双氯芬酸钠缓释栓及其制备方法

摘要

本发明涉及一种用于直肠给药的缓释型双氯芬酸钠缓释栓及其制备方法。本发明所述双氯芬酸钠缓释栓中含有医药学上有效剂量的双氯芬酸钠，重量为双氯芬酸钠21.885－21.931倍的基质，重量为双氯芬酸钠0.069－0.115倍的阻滞剂，所述阻滞剂为卡波姆。该缓释栓具有达峰时间长、血药浓度波动小的特点，在体内作用时间长，具有长效、缓释作用，且毒副作用更小。

说明书

技术领域  本发明涉及解热、镇痛、消炎药双氯芬酸钠的新剂型，尤其涉及一种用于直肠给药的缓释型双氯芬酸钠缓释栓及其制备方法。

背景技术  双氯芬酸钠(diclofenac sodium)属非甾体类抗炎药，临床上主要用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎，关节周围病变以及创伤引起的肌腱、韧带、肌肉及关节损伤；近年来，双氯芬酸钠还广泛用于解除膀胱痉挛、前列腺手术等术后镇痛、癌症疼痛等，均取得良好的解痉止痛效果，且不良反应较小。

普通的双氯芬酸钠栓由双氯芬酸钠和普通基质组成，是临床用于解热、镇痛、消炎的直肠药，其退热迅速，镇痛效果明显，已在临床上使用了十几年。据临床和有关资料报道，该药效果虽好，但存在镇痛作用时间不长，患者为了镇痛，需要一日多次给药。另外，该药退热速度过快，容易造成患者大汗淋漓。

栓剂的通用制法是将药物和添加剂先经粉碎机粉碎，然后过80-100目筛，最后将过筛的细粉与融化的基质混匀，灌模。此法存在的问题是：其一，药物粉碎和过筛时粉尘较大，对生产环境的污染和对操作人员健康影响较大；其次，粉碎、过筛时会造成约1％的损失；其三，粉碎、过筛时需要的设备和工作人员更多，耗费的工时也更长，增加了生产成本。

双氯芬酸钠直肠给药吸收速率较快，但半衰期较短，消除速率也快，为了克服以上缺点，直肠给药缓释制剂的研制势在必行。

发明内容  本发明的主要目的是为了解决上述背景技术存在的不足，为临床开发一种药效能维持较长时间，且作用比较缓和的双氯芬酸钠缓释栓。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种用于直肠给药的双氯芬酸钠缓释栓，其特征是该缓释栓中含有医学上有效剂量的双氯芬酸钠，重量为双氯芬酸钠21.885-21.931倍的基质，重量为双氯芬酸钠0.069-0.115倍的阻滞剂，所述阻滞剂为卡波姆。

在上述方案中，所述基质为聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、泊洛沙姆、混合脂肪酸甘油酯、硬脂、可可脂或乌臼脂。

本发明的次要目的是提出一种双氯芬酸钠缓释栓的制备方法，以降低成本，改善工作环境，减少药物损耗。

为实现该目的，本发明采用如下技术方案：一种生产上述双氯芬酸钠缓释栓制备方法，该方法的步骤如下：首先将基质于60℃下加热融化，然后加入双氯芬酸钠和卡波姆，通过胶体磨或均质机研磨、混匀，最后灌装于栓囊中冷却，封口。

本发明所述的方法解决了背景技术存在的不足，药物经胶体磨研磨后，其细度更细，如双氯芬酸钠经传统的粉碎，其平均粒径为240μm，而经胶体磨研磨后，其平均粒径为60μm。栓剂中的药物粒度细了，给药后更利于直肠粘膜的吸收，从而发挥更好的疗效。

我们采用HPLC法测定20名健康志愿者单剂量直肠给予100mg双氯芬酸钠缓释栓和普通栓后的血药浓度，用3P97程序计算其相对生物利用度及有关的药动学参数，以进行生物等效性评价。另外，还进行了多剂量试验，对缓释栓的药动学特征进行研究，以评价其是否具有缓释特性。

1材料与方法

1.1药品与试剂  双氯芬酸钠缓释栓(武汉同药药业有限公司，批号20020226-1，每粒50mg)；双氯芬酸钠普通栓(武汉同药药业有限公司，批号20030408，每粒50mg)；双氯芬酸钠对照品(武汉同药药业有限公司)；甲醇(色谱纯，天津市四有生物医学技术有限公司)；乙醚(优级纯，天津市化学试剂研究所)；冰乙酸(优级纯，天津市化学试剂研究所)；盐酸(优级纯，兰溪市化学试剂厂)；实验用水均为双重蒸溜水。

1.2仪器  高效液相色谱仪为Agilent1100系列，包括G1311A四元泵，G1322A在线脱气机，G1315B二极管阵列检测器，G1328B手动进样器和Agilent化学工作站；电子分析天平(灵敏度0.1mg)；WX-80A旋涡仪。

1.3色谱条件  色谱柱为Hypersil C₁₈柱(4.6mm×250mm，5μ，Agilent，USA)，保护柱为C₁₈柱。流动相为甲醇-1.5％冰乙酸(72.5∶27.5，V/V)，流速0.9mL·min^-1。检测波长276nm，柱温为室温，检测灵敏度0.1mAU。

1.4血浆样品预处理  取血浆0.5mL注入10mL具塞试管中，加入1mol·L^-1HCL100μL、振荡30s后加入乙醚4mL，混旋2min，静置10min分层，取有机相4mL注入10mL刻度离心试管中，放置在37℃水浴中挥干后，加流动相100μL复溶，进样20μL，用外标法峰面积定量分析。

1.5受试对象  20名健康男性志愿者均为在校学生，年龄(22.32±0.75)a，身高(173.23±3.61)cm，体重(62.35±4.45)kg。无急、慢性病史及代谢异常病史。经体检证明血、尿常规，肝、肾功能，BP，ECG，胸透等项正常，签署知情同意书。受试者2wk内未服任何药物，试验期间禁烟酒，进食统一低脂标准餐。

1.6给药方案

1.6.1单剂量试验  20名受试者随机分成2组，禁食12h后，于次日7:00直肠给予双氯芬酸钠缓释栓或普通栓100mg，给药2h后方可饮水，4h后进统一餐。给药前取空白血，给药后0.167、0.333、0.667、1、1.5、2、3、4、6、8、12h于肘静脉取血3mL，放入肝素化试管，离心(3000r·min^-1×10min)取血浆，-40℃保存，备测。

1.6.2多剂量试验  20名受试者随机分成2组，12h给药1次，连续给药5次，每次剂量为100mg，第5次给药前抽静脉血3mL，第5次给药后取血点同单剂量试验。离心分离血浆后待测。

单剂量及多剂量试验过程，每用完1种剂型后，停药1wk，然后进行交叉试验，方法同上。

1.7方法学验证

1.7.1标准曲线和最低检测限  取健康志愿者混合空白血浆，加入适量的双氯芬酸钠标准储备液，配制成质量浓度为0.025、0.050、0.100、0.250、0.500、1.000、2.500、5.000mg·L^-1血浆标准溶液，按1.4操作，以峰面积(A)对相应的浓度(c，mg·L^-1)进行直线回归。回归方程式为A＝71.749c-2.5071，r＝0.997，线性范围为0.025～5.000mg·L^-1，血浆中最低检测浓度为20μg·L^-1(r_SN＝3)。

1.7.2方法回收率  配制浓度为0.1、1.0、4.0mg·L^-1的血浆标准品溶液，按1.4项下操作，记录样品峰面积，代入回归方程求得实测浓度，与理论浓度相比得该方法的相对回收率分别为(98.2±6.06)％、(96.9±6.60)％、(94.7±4.40)％，平均相对回收率为96.6％。

1.7.3精密度试验  配制浓度为1.0、1.0、4.0mg·L-1的血浆标准品溶液，按1.4项下操作，记录样品峰面积，代入回归方程求得实测浓度，计算得日内RSD分别为3.030％、5.898％、7.567％；日间RSD为3.061％、5.306％、2.885％。

1.8统计学处理  根据所测双氯芬酸钠血药浓度-时间数据，采用3P97程序进行处理，用浓度-时间曲线末端计算Ke，T_1/2＝0.639/Ke，用梯形法计算AUC，cmax和tmas为实测值，cmin为稳态给药期间最后一个剂量间隔给药前与给药后12h的实测药物谷浓度的平均值。按下列计算双氯芬酸钠缓释栓的相对生物利用度：F＝AUC_0-12(受试制剂)/AUC_0-12(参比制剂)。

用“3P97生物等效性评价程序”对主要药动学参数进行方差分析，双单测t检验及(1-2a)置信区间计算，评价两制剂的生物等效性。

2.结果

色谱图  本试验条件下，双氯芬酸钠的保留时间为8.1min，峰型对称，分离度好，血浆中内源性物质及代谢产物均不干扰测定(图1)。

2.1药动学参数

2.1.1单剂量试验  20名健康志愿者直肠给予100mg双氯芬酸钠后平均血药浓度-时间曲线见图2，其药动学参数见表1。

         表1 20名健康志愿者单剂量给予100mg双氯芬酸钠缓释栓和普

                         通栓后的药动学参数

  Parameter  Tested suppository  Reference suppository  T_1/2(Ke)/h  c_max/mg·L^-1  t_max/h  AUC_0-12/mg·h·L^-1  AUC_0-∞/mg·h·L^-1  2.346±0.577  1.087±0.298  1.692±0.665^c  3.770±1.223  3.947±1.253  2.132±0.699  1.202±0.411  1.108±0.430  3.234±0.737  3.375±0.754

Compared with reference suppository，^bP＞0.05，^cP＜0.01

2.2.2多剂量试验  20名健康志愿者每次给予100mg双氯芬酸钠，连续5次给药后平均血药浓度-时间曲线见图2，其药动学参数见表2。

              表2 20名健康志愿者多剂量给予100mg双氯芬酸钠缓释栓和

                              普通栓后的药动学参数

  Parameter  Tested suppository  Reference suppository  c_max/mg·L^-1  c_min/mg·L^-1  t_max/h  AUC_0-12/mg·h·L^-1  AUC_0-∞/mg·h·L^-1  MRTO-12  DF/％  1.370±0.315^c  0.103±0.032^c  2.175±0.654^o  5.459±1.278  6.019±1.250  3.774±0.340^b  279.453±47.041^c  1.641±0.518  0.076±0.035  1.458±0.458  5.299±0.964  5.779±0.989  3.302±0.305  347.195±71.655

Compared with reference suppository，^bP＞0.05，^cP＜0.01

2.3相对生物利用度及生物等效性评价相对生物利用度：经计算，试验制剂的平均相对生物利用度为(115.5±19.8)％，在80％～125％之间。

2.3生物等效性评价：在单剂量与多剂量试验中，试验制剂与参比制剂的AUC_0-12、AUC_0-∞经对数转换后，作多因素方差分析和双单侧t检验并计算90％可信区间，结果均显示无显著性差异(P＞0.05)。单剂量试验：AUC_0-1290％可信区间为105.4％～122.5％，AUC_0-∞90％可信区间为106.0％～123.0％；多剂量试验：AUC_0-1290％可信区间为97.9％～107.1％，AUC_0-∞90％可信区间为97.9％～110.0％，两制剂具有生物等效性。

从所得的药动学参数可见，该双氯芬酸钠缓释栓的达峰时间较普通栓明显延后，峰浓度低，谷浓度比普通栓大，平均潴留时间长，血药浓度波动小，呈平稳曲线，说明该缓释栓具有明显的缓释特征，因此，双氯芬酸钠缓释栓的临床副反应比普通双氯芬酸钠栓更小、更少。

本发明所述双氯芬酸钠缓释栓在兔直肠给药后在体内的各种动力学参数为：AUC：71.8(ug/ml*h)；t_1/2(Ka)：0.19h；t_1/2(Ke)：1.4h；T_max：0.54h；C_max：27.6(ug/ml)*h；CL：0.76g/h/(ug/ml)；ka：8.9(1/h)；ke：0.56(1/h)。兔给药普通栓在体内的各种动力学参数为：AUC：61.58(ug/ml*h)；t_1/2(Ka)：0.15h；t_1/2(Ke)：1.09h；T_max：0.49h；C_max：29.38(ug/ml)*h；CL：0.82mg/h/(ug/ml)；ka：5.12(1/h)；ke：0.67(1/h)。用曲线下面积AUC_0-∞求算双氯芬酸钠缓释栓的相对生物利用度为116.5％。对两种制剂的AUC、C_max、T_max、t_1/2(ka)、CL、t_1/2(Ke)、ka、ke参数进行双、单侧t检验的结果表明，两制剂的AUC、C_max、T_max、t_1/2(ka)、CL、t_1/2(Ke)、ka、ke无显著性差异(P＞0.05)，缓释栓的C_max低于普通栓，T_max比普通栓长，t1/2(ka)比普通栓长。而且由药时曲线图(图3)可见普通栓在12h时无法检测出药物浓度，而缓释栓在24小时仍有可测出药物浓度。

结果表明：双氯芬酸钠缓释栓的AUC比普通栓的AUC高，并具有达峰时间长，血药浓度波动小的特点，在体内作用时间长，具有长效、缓释作用，且毒副作用更小。

附图说明

图1是双氯芬酸钠HPLC色谱图。

图2是双氯芬酸钠的平均血药浓度-时间曲线图。

图3是两种制剂在兔体中的药时曲线图。

具体实施方式

实施例1：原料配方：取双氯芬酸钠100g，聚乙二醇2188.5g，低粘度卡波姆11.5g。

制备方法：首先将聚乙二醇于60℃下加热融化，然后加入双氯芬酸钠和低粘度卡波姆，通过胶体磨或均质机研磨、混匀，最后灌装于栓囊中冷却，封口。

本实施例共制备出2000粒双氯芬酸钠缓释栓。

实施例2：原料配方：取双氯芬酸钠100g，硬脂酸聚烃氧(40)酯2193.1g，高粘度卡波姆6.9g。制备方法及其它与实施例1相同。

实施例3：原料配方：取双氯芬酸钠100g，泊洛沙姆2190g，中粘度卡波姆10g。制备方法及其它与实施例1相同。

实施例4：原料配方：取双氯芬酸钠100g，混合脂肪酸甘油酯2192g，高粘度卡波姆8g。制备方法及其它与实施例1相同。

实施例5：原料配方：取双氯芬酸钠100g，硬脂2189g，低粘度卡波姆11g。制备方法及其它与实施例1相同。

实施例6：取双氯芬酸钠100g，可可脂2191.5g，中粘度卡波姆8.5g。制备方法及其它与实施例1相同。

实施例7：取双氯芬酸钠100g，乌臼脂2192.8g，高粘度卡波姆7.2g。制备方法及其它与实施例1相同。