理、过滤、浓缩之后，向浓缩液中加入适量的氯化钠，可以使获得较高的收率。为此，在将母液浓缩后，维持70-90℃的温度，向其中加入母液重量8-15％，优选10-13％的氯化钠，持续搅拌，待氯化钠全溶后，溶液转入结晶釜中，在室温下静置至恒定温度，进行结晶。申请人还发现，将结晶温度维持在10-15℃，可以进一步提高晶体收率，而且不影响产品的纯度。申请人发现，加入10-13％的氯化钠非常理想，其达到了产品收率和纯度的良好平衡。

在本发明的一种具体实施方式中，将食品级枸橼酸溶解在60-65℃的纯水中，加入2-5％重量的活性炭，搅拌吸附30-60分钟，过滤，真空浓缩至36Be，然后在10-30℃，优选在10-20℃结晶。过滤后将一次母液用1-2％的活性炭再处理一次，过滤，浓缩至36Be，再结晶，过滤后得到二次母液。向该二次母液中加入母液重量5-10％的硅藻土，按上述方法进行搅拌处理，过滤后浓缩，再结晶。

在本发明的另一种具体实施方式中，直接用前述方法用硅藻土处理一次母液。在这种情况下，可以在处理后将一次母液浓缩至更高的浓度(例如36Be以上)。这样在第二次结晶时就能过获得更多的符合质量标准的结晶。

由于本发明采用硅藻土处理结晶后的母液，使得母液中的有机物杂质和重金属得到很好的吸附，使得可以从母液中获得更多的符合质量标准的药用级枸橼酸。在优选的方式中，向浓缩的母液中加入氯化钠，从而进一步提高了产品收率。

下面用具体实施例来例举说明本发明的方法，这些实施例不应理解为对本发明方法的限制。

实施例1

在1500ml烧杯中加入1000ml纯水，搅拌下加入食用级枸橼酸1000g，升温至60℃溶解，加入3％活性炭搅拌处理1小时。滤过400目滤布。在60℃下减压浓缩至36Be的浓度。冷却结晶，过滤，干燥，得成品629g。一次母液加入1％活性炭以同样方法处理，过滤，浓缩至24Be，结晶，干燥，得成品231g，同时得二次母液。

向二次母液中加入5％重量的硅藻土，在室温下搅拌180分钟，然后滤过400目的滤布，在70℃浓缩滤液至36Be，在20℃下结晶，过滤，干燥晶体，得到晶体84g。按照《中国药典》2005版第二部的规定进行质量检验，以上三批次晶体的易碳化物和重金属指标均合格。

实施例2

在1500ml烧杯中加入1000ml纯水，搅拌下加入食用级枸橼酸1000g，升温至60℃溶解，加入3％活性炭搅拌处理1小时。滤过400目滤布。在60℃下减压浓缩至36Be的浓度。冷却结晶，过滤，干燥，得成品629g。向获得的一次母液加入8％重量的硅藻土，在50-70℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌60-100分钟，滤过400目的滤布，在70℃浓缩滤液至45Be，加入浓缩液重量10-13％的氯化钠，在15℃下结晶，过滤，干燥晶体，得到晶体345g。按照《中国药典》2005版第二部的规定进行质量检验，以上二批次晶体的易碳化物和重金属指标均合格。

实施例3

在1500ml烧杯中加入1000ml纯水，搅拌下加入食用级枸橼酸1000g，升温至60℃溶解，加入3％活性炭搅拌处理1小时。滤过400目滤布。在60℃下减压浓缩至36Be的浓度。冷却结晶，过滤，干燥，得成品629g。向获得的一次母液加入8％重量的硅藻土，在50-70℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌60-100分钟，滤过400目的滤布，在70℃浓缩滤液至45Be，在15℃下结晶，过滤，干燥晶体，得到晶体315g。按照《中国药典》2005版第二部的规定进行质量检验，以上二批次晶体的易碳化物和重金属指标均合格。

易碳化物的检测

取干燥产品1.0g，置于比色管中，加95％硫酸10ml，在89-91℃加热1小时，立即冷却，如显色，与对照液(取比色用氯化钴溶液0.9ml、比色用重铬酸钾溶液8.9ml、比色用硫酸铜溶液0.2ml混匀)比较，不得更深。

重金属检测

取干燥产品4.0g，加水10ml溶解后，加酚酞指示液1滴，滴加氨试液适量至溶液显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，依法检查(GT-16.6)，含重金属不得过百万分之五。

以上结合少数的典型实施例对本发明的实施方式作了描述，但这些实施方式仅是出于示例的目的而不是限制本发明。应该理解的是，本领域技术人员可以在不背离本发明的范围和精神的前提下，对于具体实施方式进行变化和修改。同样地，除了以上提到的实施方式，在所附的权利要求中还可以发现许多具体实施方式。