法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2011-08-17
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D307/52 授权公告日:20060517 终止日期:20100608 申请日:20040608
专利权的终止
2006-05-17
授权
授权
2005-06-22
实质审查的生效
实质审查的生效
2005-01-26
公开
公开
技术领域:
本发明涉及一种雷尼替丁枸橼酸铋或者雷尼替丁酒石酸铋复合物的制备方法。
背景技术:
由雷尼替丁碱和枸橼酸铋在一定条件下制备雷尼替丁枸橼酸铋复合物产品的生产技术,其化学过程是:
产品的化学名称是N-[2-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N”-甲基-2硝基-1,1-乙烯二胺-2-羟基-1,2,3-丙三羧酸铋。本品是一类治疗消化系统疾病的药物。不仅具有雷尼替丁的抑制胃酸分泌的功能,而且还具有杀灭幽门罗杆菌的作用。该化合物最早由英国格兰素(Glaxo)公司提出。在中国第一个申请了制备方法专利(ZL89104959)——呋喃衍生物制备方法。以雷尼替丁和枸橼铋为原料,以水为溶剂,反应温度为40-100℃,实例中90-95℃反应。针对在高温下所用原料,雷尼替丁或产品雷尼替丁枸橼酸铋均不稳定的原因,中国专利CN1156143A进行了改进,将溶剂改为稀乙醇,反应时间延长至20-30小时。本方法减少了反应物和产品的分解,提高了产品纯度,但反应时间延长较多。为解决CN1156143A中反应时间太长的问题,中国专利CN1236779A又采用超声波催化反应,将反应时间缩短为一小时,本方法时间很短,终点把握困难。在分离产物时需加入50倍以上的无水乙醇析出产品。以上三种方法均未提出产品精制方法。
本发明采用季铵盐为相转移催化剂制备产品,反应液中采用共沸脱水或直接将反应溶液喷雾干燥或冷冻干燥均可分离出产品。其中共沸脱水方法也用精制产品。本发明中相转移催化反应的方法和反应液中分离产品的方法也应用于制备雷尼替丁酒石酸铋。
本发明与已有技术相比较,所用主要反应原料与以上三种专利所使用原料相同,本反应已达到的效果,采用水为溶剂,低温反应,相转移催化。尤其是在反应液产物分离过程中采用共沸脱水技术或喷雾干燥或冷冻干燥技术首先析出产物。而用酒精共沸脱水又可精制产品,产品为雷尼替丁枸橼酸铋的二水合物。
实施例一
按照British Pharmaceutical Codex 1949年版方法制备枸橼酸铋。按照文献:黄龙祥,吕春绪,盐酸雷尼替丁精制方法的改进[J]中国医药工业杂志2003,34(5)215的方法制备雷尼替丁碱。
实施例二
将雷尼替丁碱38g,枸橼酸铋35g加入至80ml水中,再加入十六烷基三甲基溴化铵1.5g,水浴40-50℃,搅拌4-5小时,溶液基本澄清,过滤,弃滤饼,滤液减压蒸除水分约30-40ml,滴加无水乙醇150ml,充分搅拌,蒸馏脱水析出类白色产物,过滤得粗品。先将粗品溶解于40ml水中,充分搅拌,滴加无水乙醇150ml,共沸蒸馏脱水制得产物雷尼替丁枸橼酸铋复合物45-48g,产品符合国家质量标准。
实施例三
其余与实施例二相同,不同点在于用甲苯为脱水剂析出产品(粗品)。用无水乙醇共沸脱水精制得到产物。
实施例四
其余与实施例二相同,不同点在于反应液采用甲基乙基酮作脱水剂析出产品(粗品)。
实施例五
其余与实施例二相同,不同点在于用喷雾干燥方法得到粗品。
实施例六
其余与实施例二相同,不同点在于用冷冻干燥法得到粗品。
实施例七
其余与实施例二相同,不同点在于用酒石酸铋35g代替实施例二中的枸橼酸铋,得产物雷尼替丁酒石酸铋复合物35-40g。
实施例八
其余与实施例二、四、五、六、七相同,不同点在于用无水乙醇共沸脱水精制得到产物。
机译: 雷尼替丁和铋/羧酸配合物的盐和溶剂化物,包括雷尼替丁柠檬酸铋
机译: 雷尼替丁柠檬酸铋铋和一种或多种抑制嗜烟杆菌塔的抗生素在制备治疗胃肠道疾病的药物中的用途
机译: 雷尼替丁柠檬酸铋铋和一种或多种抑制嗜烟杆菌塔的抗生素在制备治疗胃肠道疾病的药物中的用途