含有小牛血去蛋白提取物眼用制剂组合物

摘要

本发明涉及一种含有小牛血去蛋白提取物眼用制剂组合物，属于药物制剂领域。本发明所述的组合物用于创伤性、炎症性和营养性角膜、结膜病变的眼组织修复，其含有小牛血去蛋白提取物、凝胶基质、pH调节剂、防腐剂、增稠剂。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有小牛血去蛋白提取物眼用制剂组合物及制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

小牛血去蛋白提取物，是德国学者Jaeger教授研究发明的一种生物制剂，是从新生六个月以内的健康且发育旺盛的小牛血液中，用膜过滤技术制成的分子量小于6000的去蛋白血液提取物。这种去蛋白质血液提取物含有电解质、微量的必需元素以及核酸衍生物、氨基酸、低聚糖、低分子多肽、糖脂类和类脂代谢的中间产物等。小牛血去蛋白提取物能在细胞水平上促进细胞线粒体对葡萄糖和氧的摄取和利用(不依赖胰岛素)，使ATP合成增加，细胞能量提高，激活多种酶活力。在低血氧以及能量需增加等情况下，迅速改善组织细胞乏氧状态，改善微循环，激活组织细胞增生，促进损伤组织细胞的修复，是一种高效细胞营养素及促细胞生长因子。

小牛血去蛋白提取物不含抗原，耐受良好，安全无毒，作为一种促进细胞能量代谢的药物，临床效果良好。小牛血去蛋白提取物眼用制剂主要适用于创伤性、炎症性和营养性角膜、结膜病变，如：各种起因的角膜溃疡，角膜损害，由碱或酸引起的角膜灼伤，大泡性角膜炎，神经麻痹性角膜炎，角膜和结膜变性；亦可用于干眼症。患这类眼疾的人群巨大。目前，已上市的用于治疗此类疾病的新药产品有：重组牛碱性成纤维细胞生长因子，重组人表皮生长因子，均为基因工程产物，虽在理论上有促进表皮生长作用，但与实际体表生长中所需要的酶介相差甚远，就如同中药复合物有作用，单一提取物未必有同样作用一样，尚不能和小牛血提取物相提并论。

小牛血去蛋白提取物眼用制剂已有产品上市。例如瑞士生产的、商品名为“素高捷疗”的产品，是以小牛血去蛋白提取物为活性成分的眼膏，其对眼组织的创伤修复有明显的疗效。

尽管小牛血去蛋白提取物眼用制剂的研究已经成为现有技术，但在产品的治疗效果、使用期间的药物稳定性、生物利用度等方面，因药物处方的组成而有较大的差别，因此本发明的目的在于提供一种安全、有效、质量稳定的小牛血去蛋白提取物眼用制剂组合物。

发明内容

本发明涉及一种用于创伤性、炎症性和营养性角膜、结膜病变的眼组织修复的眼用凝胶组合物，其含有小牛血去蛋白提取物、凝胶基质、pH调节剂。

本发明所述眼用凝胶组合物中，含有以重量计10～30％的小牛血去蛋白提取物。

本发明所述小牛血去蛋白提取物采集自出生后不满6个月的小牛，经去除蛋白、病毒灭活、超滤截留等工艺获得。适用于本发明所述组合物的小牛血去蛋白提取物具体的要求为：蛋白质含量在0.1g/L以下；依照瓦式微量呼吸减压仪测定豚鼠肝浆的呼吸活力应不小于2.0ulO₂/mg.h；游离氨基酸含在0.4～3.0mg/ml，多肽含量不少于0.5mg/ml。

适用于本发明所述组合物的凝胶基质选自：卡泊姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，壳聚糖及其衍生物；优选羧甲基纤维素钠。

本发明所述组合物其pH范围优选的保持在6.0～8.0。为了维持本发明药物组合物pH保持在6.0～8.0，可采用的pH调节剂选自硼酸-硼砂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、硼酸-碳酸钠和硼酸-醋酸钠。优选磷酸盐。

本发明组合物选用羧甲基纤维素钠为凝胶基质时，进一步优化其用量(按重量百分比计)为0.5～3％。

本发明组合物选用磷酸盐为pH调节剂时，进一步优化其用量(按重量百分比计)为0.05～1％。

本发明还可含有防腐剂。优选苯扎氯铵，进一步优化其用量(按重量百分比计)为0.005～0.02％。

本发明还可含有增稠剂，可选自以下的一种或多种：聚维酮k₃₀、山梨醇、丙二醇。

本发明组合物选用聚维酮k₃₀为增稠剂时，进一步优化其用量(按重量百分比计)为0.01～3％；选用山梨醇为增稠剂时，进一步优化其用量(按重量百分比计)为1～5％的、选用丙二醇为增稠剂时，进一步优化其用量(按重量百分比计)为0.05～3％。

本发明眼用凝胶组合物的常规制备方法：1、凝胶基质以水溶胀12小时以后使用；2、药物组分、pH调节剂、防腐剂、增稠剂以水溶解后，加入凝胶基质中。

实施例

具体的，适用于本发明所述眼用凝胶组合物的配方包括但不限于如下实施例：

实施例1

每1000克眼用凝胶制剂中含有小牛血去蛋白提取物300g，羧甲基纤维素钠40g，用硼酸-硼砂作为缓冲盐控制PH值在7.0，苯扎氯铵0.05个，余量为纯水，按常规方法制备成眼用凝胶。

实施例2

每1000克眼用凝胶制剂中含有小牛血去蛋白提取物100g，羧甲基纤维素钠30g，磷酸二氢钠3g，苯扎氯铵0.2g，山梨醇20g，丙二醇5g，余量为纯水，按常规方法制备成眼用凝胶。

实施例3

每1000克眼用凝胶制剂中含有小牛血去蛋白提取物140g，羧甲基纤维素钠5g，磷酸氢二钠2g，苯扎氯铵0.1g，山梨醇40g，聚维酮10g，余量为纯水，按常规方法制备成眼用凝胶。

实施例4

每1000克眼用凝胶制剂中含有小牛血去蛋白提取物200g，羧甲基纤维素钠20g，磷酸氢二钠2g，苯扎氯铵0.1g，丙二醇5g，余量为纯水，按常规方法制备成眼用凝胶。

实施例5

每1000克眼用凝胶制剂中含有小牛血去蛋白提取物200g，羧甲基纤维素钠20g，磷酸氢二钠2g，山梨醇40g，聚维酮10g，丙二醇5g，余量为纯水，按常规方法制备成眼用凝胶。

本实施例样品经临床有效性和安全性的多中心、随机、单盲研究表明：小牛血去蛋白提取物眼用凝胶治疗由外伤、手术等原因引起的角膜上皮损伤是有效的，有良好的安全性，与对照药相比具有起效快的优点，在用药后眼舒适性方面更优于对照药。

实施例6

每1000克眼用凝胶制剂中含有小牛血去蛋白提取物240g，羧甲基纤维素钠25g，磷酸氢二钠2g，聚维酮10g，丙二醇5g，余量为纯水，按常规方法制备成眼用凝胶。

实施例7

实施例4、5、6样品置于20～28℃、相对湿度60％条件下，进行稳定性考察(加速实验)。放置24个月后，经检验，呼吸活力、pH值、粘度均无明显变化，证明其使用期内，质量稳定。