盐酸克林霉素棕榈酸酯软胶囊及其制备方法

摘要

本发明涉及盐酸克林霉素棕榈酸酯软胶囊制剂，制剂中含有盐酸克林霉素棕榈酸酯和溶解盐酸克林霉素棕榈酸酯的可药用的溶剂及制备软胶囊的胶囊壳溶液；所述的溶剂选自聚乙二醇，甘油，土温，异丙醇，制备软胶囊的胶囊壳溶液选自明胶或阿拉伯胶、甘油和水；每一粒软胶囊中含有相当于35－200mg克林霉素的盐酸克林霉素棕榈酸酯。所述软胶囊制剂起效快，生物利用度高并且引湿性最差，稳定性最好。本发明还涉及所述盐酸克林霉素棕榈酸酯的软胶囊制剂的制备方法。

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸克林霉素棕榈酸酯制剂，特别是含有盐酸克林霉素棕榈酸酯的软胶囊及其制备方法。

背景技术

盐酸克林霉素棕榈酸酯(clindamycin palmitate hydrochloride，CPY)是克林霉素的前体药物，口服吸收完全，并很快水解出游离的克林霉素而起效。本品有较高的抗菌作用，是林可霉素2～8倍。盐酸克林霉素棕榈酸酯对许多革兰阳性需氧菌、厌氧杆菌、衣原体、支原体、均有活性。临床上主要用于敏感菌引起的败血症、细菌性心内膜炎、呼吸道感染、软组织感染、骨关节感染、耳部感染、泌尿生殖系统感染，尤其是耐青霉素和红霉素而对本药敏感的细菌感染，以及对青霉素过敏的患者；此外，对各种厌氧菌感染尤为适合，并广泛用于厌氧菌引起的溃疡，对各种类型的骨髓炎更有明显效果。

由于本品生物利用度高，不受食物影响，故常制成口服剂型，但目前为止，国内外口服剂型较少，仅有片，颗粒，不能满足各年龄患者的需求。而且片，颗粒剂易吸湿，容易变质；不仅如此，目前的这些剂型在服用后的溶出度和生物利用度均偏低，直接影响疗效。

发明内容

为了解决现有技术中盐酸克林霉素棕榈酸酯口服制剂仅有分散片，颗粒剂及干混悬剂，而且分散片，颗粒剂及干混悬剂易吸湿，容易变质的缺点，本发明的第一目的是提供一种盐酸克林霉素棕榈酸酯软胶囊，服用后盐酸克林霉素棕榈酸酯直接与人体体内环境接触，溶出度和生物利用度均较高。本发明还涉及所述盐酸克林霉素棕榈酸酯的制备方法，它省略了分散片、颗粒剂及干混悬剂型制备颗粒的步骤。

本发明的上述发明目的之一是通过下述技术方案来实现的，即一种盐酸克林霉素棕榈酸酯软胶囊，其特征在于，它包括盐酸克林霉素棕榈酸酯和溶解盐酸克林霉素棕榈酸酯的可药用的溶剂及制备软胶囊的胶囊壳溶液，所述的溶剂选自聚乙二醇，甘油，土温，异丙醇，制备软胶囊的胶囊壳溶液选自明胶或阿拉伯胶、甘油和水，每一粒软胶囊中含有相当于35-200mg克林霉素的盐酸克林霉素棕榈酸酯。

本发明的制剂中，溶剂选自，聚乙二醇400、土温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油；制造软胶囊的材料是明胶或阿拉伯胶，水，增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与甘油的重量比为1.0～1.5∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

a：制备胶囊壳溶液：按比例取用明胶或阿拉伯胶、甘油和水，用适量的水与明胶混合，使明胶或阿拉伯胶吸水膨胀；剩余的水和甘油混合加热至50摄氏度，混合均匀并加入膨胀的明胶或阿拉伯胶加热至70摄氏度，搅拌，溶融成均匀的胶液，保温、静止、除沫、过滤备用；

b：制备药液：按比例取用聚乙二醇或甘油或土温或异丙醇，混合均匀，加入盐酸克林霉素棕榈酸酯，并加热至50摄氏度，使之成为均匀的药液；

c：制丸：将步骤a制得的胶液和步骤b制得的药液，用旋转膜法制成软胶囊；

d：干燥：将步骤c得到的软胶囊干燥，清洗，干燥，得成品。

方法1

明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比按1.0∶0.4-1.0，明胶与水的用量比为1.0∶0.8-1.2，再加适量防腐剂，制备胶囊壳溶液，每粒软胶囊内装溶有35-200mg以克林霉素计的盐酸克林霉素棕榈酸酯的聚乙二醇400的液体100-600mg，经软胶囊机制备成软胶囊干燥、清洗、干燥、即得。

方法2

明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比按1.0∶0.4-1.0，明胶与水的用量比为1.0∶0.8-1.2，再加适量防腐剂，制备胶囊壳溶液，每粒软胶囊内装溶有35-200mg以克林霉素计的盐酸克林霉素棕榈酸酯的甘油或土温或异丙醇的液体100-600mg，经软胶囊机制备成软胶囊干燥、清洗、干燥、即得。

本发明的药物制剂与盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片、颗粒及干混悬剂进行了体外生物利用度比较实验，实验结果如下：

消化道吸收试验法

取一段小肠，将粘膜翻向外侧，将小肠的一端结扎，另一端固定在一套管上。试验时将套管上固定的肠囊浸在有充分氧气供应的1000ml、37摄氏度溶液中，通过套管可随时吸取浆膜侧的溶液进行分析。分析

实验结果显示，盐酸克林霉素棕榈酸酯软胶囊的透过速度高于片、颗粒及干混悬剂。

                表一消化道吸收比较实验

结果表明，软胶囊起效快，生物利用度高。

本发明的药物制剂与盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片、颗粒及干混悬剂进行了引湿性比较实验。

引湿性实验法在25摄氏度，湿度75％的环境下样品裸露5小时，分别在5分钟、30分钟、60分钟、300分钟测样品增重百分率，实验结果如下：

                表二引湿性比较实验

结果表明软胶囊引湿性最差，稳定性最好。

本发明的药物制剂进行了稳定性实验研究，结果如下：

将本发明制剂盐酸克林霉素棕榈酸酯软胶囊于温度40摄氏度、湿度75％，3个月，随后用高效液相色谱(HPLC)处进行分析杂质及含量。

含量测定方法

照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基础硅烷键合硅胶为填充剂：气溶胶-醋酸-醋酸胺-水-甲醇(1∶0.77∶1∶20∶480)为流动相；检测器为差示折光检测器(RID)。理论板数按盐酸克林霉素棕榈酸酯峰计算应不低于1000。

注：气溶胶为OT型，化学名称：丁二酸二辛酯磺酸钠

测定法

取本品，精密称取适量(约相当于克林霉素225mg)，置25ml量瓶中，加流动相适量，振摇使主药溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取在60摄氏度减压干燥16小时的盐酸克林霉素棕榈酸酯对照品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含盐酸克林霉素棕榈酸酯15mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算出供试品中C₁₈H₃₃CIN₂O₅S的含量。

有关物质测定方法

取含量测定项下的供试品溶液，作为供试品溶液；另精密量取供试品溶液1ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释到刻度，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪进行预试，调节仪器灵敏度，使主成分的峰高达到满刻度的约20％，再取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的两倍。供试品溶液的色谱峰中如显有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主成分峰的峰面积(10.0％)。

                表三稳定性试验研究结果

  时间(月)  本发明制剂外观  主药含量(％)  有关物质(％)  0  完整澄清胶丸  99.25  0.54  1  完整澄清胶丸  99.20  0.61  2  完整澄清胶丸  99.11  0.69  3  完整澄清胶丸  99.01  0.78

结果表明盐酸克林霉素棕榈酸酯软胶囊质量较稳定，适合长期保存。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明。

实施例1：

称取明胶1kg、甘油0.4kg、纯水1kg，用0.8kg的水与明胶混合，使明胶吸水膨胀；剩余的水和甘油混合加热至50摄氏度，混合均匀并加入膨胀的明胶加热至70摄氏度，搅拌，溶融成均匀的胶液，保温、静止、除沫、过滤备用；精密称取以克林霉素计的盐酸克林霉素棕榈酸酯500g，溶于1.2kg聚乙二醇400，并加热至50摄氏度，使之成为均匀的药液；将上述制得的胶液和药液，用旋转膜法制成软胶囊6600粒，将得到的软胶囊干燥，清洗，干燥，得成品。

实施例2：

称取阿拉伯胶1kg、甘油0.4kg、纯水1kg，用0.8kg的水与明胶混合，使明胶吸水膨胀；剩余的水和甘油混合加热至50摄氏度，混合均匀并加入膨胀的明胶加热至70摄氏度，搅拌，溶融成均匀的胶液，保温、静止、除沫、过滤备用；精密称取以克林霉素计的盐酸克林霉素棕榈酸酯500g，溶于0.8kg丙二醇0.4kg土温80，并加热至50摄氏度，使之成为均匀的药液；将上述制得的胶液和药液，用旋转膜法制成软胶囊6660粒，将得到的软胶囊干燥，清洗，干燥，得成品。

实施例3：

称取明胶1kg、甘油0.4kg、纯水1kg，用0.8kg的水与明胶混合，使明胶吸水膨胀；剩余的水和甘油混合加热至50摄氏度，混合均匀并加入膨胀的明胶加热至70摄氏度，搅拌，溶融成均匀的胶液，保温、静止、除沫、过滤备用；精密称取以克林霉素计的盐酸克林霉素棕榈酸酯500g，溶于0.8kg甘油0.4kg土温80，并加热至50摄氏度，使之成为均匀的药液；将上述制得的胶液和药液，用旋转膜法制成软胶囊6620粒，将得到的软胶囊干燥，清洗，干燥，得成品。

实施例4：

称取明胶1.5kg、甘油0.4kg、纯水2kg，用1.8kg的水与明胶混合，使明胶吸水膨胀；剩余的水和甘油混合加热至50摄氏度，混合均匀并加入膨胀的明胶加热至70摄氏度，搅拌，溶融成均匀的胶液，保温、静止、除沫、过滤备用；精密称取以克林霉素计的盐酸克林霉素棕榈酸酯500g，溶于0.5kg丙二醇、0.4kg土温80、甘油0.3kg，并加热至50摄氏度，使之成为均匀的药液；将上述制得的胶液和药液，用旋转膜法制成软胶囊2500粒，将得到的软胶囊干燥，清洗，干燥，得成品。

实施例5：

称取明胶1.5kg、甘油0.8kg、纯水2kg，用1.8kg的水与明胶混合，使明胶吸水膨胀；剩余的水和甘油混合加热至50摄氏度，混合均匀并加入膨胀的明胶加热至70摄氏度，搅拌，溶融成均匀的胶液，保温、静止、除沫、过滤备用；精密称取以克林霉素计的盐酸克林霉素棕榈酸酯500g，溶于0.5kg聚乙二醇400、0.4kg土温80、甘油0.3kg，并加热至50摄氏度，使之成为均匀的药液；将上述制得的胶液和药液，用旋转膜法制成软胶囊14000粒，将得到的软胶囊干燥，清洗，干燥，得成品。