诊断组织增生活性或者治疗增生性疾病的药物

摘要

一种包括下面结构式代表的放射性标记化合物或者其药学可接受盐作为活性成分的药物，其中R

说明书

技术领域

本发明涉及用于诊断组织增生活性和治疗增生性疾病的放射性标记核苷衍生物。

背景技术

如果通过成像诊断可以非侵入性测定肿瘤细胞的增殖活性，则有助于评价肿瘤的生长速度和恶性变。通过成像诊断对肿瘤最快速生长区的检测对于制定放射治疗的放射区和鉴定活组织检查的合适的部分是有用的。这样的方法可以使得早期而精确地评价治疗效果，而这是CT-或MRI-为基础的解剖学评估或者PET-为基础的葡萄糖代谢变化的测定所难以鉴定的。特别地，它们对于可以引起强副作用的抗癌药物的治疗作用的早期评定是有用的。

为了解决这些临床上重要的问题，曾经研究过使用放射性碘标记的5-碘-脱氧尿苷和正电子发射体碳-11标记的胸苷(Tjuvajev JG等，J.Nucl.Med.35，pp.1407-1417(1994)；Blasberg RG等，Cancer Res.60，pp.624-635(2000)；Martiat Ph等，J.Nucl.Med.29，pp.1633-1637(1998)；Eary JF等，Cancer Res.59，pp.615-621(1999)；美国专利No.5094835；美国专利No.5308605)。认为这些放射性标记化合物被细胞吸收作为用于快速生长着的肿瘤的细胞分裂所需要的DNA合成的前体，然后通过胸苷激酶磷酸化，接着掺入DNA，反映肿瘤的增殖活性。但是，这些放射性标记化合物体内快速分解，使得难以进行肿瘤的增殖活性的非侵入性评价。特别是使用碳-11标记的胸苷的方法要求非常复杂的数学模型分析，作为核药物成像诊断技术不能普及。

认为这些放射性标记化合物体内快速代谢分解是由于胸苷磷酸化酶对C-N糖苷键的裂解和标记物在体内的不稳定性。如果C-N糖苷键被裂解，则化合物失去其对肿瘤的亲和性，从而减少放射性在肿瘤中的累积，同时放射性代谢物增加了背景放射性，从而使得肿瘤成像困难。

为了解决这些问题，通过引入氟原子合成了具有代谢稳定性的放射性标记化合物，其对一些核苷的2’或3’位的电负性高，并且研究了肿瘤成像。因此，在3’位含有正电子发射体氟18的3”-脱氧-3’-氟代胸苷表现出高体内稳定性并且在肿瘤组织中积累(Shields AF等，Nature Med.4，pp.1334-1336(1998))。尽管这种放射性标记的化合物在体内是稳定的，但是其是带有短寿命正电子发射体的放射性标记化合物，因此医院中要求有回旋加速器，限制了这种化合物的使用。对于这种放射性标记化合物，其在细胞中累积的主要原因是胸苷激酶引起的磷酸化作用，那是DNA合成的一个指数，因此它不作为基本上反映DNA合成的物质。

最近报道了用上述相同的方式在3’位引入氟原子来提高其体内稳定性的5-碘代脱氧尿苷的衍生物。但是虽然其在体内稳定，但是这种放射性标记化合物在血液中高度滞留并且与5-碘代脱氧尿苷相比没有表现出在肿瘤中显著积累(Choi SR等，J.Nucl.Med.41，pp.233(2000))。

其中2’位引入氟原子的2’-氟-5-碘代阿糖基尿苷表现出体内高稳定性，并且利用对人疱疹病毒的胸苷激酶特异性的磷酸化作用反应，其曾被用来鉴定用于基因治疗的载体的导入和体内表达。以对病毒胸苷激酶的高特异性为基础，其也被应用于病毒感染的成像诊断(Tjuvajev JG等，Cancer Res.56，pp.4087-95(1996)；Tjuvajev JG等，Cancer Res.58，pp.4333-4441(1998)；Wiebe LI等，NucleosidesNucleotides 18，1065-1076(1999)；Gambhir SS等，Nucl.Med.Biol.26，pp.481-490(1999)；Haubner R等，Eur.J.Nucl.Med.27，pp.283-291(2000)；Tjuvajev JG等，Cancer Res.59，pp.5186-193(1999)；Bengel FM等，Circulation 102，pp.948-950(2000))。

从上述情况来看，本发明的目的在于提供实际上在临床领域有用的体内稳定的并且能在哺乳动物胸苷激酶磷酸化作用之后留在细胞中或者在被掺入DNA中之后反映DNA合成的放射性标记化合物，特别是用单一-光子发射体标记以实现广谱应用的那些化合物，并且本发明目的还在于提供利用含有所述放射性标记化合物诊断组织增生活性和治疗增生性疾病的方法。

本发明的公开

为了实现上述目的，本发明人合成了多种放射性标记化合物并且集中研究来看一看它们对于组织增生活性的成像评价是否是有用的。作为结果，本发明人发现下面结构式代表的放射性标记化合物能用于组织增生活性的诊断或者增生性疾病的治疗，并且完成本发明。

具体地说，本发明提供了用于组织增生活性的诊断或者增生性疾病的治疗的药物，其包括作为活性成分的下面结构式代表的放射性标记化合物或者其药学可接受盐：其中R₁表示氢，或具有1-8个碳原子的直链或支链烷基；R₂表示氢，羟基，或卤原子取代基；R₃表示氢或氟原子取代基，R₄表示氧，硫或亚甲基取代基，和R₅表示放射性卤原子取代基，不包括其中R₁，R₂和R₃是氢、R₄是氧、并且R₅是放射性氟、溴、碘或砹的情况；其中R₁和R₃是氢、R₂是氟、R₄是氧，并且R₅是放射性溴或碘的情况；和其中R₁和R₂是氢，R₃是氟，R₄是氧，并且R₅是放射性溴或碘的情况。

本发明的放射性标记化合物在体内是稳定的，并且能在哺乳动物胸苷激酶磷酸化作用之后留在细胞中或者在被掺入DNA中之后反映DNA合成。因此它们实现组织增生活性的有效诊断和增生性疾病的治疗，并且特别用作用于组织增生活性的诊断的诊断放射性成像物质或者用作根据内部放射治疗、局部放射治疗等的增生性疾病的治疗的放射性治疗药物。

因此，根据本发明的另一方面，提供诊断组织增生活性的方法，包括对哺乳动物施用有效量的上面结构式代表的放射性标记化合物或者其药学可接受盐，接着对其体内分布成像，还提供了治疗增生性疾病的方法，包括对哺乳动物施用有效量的所述放射性标记化合物或者盐。这里，哺乳动物包括人。

在本发明中，上面结构式代表的放射性标记化合物包括其盐，或者可以是这些化合物的水合物或溶剂合物的形式。这样的盐包括药学可接受盐，例如与无机酸例如盐酸和硫酸形成的盐或者与有机酸例如乙酸形成的盐。作为水合物或溶剂合物，可以提到与水分子或溶剂分子结合的本发明的放射性标记化合物或者其盐。此外，本发明的化合物包括它们各种异构体例如互变异构体。

在上面的结构式中，R₁代表的具有1-8个碳原子的直链或支链烷基包括例如甲基，乙基，丙基，叔丁基，和正己基，其中甲基是优选的。R₂代表的卤原子取代基优选包括氟，氯和溴。R₄优选是氧或硫，其中硫是特别优选的。上面的结构式中R₅代表的放射性卤原子取代基包括F-18，Cl-36，Br-75，Br-76，Br-77，Br-82，I-123，I-124，I-125，I-131，和At-211，其中对于诊断目的F-18，Br-76，I-123，和I-124是优选的，而对于治疗目的Br-77，I-125，I-131，和At-211是优选的。

上面的结构式代表的优选的化合物包括其中R₁是氢或甲基，R₂是氢或卤原子取代基，R₃是氢，并且R₄是氧或硫的那些化合物，特别优选其中R₁，R₂和R₃是氢，R₄是硫，R₅是选自F-18，I-123，I-125，和I-131的放射性卤原子取代基的那些化合物。

作为对抗病毒剂研究的结果，据报道上面结构式代表的一些4’-硫代核酸衍生物(其中R₅是非放射性卤原子取代基)对细菌胸苷磷酸化酶有抗性(Dyson MR等，J.Med.Chem.34，pp.2782-2786(1991)；RahimSG等，J.Med.Chem.39，pp.789-795(1996))。也已知一些5-碘-和5-甲基-4”-硫取代产物抑制人胸苷激酶对胸苷的磷酸化作用(Strosselli S等，Biochem J.334，pp.15-22(1998))。4’位带有硫原子的这些化合物的化学结构和它们作为抗病毒剂的用途是已知的(国际公开WO9101326，国际公开WO9104982，日本专利公开No.HEI 10-087687)，但是相应的放射性标记化合物或者它们作为放射性诊断成像剂或放射性治疗物质的用途是未知的。

上面结构式代表的1’位带有取代基的一些化合物的化学结构(其中R₅是非放射性取代基)及其制备方法已经是公知的(日本专利公开No.HEI 07-109289)。但是相应的放射性标记化合物或者它们作为放射性诊断成像剂或放射性治疗物质的用途是未知的。

上面结构式代表的化合物由于它们的体内稳定性和它们保留在细胞中的能力或者被掺入到DNA中的能力而可以用于各种组织增生活性的诊断和增生性疾病的治疗。

这样的组织增生活性的诊断包括例如增生，再生，移植或者伴随异常增殖的病毒感染的诊断。

伴随异常增殖的增生的诊断包括例如增生性炎症，良性肿瘤，或者恶性肿瘤的诊断。增生性炎症的诊断包括例如关于慢性类风湿性关节炎活动性的诊断和确定治疗效果。良性肿瘤的诊断包括例如关于定位、活性的诊断和确定治疗效果。恶性肿瘤的诊断包括例如关于定位、进程、恶性病变的诊断和确定原发和转移恶性肿瘤的治疗作用。良性肿瘤包括例如前列腺增生，子宫内膜增生(胞囊增生，子宫内膜异位，子宫肌瘤)，卵巢瘤(囊腺瘤)，乳腺肿瘤(乳腺病，乳腺纤维腺瘤)，脑垂体腺瘤，颅咽管瘤，甲状腺瘤，肾上腺皮质腺瘤和嗜铬细胞瘤。恶性肿瘤包括例如恶性淋巴瘤(何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤)，咽癌，肺癌，食道癌，胃癌，结肠癌，肝癌，胰腺癌，肾肿瘤(肾癌，肾胚细胞瘤)，膀胱肿瘤，前列腺癌，睾丸肿瘤，子宫癌，卵巢癌，乳腺癌，甲状腺癌，神经纤维瘤，脑肿瘤(原发性脑肿瘤，转移性脑肿瘤)，横纹肌肉瘤，骨肿瘤(骨肉瘤，转移性骨肿瘤)，卡波济氏肉瘤，和恶性黑素瘤。

伴随异常增殖的再生的诊断举例来说有血液生理性再生功能的诊断和血细胞病理性减少产生的病理性再生的诊断，例如在用抗癌药物治疗期间骨髓生理造血功能的评估和患有再生不良性贫血患者骨髓生理功能的诊断。

伴随异常增殖的移植的诊断举例来说有接受骨髓移植或者使用非常高剂量抗癌药物化学治疗的血液癌症患者的诊断，例如骨髓移植中移植的骨髓细胞的摄入或增殖的诊断。

伴随异常增殖的病毒感染的诊断包括例如I型或II型单纯性疱疹病毒，水痘-带状疱疹病毒，巨细胞病毒，埃-巴二氏病毒，或者人免疫缺陷病毒引起的感染疾病中，特别是I型或II型单纯性疱疹病毒或者人免疫缺陷病毒引起的中枢神经系统(例如病毒-感染大脑炎，脑膜炎等)感染疾病中的病毒感染部分及其增生部分的诊断。

增生性疾病的治疗举例来说是治疗恶性肿瘤或伴随异常增殖的病毒感染。这样的恶性肿瘤包括例如恶性淋巴瘤(何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤)，咽癌，肺癌，肝癌，膀胱肿瘤，直肠癌，前列腺癌，子宫癌，卵巢癌，乳腺癌，脑肿瘤(原发性脑肿瘤，转移性脑肿瘤)，和恶性黑素瘤。这样的病毒感染包括I型或II型单纯性疱疹病毒或者人免疫缺陷病毒引起的中枢神经系统感染疾病，特别是病毒性大脑炎或脑膜炎。

用放射性卤原子在“5”位标记上面结构式代表的化合物的方法可以是已知方法，例如使用同位素交换反应的方法，和使用其中在化合物的“5”位引入汞的5-氯代汞化合物或者其中在化合物的“5”位没有取代基的5-氢化合物的方法。使用5-氯代汞化合物的方法已知是产生5-碘2’-脱氧尿苷的碘标记方法(美国专利No.4851520；Baranowska-Kortylewicz J等，Appl.Radiat.Isot.39，p.335(1988))。但是由于负反应(生成“5-氯”化合物，脱汞反应)，长反应时间(6小时)和生成无机汞化合物，该方法对于制备短半衰期放射性核素标记的药物来说是不利的。使用5-氢化合物的方法已知是从2’-脱氧尿苷产生5-碘2’-脱氧尿苷的方法(Knaus EE等，Appl.Radiat.Isot.37，p.901(1986)；Fin RD等，J.Label.Comds.Radiopharm.40，p.103(1997))。但是，该方法要求在65-115℃下加热，因此不适合使用在加热条件下容易分解的化合物，考虑到标记反应期间优选不应该涉及加热操作的放射性卤原子的性质，所以不能说这是理想的标记方法。此外，利用同位素交换反应的放射性标记方法也不适合制备必须保持一定水平质量的药物，因为该方法不能产生没有载体的标记的化合物，并且难以控制不同标记批次之间的具体活性的变化。

用放射性卤原子在“5”位标记上面结构式代表的化合物的另一种有用的方法是使其中在图1中的式11，图2中的式21，图3中的式28，图4中的式40，图5中的式50或者图6中的式58代表的“5”位嘧啶碱基被三烷基甲锡烷基取代的化合物(5-三烷基锡化合物)在合适的溶剂例如氯仿中与放射性卤原子的0.1N氢氧化钠溶液反应，使得“5”位的三烷基甲锡烷基被转化为放射性卤原子取代基。使用5-三烷基锡化合物的这种标记方法是优选的，因为它没有和应用上述三种标记方法一样的这样的问题。具体地说，该方法只需要相对短的反应时间，并且它不产生“5-氯”化合物或者不需要加热，因为反应容易在室温下进行。得到的标记化合物没有载体，并且如果期望更低的特异活性，通过加入载体能够容易制备具有固定的特异活性的标记化合物。该方法特征还在于反应之后的纯化容易操作。具体地说，就它们之间不同的“5”位处作为电性能的总的分子极性来说，5-三烷基锡化合物大大不同于相应的放射性卤原子标记的化合物。由于分子极性的差异，在标记反应之后通过使用商售反相硅胶柱能够容易地分离标记的化合物和没有反应的母体。这使得免去了麻烦的高效液相色谱纯化的需要。

因此，根据本发明的另一方面，提供了制备下面结构式代表的放射性标记化合物的方法：其中R₁表示氢或具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，R₂表示氢，羟基，或卤原子取代基，R₃表示氢或氟原子取代基，R₄表示氧，硫或亚甲基取代基，和R₅表示放射性卤原子取代基；

包括使下面结构式代表的核苷衍生物：其中R₁表示氢或具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，R₂表示氢，羟基，或卤原子取代基，R₃表示氢或氟原子取代基，R₄表示氧，硫或亚甲基取代基，和R₅表示三烷基甲锡烷基，在溶剂中与放射性卤素的碱溶液反应，从而将R₅的三烷基甲锡烷基转化为放射性卤原子取代基。

图1中的式11，图2中的式21，图3中的式28，图4中的式40，图5中的式50，和图6中的式58代表的5-三烷基锡化合物是新的化合物，其是制备本发明的放射性标记化合物的有用中间体。

因此，根据本发明的另一方面，提供了下面结构式代表的化合物：其中R₁表示氢或具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，R₂表示氢，羟基，或卤原子取代基，R₃表示氢或氟原子取代基，R₄表示氧，硫或亚甲基取代基，和R₅表示三烷基甲锡烷基。

在上面的结构式中，R₁代表的具有1-8个碳原子的直链或支链烷基包括例如甲基，乙基，丙基，叔丁基，和正己基，其中甲基是优选的。R₂代表的卤原子取代基优选包括氟，氯和溴。R₄优选是氧或硫。R₅代表的三烷基甲锡烷基包括三甲基甲锡烷基，三乙基甲锡烷基和三丁基甲锡烷基。

上面的结构式代表的优选的化合物包括其中R₁是氢或甲基，R₂是氢或卤原子取代基，R₃是氢，并且R₄是氧或硫的那些化合物。

从图1-6看到，通过提供(图1中的式10，图2中的式20，图3中的式27，图4中的式39，图5中的式49，或者图6中的式57代表的)它们的相应的含有卤原子的化合物作为起始物，在氩气中在回流加热条件下在无水1，4-二噁烷中使该化合物与二(三烷基锡)和二(三苯基膦)钯氯化物反应，接着纯化，一般能够合成5-三烷基锡化合物。

通过已知方法可以合成图1中的化合物10(ITDU)(结构式1-8：Dyson，MR等，Carbo.Res.216，p.237(1991)，和结构式8-10：Oivanen，M等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，p.2343(1998))。具体地说，2-脱氧-D-赤型-戊糖(化合物1)与1％盐酸-甲醇溶液反应产生化合物2，其然后与氢化钠、四丁基铵碘化物和苄基溴反应产生化合物3，其中羟基被保护。该化合物与α-甲苯硫醇和浓盐酸反应产生化合物4，其然后与三苯基膦、苯甲酸和偶氮二羧酸二乙酯产生化合物5。然后使用甲醇钠从化合物5去除苯甲酰基产生化合物6，接着用甲磺酰氯将其转化为化合物7。用碘化钠和碳酸钡形成环产生化合物8，其在双三甲基甲硅烷基乙酰胺存在下与5-碘代尿嘧啶并且然后与N-碘代琥珀酰亚胺反应产生化合物9。接着，用四氯化钛将化合物9去保护产生化合物10。

通过已知方法可以合成图2中的化合物20(ITAU)(结构式13-17：Yoshimura Y等，J.Org.Chem.61，p.822(1996)，和结构式17-20：Yoshimura Y等，J.Med.Chem.40，p.2177(1997))。具体地说，1，2：5，6-二-O-异亚丙基葡萄糖(化合物13)与氢化钠和苄基溴反应产生3-苄基化合物，其接着与盐酸、高碘酸钠水溶液和硼氢化钠反应产生化合物14，其然后用氯化氢转化为化合物15。然后该化合物与甲磺酰氯和硫化钠反应产生化合物16，其依次与盐酸和硼氢化钠反应产生化合物17。用氢化钠和苄基溴保护羟基(化合物18)，用间-氯过苯甲酸(m-CPBA)和乙酸酐将得到的化合物转化为化合物19。其进一步在1，1，1，3，3，3-六亚甲基二硅氮烷(HMDS)存在下与5-碘代尿嘧啶反应产生糖基化化合物，其然后与氯化硼反应产生化合物20。

可以如下制备图3中的化合物27。使用图2所示化合物17作为起始物，其在咪唑存在下在二甲基甲酰胺(DMF)中与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)反应，用甲硅烷基保护“5”位上的羟基，产生化合物23。向其中加入三氟甲磺酸酐(Tf₂O)吡啶溶液产生其中“2”位上的羟基被三氟甲磺酰基化的化合物24。该化合物在乙腈中与氟化钾以及Kryptofix(注册商标)222和碳酸钾反应，产生其中“2”位上的取代基被立体化学反转的氟化物(化合物25)。该化合物在二氯甲烷中与间-氯过苯甲酸(m-CPBA)反应并且进一步与乙酸酐反应产生化合物26。将其与5-碘代尿嘧啶和1，1，1，3，3，3-六亚甲基二硅氮烷(HMDS)反应得到的产物和与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(TMSOTf)反应。得到的产物进一步与氯化硼在二氯甲烷中反应产生化合物27。

通过已知方法可以合成图4中的化合物39(FIAU)(结构式30-37：Reichman U等，Carbohydrate.Res.42，p.233(1975)，和结构式37-39：Asakura J等，J.Org.Chem.55，p.4928(1990))。具体地说，在四个步骤中从1，2：5，6-二-O-异亚丙基葡萄糖(化合物30)合成的化合物31与阳离子交换树脂(Amberlite IR-120)反应产生化合物32，其然后与高碘酸钾反应产生化合物33。其然后与甲醇钠反应产生化合物34，接着将羟基乙酰化产生化合物35。用溴化氢-乙酸溶液处理化合物产生化合物36，接着与尿嘧啶衍生物缩合产生化合物37。接着与二铵铈(III)硫酸盐(CAN)反应产生化合物38，接着用甲醇钠将羟基去保护产生化合物39。

通过已知方法可以合成图5中的化合物49(FITAU)(结构式42-46：Yoshimura Y等，J.Org.Chem.62，p.3140(1997)，和结构式46-49：Yoshimura Y等，Bioorg.Med.Chem.8，p.1545(2000))。具体地说，在九个步骤中从1，2：5，6-二-O-异亚丙基葡萄糖(化合物42)合成的化合物43与二乙基氨基硫三氟化物(DAST)反应产生化合物44，其然后与间-氯过苯甲酸(m-CPBA)反应产生化合物45。其接着与乙酸酐反应产生化合物46，其与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(TMSOTf)反应引起与5-碘代尿嘧啶衍生物缩合产生化合物47。最后去除两个保护的羟基产生化合物49。

通过已知方法，并且结合羟基的保护和去保护公知反应，可以合成图6中的化合物57(IMBAU)(结构式52-54：Itoh Y等，J.Org.Chem.60，p.656(1995)，和结构式55-56：Asakura J等，J.Org.Chem.55，p.4928(1990))。具体地说，1-[3，5-二-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脱氧-D-赤型-戊-1-eno呋喃糖基]尿嘧啶(化合物52)与新戊酸和溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应产生化合物53，其然后与三甲基铝反应产生化合物54。羟基保护基由叔丁基二甲基甲硅烷基转化为乙酰基，接着与二铵铈(III)硫酸盐(CAN)反应产生化合物56。最后用氨水去除化合物56中的保护基团产生化合物57。

对于本发明的放射性标记化合物，应该根据目标疾病和目的选择给药的合适的剂量和途经，但是如果它们被用作组织增生活性诊断的试剂，则施用37MBq至740MBq、优选111MBq至370MBq范围内放射性。通常静脉内施用，但是某些情况下，也可以使用其它施用途经包括动脉或者腹膜内施用和对肿瘤或者其它受影响部分直接施用。

如果它们被用作治疗增生性疾病的药物，则施用37MBq至740OMBq，优选185MBq至3700MBq范围内放射性。通常静脉内施用，但是某些情况下，也可以使用其它施用途经包括动脉或者腹膜内施用和对肿瘤或者其它受影响部分直接施用。此外，如果它们被用于治疗目的，则可以以适当时间间隔几次施用上述剂量。

本发明的组织增生活性诊断剂可以用于全身或局部闪烁照像术和通过对SPECT利用核素的全身或局部SPECT成像。对于PET使用核素，它们也可以被用于全身或局部PET成像。

本发明的组织增生活性诊断剂可以以合适的模型分析为基础用于定量测定局部增生活性。此外，如果使用非增生组织作为对照，用半定量方式能够容易地确定局部增生活性。

当其中使用β-发射体例如I-131时，本发明的增生性疾病治疗剂可以用来将直径1厘米或更大的大肿瘤减小，取决于放射剂量范围。当使用α-发射体例如At-211时，它们可以比β-发射体更有效地作用于直径0.1毫米或者更小的小病灶，因此预期它们用于治疗全身微转移。此外，发射Auger电子例如I-125的核素由于DNA断裂而具有抗肿瘤作用，只有在标记的化合物聚集在DNA周围之后才这样。因此，用于治疗全身性肿瘤病灶包括转移病灶的合适的标记核素包括根据范围对病灶周围部分有作用的α-发射体例如At-211和β-发射体例如I-131。最有效的方法是鸡尾酒治疗，其使用α-发射体标记的化合物和β-发射体标记的化合物的混合物。

对于局部施药治疗，发射Auger电子例如I-125的核素标记的化合物对于外科手术难以完全去除的脑肿瘤和恶性黑素瘤残留肿瘤，和从功能保留来看，乳腺癌，直肠癌，前列腺癌，和恶性口腔肿瘤是特别有效的，因为由于从中发射的射线的性质它们对病理性增生细胞之外的部分没有伤害。局部施用技术包括例如通过使用内窥镜施用到腔内病灶例如结肠癌中，在颅骨切开术期间直接施给受脑肿瘤影响的病灶，和利用导管施加给与受影响器官例如癌影响的肝相关的动脉。

附图的简要描述

图1说明本发明化合物的合成途经。

图2说明本发明化合物的另一条合成途经。

图3说明本发明化合物的第三条合成途经。

图4说明本发明化合物(5-三烷基锡化合物)的第四条合成途经和从中制备的[I-125]FIAU。

图5说明本发明化合物的第五条合成途经。

图6说明本发明化合物的另一条合成途经。

图7是说明实施例16以及作为对照物的[I-125]IUR中测定的[I-125]ITDU和[I-125]ITAU的体内标记稳定性的说明图。

图8是说明实施例17以及作为对照物的[I-125]IUR(高可分解性)中测定的[I-125]ITDU，[I-125]ITAU，[I-125]FITAU和[I-125]IMBAU的体内标记稳定性的说明图。

图9是说明实施例18中测定的正常小鼠中[I-125]ITDU体内分布的说明图。

图10是说明实施例18以及作为对照物的[I-125]IUR中测定的增生的组织中[I-125]ITDU，[I-125]ITAU，[I-125]FITAU和[I-125]IMBAU的体内积累的说明图。

图11是说明实施例19中观察的Walker肿瘤的闪烁图的照片(生物形态)。

实施例

下面本发明将参照实施例进行详细描述，但是不限于这些实施例。

实施例1

5-三甲基甲锡烷基-4”-硫代-2’-脱氧尿嘧啶(化合物11)的合成

如图1所示，使用2-脱氧-D-赤型-戊糖(化合物1)作为起始物，根据Dyson MR等的方法(Carbo.Res.216，p.237(1991))，合成苄基-3，5-二-O-苄基-2-脱氧-1，4-二硫-α，β-D-赤型-戊糖呋喃苷(化合物8)。此外，根据Oivanen，M等的方法(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.2，p.2343(1998))从化合物8制备5-碘代-4”-硫代-2”-脱氧尿嘧啶(ITDU：化合物10)。然后根据下面的方法，使用化合物10作为起始物制备5-三甲基甲锡烷基-4’-硫代-2’-脱氧尿嘧啶(化合物11)。

氩气下将化合物10(9.5毫克，0.026毫摩尔)，二(三甲基锡)(17.3毫克，0.052毫摩尔)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(5毫克)溶解于无水1，4-二噁烷(3毫升)中，加热回流3小时之后，减压浓缩。通过硅胶薄层色谱(氯仿-甲醇，6∶1)纯化残余物产生目标化合物11(6.9毫克，65％)。

1H NMR(270MHz，CD₃OD)δ0.26(s，9H，CH₃Sn)，2.26(dda，1H，J＝4.6，7.9，13.2Hz，1H，H-2′)，2.27(ddd，J＝4.6，6.6，13.4Hz，1H，H-2′)，3.41(m，1H，H-4′)，3.71(dd，J＝5.9，11.2Hz，1H，H-5′)，3.80(dd，J＝4.6，11.2Hz，1H，H-5′)，4.47(q，J＝4.0Hz，1H，H-3′)，6.41(t，J＝7.2Hz，1H，H-1′)，7.93(s，1H，H-5).

实施例2

[I-125]-5-碘-4”-硫代-2’-脱氧尿嘧啶([I-125]ITDU：化合物12)的合成

向[I-125]-碘化钠(33MBq)的0.1N氢氧化钠溶液(50微升)加入水(1毫升)和氯仿(1毫升)，然后加入碘(60微克，0.47微摩尔)的氯仿溶液(4.7微升)，并且振荡10秒钟。只去除含水层之后，加入化合物11(100微克，0.25微摩尔)的乙酸乙酯溶液(100微升)，得到的溶液在室温下静置2小时。加入一滴1N硫代硫酸钠溶液并且蒸发氯仿。加入水(1毫升)之后，溶液通过Sep-Pak Plus QMA柱体。用水冲洗柱子(0.5毫升×2)，合并得到的水溶液产生I-125标记的化合物12(7.3MBq，22％)。

实施例3

[I-123]-5-碘-4”-硫代-2’-脱氧尿嘧啶([I-123]ITDU：化合物12)的合成

向含有[I-123]-铵碘化物(2.0GBq)的0.1％碘化铵溶液(1毫升)加入1N盐酸(0.1毫升)和氯仿(1毫升)，然后加入碘(60微克，0.47微摩尔)的氯仿溶液(4.7微升)，并且振荡10秒钟。只去除含水层之后，加入化合物11(100微克，0.25微摩尔)的乙酸乙酯溶液(100微升)并且在室温下静置2小时。加入一滴1N硫代硫酸钠溶液并且蒸发氯仿。加入水(1毫升)之后，溶液通过Sep-Pak Plus QMA柱体。用水冲洗柱子(0.5毫升×2)，合并得到的水溶液产生I-125标记的化合物12(228MBq，15％)。

实施例4

5-三甲基甲锡烷基-1-(4-硫代-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶(化合物21)的合成

如图2所示，根据Yoshimura Y等(J.Org.Chem.61，p.822(1996))的方法从1，2：5，6-二-O-异亚丙基葡萄糖(化合物13)合成1，4-脱水-3-O-苄基-4-硫代-α-D-阿糖醇(化合物17)。然后根据Yoshimura Y等(J.Med.Chem.40，p.2177(1997))的方法从化合物17制备5-碘-1-(4-硫代-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶(ITAU：化合物20)。使用化合物20作为起始物制备5-三甲基甲锡烷基-1-(4-硫代-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶(化合物21)。

氩气下将化合物20(4.0毫克，0.010毫摩尔)，双(三甲基锡)(6.6毫克，0.020毫摩尔)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(5毫克)溶解于无水1，4-二噁烷(5毫升)中，加热回流4小时之后，减压浓缩。通过硅胶薄层色谱(25％甲醇/氯仿)纯化残余物产生目标化合物21(2.3毫克，55％)。

1H NMR(270MHz，CD₃OD)δ0.7(s，9H)，3.55-3.67(m，1H)，3.77-3.95(m，2H)，4.07(t，J＝5.9Hz，1H)，4.16(t，J＝5.9，1H)，6.28(d，J＝5.3Hz，1H)，8.03(s，1H).

实施例5

[I-125]-5-碘-1-(4-硫代-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶([I-125]ITAU：化合物22)的合成

向[I-125]-碘化钠(67MBq)的0.1N氢氧化钠溶液(50微升)加入水(1毫升)和氯仿(1毫升)，然后加入碘(60微克，0.47微摩尔)的氯仿溶液(4.7微升)，并且振荡10秒钟。只去除含水层之后，加入化合物21(100微克，0.24微摩尔)的乙酸乙酯溶液(100微升)，得到的溶液在室温下静置2小时。加入一滴1N硫代硫酸钠溶液并且蒸发氯仿。加入水(1毫升)之后，溶液通过Sep-Pak Plus QMA柱体。用水冲洗柱子(0.5毫升×2)，合并得到的水溶液产生I-125标记的化合物22(17.3 MBq，26％)。

实施例6

5-三甲基甲锡烷基-1-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿糖戊呋喃糖基(arabinopentofuranosyl))尿嘧啶(化合物40)的合成

如图4所示，根据Reichman U等(Carbohydrate.Res.42，p.233(1975))的方法从1，2：5，6-二-O-异亚丙基葡萄糖(化合物30)合成1-(3，5-二-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿糖戊呋喃糖基)尿嘧啶(化合物37)。然后根据Asakura J等(J.Org.Chem.55，p.4928(1990))的方法从化合物37制备5-碘-1-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿糖戊呋喃糖基)尿嘧啶(化合物39)。使用该化合物作为起始物通过下面方法制备5-三甲基甲锡烷基-1-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿糖戊呋喃糖基)尿嘧啶(化合物40)。

氩气下将化合物39(5.0毫克，0.013毫摩尔)，二(三甲基锡)(20.5毫克，0.063毫摩尔)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(6.2毫克)溶解于无水1，4-二噁烷(3毫升)中，加热回流2小时之后，减压浓缩。通过硅胶薄层色谱(氯仿-甲醇，6∶1)纯化残余物产生目标化合物40(3.6毫克，66％)。

1H-NMR(500MHz，CD₃OD)δ0.25(S，9H，CH₃Sn)，3.72(dd，J＝5.0，12.0Hz，1H，H-5′)，3.79-3.91(m，H-4′)，4.33(ddd，J＝3.0，5.0，18.5Hz，1H，H-3′)，5.02(td，J＝4.0，53.0Hz，1H，H-2′)，6.25(dd，J＝4.5，16.0Hz，1H，H-1′)，7.56(S，1H，H-5).

实施例7

[I-125]-5-碘-1-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿糖戊呋喃糖基)尿嘧啶([I-125]FIAU：化合物41)的合成

首先蒸馏[I-125]-碘化钠(80MBq)的0.1N氢氧化钠溶液，接着加入甲醇(1毫升)，加入碘(61微克，0.48微摩尔)的甲醇溶液(4.8微升)，并且振荡10秒钟。然后加入化合物40(100微克，0.24微摩尔)的甲醇溶液(100微升)，将溶液在室温下静置2小时。加入一滴1N硫代硫酸钠溶液并且蒸发甲醇。加入水(1毫升)之后，溶液通过Sep-Pak Plus QMA柱体。用水冲洗柱子(1.0毫升)，合并得到的水溶液得到I-125标记的化合物41(9.5 MBq，12％)。

实施例8

5-三甲基甲锡烷基-1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿糖戊呋喃糖基)尿嘧啶(化合物50)的合成

如图5所示，根据Yoshimura Y等(J.Org.Chem.62，p.3140(1997))的方法从1，2：5，6-二-O-异亚丙基葡萄糖(化合物42)合成1-O-乙酰基-3-O-苄基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-脱氧-2-氟-4-硫代-D-阿糖戊呋喃糖(化合物46)。然后，根据Yoshimura Y等(Bioorg.Med.Chem.8，p.1545(2000))的方法使用化合物46制备5-碘-1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿糖戊呋喃糖)尿嘧啶(化合物49)。然后使用该化合物作为起始物通过下面方法制备5-三甲基甲锡烷基-1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿糖戊呋喃糖基)尿嘧啶(化合物50)。

氩气下将化合物49(5.0毫克，0.013毫摩尔)，二(三甲基锡)(16.9毫克，0.052毫摩尔)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(6.0毫克)溶解于无水1，4-二噁烷(3毫升)中，加热回流3.5小时之后，减压浓缩。通过硅胶薄层色谱(氯仿-甲醇，6∶1)纯化残余物产生目标化合物50(1.9毫克，35％)。

1H-NMR(500MHz，CD₃OD)δ0.26(S，9H，CH₃Sn)，3.61-3.68(m，1H，H-5′)，3.80-3.81

(m，H-4′)，4.37(td，J＝6.0，12.0Hz，1H，H-3′)，4.97(td，J＝5.5，49.0Hz，1H，H-2′)，6.46

(dd，J＝5.5，11.5Hz，1H，H-1′)，7.99(S，1H，H-5).

实施例9

[I-125]-5-碘-1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿糖戊呋喃糖基)尿嘧啶([I-125]FITAU：化合物51)的合成

首先，蒸馏[I-125]-碘化钠(45MBq)的0.1N氢氧化钠溶液，接着加入甲醇(1毫升)，加入碘(61微克，0.48微摩尔)的甲醇溶液(4.8微升)，并且振荡10秒钟。然后加入化合物50(100微克，0.24微摩尔)的甲醇溶液(100微升)，将得到的溶液在室温下静置2小时。加入一滴1N硫代硫酸钠溶液并且蒸发甲醇。加入水(1毫升)之后，溶液通过Sep-Pak Plus QMA柱体。用水冲洗柱子(1.0毫升)，合并得到的水溶液得到I-125标记的化合物51(3.5MBq，7.8％)。

实施例10

5-三甲基甲锡烷基-1-甲基(2-脱氧-2-溴-β-D-阿糖戊呋喃糖基)尿嘧啶([I-125]IMBAU：化合物58)的合成

如图6所示，根据Itoh Y等(J.Org.Chem.60，p.656(1995))的方法从1-[3，5-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脱氧-D-赤型-戊糖-1-eno呋喃糖基]尿嘧啶(化合物52)合成1-[2-溴-3，5-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脱氧-1-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基](化合物54)。然后，根据Asakura J等(J.Org.Chem.55，p.4928(1990))的方法从化合物54制备5-碘-1-甲基(2-脱氧-2-溴-β-D-阿糖戊呋喃糖基)尿嘧啶(化合物57)。使用该化合物作为起始物通过下面方法制备5-三甲基甲锡烷基-1-甲基(2-脱氧-2-溴-β-D-阿糖戊呋喃糖基)尿嘧啶(化合物58)。

氩气下将化合物57(4.9毫克，0.011毫摩尔)，二(三甲基锡)(16.0毫克，0.049毫摩尔)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(5毫克)溶解于无水1，4-二噁烷(3毫升)中，加热回流2.5小时之后，减压浓缩。通过硅胶薄层色谱(氯仿-甲醇，6∶1)纯化残余物产生目标化合物58(3.8毫克，72％)。

1H NMR(500MHz，CD₃OD)δ 0.25(S，9H，CH₃Sn)，1.95(S，3H，1′-CH₃)，3.61-3.70(m，

2H，H-5′)，4.08-4.11(m，1H，H-4′)，4.53(d，J＝3.0Hz，1H，H-5′)，4.79(S，1H，H-2′)，7.75

(S，1H，H-5).

实施例11

[I-12.5]-5-碘-1-甲基(2-脱氧-2-溴-β-D-阿糖戊呋喃糖基)尿嘧啶([I-125]IMBAU：化合物59)的合成

首先，蒸馏[I-125]-碘化钠(62MBq)的0.1N氢氧化钠溶液，接着加入甲醇(1毫升)，加入碘(51微克，0.40微摩尔)的甲醇溶液(4.0微升)，并且振荡10秒钟。然后加入化合物58(100微克，0.20微摩尔)的甲醇溶液(100微升)，将得到的溶液在室温下静置2小时。加入一滴1N硫代硫酸钠溶液并且蒸发甲醇。加入水(1毫升)之后，溶液通过Sep-Pak Plus QMA柱体。用水冲洗柱子(1.0毫升)，合并得到的水溶液得到I-125标记的化合物59(8.3MBq，13％)。

实施例12

[I-125]ITDU和[I-125]ITAU的体外磷酸化作用活性测定

使用从小鼠肺癌细胞株LL/2提取的粗产物酶测定胸苷激酶对标记化合物的磷酸化作用活性。根据Wolcott RM和ColacinoJM(Anal.Biochem)178，p.38-40(1989)的方法从对数生长期的LL/2小鼠肺癌细胞株LL/2提取液体酶。向为磷酸根供体的含有ATP的反应液加入2纳摩尔标记的化合物和液体酶，并且在37℃下反应固定时间。通过加入1毫升100mM氯化镧/5mM三乙醇胺溶液终止反应。通过离心分离制备磷酸化材料，形成磷酸盐-金属络合物，接着使用自动孔型γ计数器(ARC-380，Aloka Co.，Ltd.)测定得到的沉淀的放射性。表1给出了结果，其中对[I-125]ITDU和[I-125]ITAU都证实磷酸化作用活性归属于胸苷激酶。表1：碘-标记的核酸衍生物的磷酸化作用活性(n＝3)

    碘-标记的核酸  磷酸化材料产生速度(皮摩尔(p mole)/毫克蛋白质/小时)    [I-125]ITDU    1182.7±100.1    [I-125]ITAU    13.6±6.6

实施例13

[I-125]ITDU和[I-125] ITAU的体外代谢稳定性的测定

为了评价糖苷键的代谢稳定性，研究来自大肠埃希氏杆菌胸苷磷酸化酶的分解反应性。向反应液加入2纳摩尔标记的化合物和9单位的液体酶(Sigma Corporation)，并且在25℃下反应固定时间，通过在沸水浴中处理3分钟终止反应。反应液进行离心分离，将上清液和确定的标准物(5-碘代尿嘧啶：IU)和没有标记的母体化合物施加给薄层硅胶板。用氯仿和异丙醇(3∶1)的混合物展开，然后用生物成像分析仪(BAS-1500，Fuji Photo Film Co.，Ltd.)测定自体放射照片。感兴趣的面积设定为相应于确定的标准物的Rf值的峰组份，并且从其百分比比例计算得到的代谢产物的量。表2给出了结果，它表明[I-125]ITDU和[I-125]ITAU比5-碘代脱氧尿嘧啶([I-125]IUR)更稳定。

表2：碘-标记的核酸衍生物的C-N糖苷键裂解活性(n＝3)

    碘-标记的核酸    5-碘代尿嘧啶产生速度*(相对活性)    [I-125]IUR    138606.2±14902.3(1.00)    [I-125]ITDU    4075.9±736.4(0.03)    [I-125]ITAU    524.3±373.8(＜0.01)

*p mole/单位/30分钟

实施例14

胸苷磷酸化酶对各种放射性碘-标记的核酸衍生物代谢的体外稳定性的评价

为了评价各种放射性碘-标记的核酸衍生物中糖苷键的代谢稳定性，研究来自大肠埃希氏杆菌胸苷磷酸化酶的分解反应性。向反应液加入0.5-12.0纳摩尔标记的化合物和0.0009-9.0单位的液体酶(Sigma Corporation)，并且在25℃下反应固定时间，通过在沸水浴中处理3分钟终止反应。因为[I-125]IBMAU在热处理下是不稳定的，用冰冷却反应液终止反应。离心分离反应液体，将上清液和确定的标准物(5-碘代尿嘧啶：IU)和没有标记的母体化合物施加给硅胶板。用氯仿和异丙醇(3∶1)的混合物展开，然后用生物成像分析仪(BAS-1500，Fuji Photo Film Co.，Ltd.)测定放射自显影图。感兴趣的面积设定为相应于确定的标准物的Rf值的峰组份，并且从其百分比比例计算得到的代谢产物的量。在[I-125]FITAU和[I-125]IMBAU情况下，使用反相硅胶板，并且在用甲醇和水(3∶7)的混合物展开以后，与[I-125]IUR和其它类似，用生物成像分析仪(BAS-1500，FujiPhoto Film Co.，Ltd.)测定放射自显影图。表3给出了结果，它表明[I-125]FITAU和[I-125]IMBAU比[I-125]IUR更稳定。

表3：胸苷磷酸化酶对碘-标记的核酸衍生物的C-N糖苷键裂解活性(n＝3)

  碘-标记的核酸  5-IU产生速率(皮摩尔/单位/0.5小时)    相对活性    [I-125]IUR    138606.2±14902.3    1.00    [I-125]ITdU    3778.7±692.0    0.03    [I-125]ITAU    514.8±367.0    ＜0.01    [I-125]FITAU    0.5±0.1    ＜0.00001    [I-125]IMBAU    0.0    0.0

实施例15

使用胸苷激酶-缺陷细胞对胸苷激酶-依赖性掺入细胞的测定以胸苷激酶-缺陷细胞菌株L-M(TK-)和它们的亲株L-M细胞之间掺入的差异为基础研究标记的化合物对细胞的胸苷激酶-依赖性掺入。对数生长期的L-M和L-M(TK-)细胞在24-孔板上平板培养，每个孔有2.0×10⁵个细胞并且培养过夜。然后加入2纳摩尔的放射性碘标记的核酸衍生物并且使掺入细胞1小时。细胞用冰-冷却的磷酸盐缓冲溶液洗涤三次，并且溶解于0.1N氢氧化钠，接着使用自动孔型γ计数器(ARC-380或ARC-300，Aloka Co.，Ltd.)测定掺入细胞中的放射性程度。分析测定结果，根据每单位重量的细胞蛋白质掺入的标记分子的量作出评价。表4给出了结果，其表明和作为对照的[I-125]IUR情况一样，细胞中以胸苷激酶依赖方式掺入了[I-125]ITdU和[I-125]FITAU。

表4：L-M和L-M(TK-)细胞中放射性碘标记核酸的掺入

碘-标记的核酸    掺入(皮摩尔/毫克蛋白质/小时)    (L-M)/{L-M(TK-)}    L-M    L-M(TK-)  [I-125]IUR    77.80±7.45    27.86±2.94    2.79*  [I-125]ITdU    10.90±1.48    3.94±0.63    2.77*  [I-125]ITAU    1.68±0.28    1.20±0.20    1.40**  [I-125]FITAU    0.34±0.05    0.21±0.05    1.62***

*p＜0.0005，**p＜0.05，***p＜0.01(T-检验)

实施例16

[I-125]ITDU和[I-125]ITAU的体内标记稳定性的测定

为了评价[I-125]ITDU和[I-125]ITAU的体内标记稳定性，进行试验来研究游离碘在正常小鼠的甲状腺中的积累。对每一只10周龄正常小鼠的尾静脉注射370KBq部分的每一种标记的化合物，杀死三只动物并且以合适的时间间隔解剖。关于对照物，也观察了[I-125]IUR的体内分布。使用自动孔型γ计数器(ARC-300，Aloka Co.，Ltd.)测定甲状腺中放射性的掺入。根据每单位时间每克组织施用的剂量计算组织中掺入的放射性，以百分比表示，如图7所示。结果表明甲状腺中来自[I-125]ITDU和[I-125]ITAU积累的放射性显著小于来自对照物[I-125]IUR的，前提是这些物质的体内标记稳定性是高的。

实施例17

放射性碘-标记的核酸衍生物的体内标记稳定性

为了评价抵抗各种放射性碘-标记的核酸衍生物的脱碘作用的体内稳定性，进行试验来研究自由碘在正常小鼠的甲状腺中的积累。对每一只10周龄正常小鼠(C57BL/6)的尾静脉注射185KBq的每一种标记的化合物，杀死三只动物并且以比实施例16长的时间间隔解剖。使用自动孔型γ计数器(ARC-300，Aloka Co.，Ltd.)测定甲状腺中放射性的掺入。根据每克组织施用的剂量计算组织中掺入的放射性(％ID)，以百分比表示，如图8所示。结果表明甲状腺中来自[I-125]ITDU，[I-125]ITAU，[I-125]FITAU和[I-125]IMBAU积累的放射性显著小于来自对照物[I-125]IUR(高可代谢物质)的放射性，前提是这些物质的体内标记稳定性是高的。

实施例18

[I-125]ITDU在正常小鼠中的体内分布

对每一只10周龄正常小鼠的尾静脉注射370KBq的[I-125]ITDU，杀死三只动物并且以合适的时间间隔解剖。使用自动孔型γ计数器(ARC-300，Aloka Co.，Ltd.)测定各组织样品中放射性的掺入。根据每克组织施用的剂量计算组织中掺入的放射性(％ID)，以百分比表示，如图9所示。结果表明增生组织即胸腺和小肠中积累的放射性确实高于非增生细胞即脑、肝和肌肉中的。

为了评价各种放射性碘标记核酸衍生物在增生组织中的积累，进行试验来研究在正常小鼠中的体内分布。对每一只10周龄正常小鼠(C57BL/6)的尾静脉注射185MBq的每一种标记的化合物，杀死三只动物并且以合适的时间间隔解剖。使用自动孔型γ计数器(ARC-300，Aloka Co.，Ltd.)测定各组织样品中放射性的掺入。根据每单位重量组织施用的剂量计算组织中掺入的放射性(％ID/克)。如图10所示，结果表明[I-125]IUR(阳性对照)和[I-125]ITDU特别是在正常低龄小鼠增生性组织胸腺中大量积累。

实施例19

使用[I-123]ITDU对Walker肿瘤的闪烁照相

通过闪烁照相术观察典型的增生性疾病恶性肿瘤。在Walker大鼠的右腹股沟侧皮下移植Walker肿瘤细胞。移植之后，对带有适合闪烁照相术的大约20毫米可触摸得到的肿瘤的大鼠静脉注射37MBq的[I-123]。施用药物之后用戊巴比妥钙(Ravonal)麻醉每只移植了肿瘤的大鼠4小时。然后将大鼠面朝上位置固定并且用γ-相机成像设备(GCA-90B，Toshiba Corporation)静态观察。利用高分辨中等能量准直仪成像10分钟获得256×256分辨率的图像。图11详细说明了结果，其表明[I-123]ITDU负责使Walker大鼠内移植的肿瘤(箭头指示方向)清晰成像。

工业实用性

本发明的放射标记化合物在体内是稳定的，它们或者在哺乳动物胸苷激酶磷酸化作用之后留在细胞中或者掺入DNA中反映DNA合成活性，因此可用于组织增生活性的诊断和增生性疾病的治疗，特别是作为组织增生活性诊断的放射性诊断成像剂和作为通过内部放射性治疗、局部放射性治疗等增生性疾病治疗的放射性治疗剂。

权利要求书

(按照条约第19条的修改)

1.用于组织增生活性的诊断或者用于增生性疾病治疗的药物，其包括作为活性成分的下面结构式代表的放射性标记化合物或者其药学可接受盐：其中R₁表示氢，或具有1-8个碳原子的直链或支链烷基；R₂表示氢，羟基，或卤原子取代基；R₃表示氢或氟原子取代基，R₄表示氧，硫或亚甲基取代基，和R₅表示放射性卤原子取代基，不包括其中R₁，R₂和R₃是氢，R₄是氧，并且R₅是放射性氟，溴，碘或砹的情况；其中R₁和R₃是氢，R₂是氟，R₄是氧，并且R₅是放射性溴、碘或砹的情况；和其中R₁和R₂是氢，R₃是氟，R₄是氧，并且R₅是放射性溴或碘的情况。

2.根据权利要求1的药物，其中所述R₅中的放射性卤原子取代基选自F-18，Cl-36，Br-75，Br-76，Br-77，Br-82，I-123，I-124，I-125，I-131，和At-211。

3.根据权利要求1的药物，其中R₄是硫。

4.根据权利要求1的药物，其中R₁是氢或甲基，其中R₂是氢或卤原子取代基，R₃是氢，和R₄是氧或硫。

5.根据权利要求1的药物，其中R₁，R₂和R₃各自是氢，R₄是硫，R₅中的放射性卤原子取代基选自F-18，I-123，I-125，和I-131。

6.根据权利要求1的用于组织增生活性诊断的药物，其中所述组织增生活性的诊断是增生、再生、移植或者伴随异常增殖的病毒感染的诊断。

7.根据权利要求6的用于组织增生活性诊断的药物，其中所述伴随异常增殖的增生的诊断是增生性炎症、良性肿瘤或者恶性肿瘤的诊断。

8.根据权利要求7的用于组织增生活性诊断的药物，其中所述增生性炎症的诊断是关于慢性类风湿性关节炎活动性的诊断和确定治疗效果。

9.根据权利要求7的用于组织增生活性的诊断的药物，其中所述良性肿瘤的诊断是关于定位、活性的诊断或确定治疗效果。

10.根据权利要求7的用于组织增生活性的诊断的药物，其中所述恶性肿瘤的诊断是磁于定位、进程、恶性变的诊断或确定原发和转移恶性肿瘤的治疗作用。

11.根据权利要求6的用于组织增生活性的诊断的药物，其中所述伴随异常增殖的再生的诊断是用抗癌药物治疗期间骨髓生理造血功能的评估或患有再生不良性贫血患者骨髓病理功能的诊断。

12.根据权利要求6的用于组织增生活性的诊断的药物，其中所述伴随异常增殖的移植的诊断是骨髓移植中移植的骨髓细胞的摄入或增生的诊断。

13.根据权利要求6的用于组织增生活性的诊断的药物，其中所述伴随异常增殖的病毒感染的诊断是I型或II型单纯性疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、埃-巴二氏病毒或者人免疫缺陷病毒引起的感染疾病中的病毒感染部分及其增生的诊断。

14.根据权利要求1的用于增生性疾病的治疗的药物，其中所述增生性疾病治疗是恶性肿瘤或伴随异常增殖的病毒感染的治疗。

15.根据权利要求14的用于增生性疾病的治疗的药物，其中所述恶性肿瘤是恶性淋巴瘤(何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤)，咽癌，肺癌，肝癌，膀胱肿瘤，直肠癌，前列腺癌，子宫癌，卵巢癌，乳腺癌，脑肿瘤(原发性脑肿瘤，转移性脑肿瘤)，或恶性黑素瘤。

16.根据权利要求14的用于增生性疾病的治疗的药物，其中所述病毒感染是I型或II型单纯性疱疹病毒或者人免疫缺陷病毒引起的中枢神经系统感染疾病。

17.下面结构式代表的核苷衍生物：其中R₁表示氢或具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，R₂表示氢，羟基，或卤原子取代基，R₃表示氢或氟原子取代基，R₄表示氧，硫或亚甲基取代基，并且R₅表示三烷基甲锡烷基，不包括其中R₁，R₂和R₃为氢，R₄为氧的情况；其中R₁和R₃为氢，R₂为氟，并且R₄为氧的情况；以及其中R₁和R₂为氢，R₃为氟和R₄为氧的情况。

18.根据权利要求17的核苷衍生物，其中R₄是硫。

19.根据权利要求17的核苷衍生物，其中R₁是氢或甲基，R₂是氢或卤原子取代基，R₃是氢，并且R₄是氧或硫。

20.根据权利要求17的核苷衍生物，其中R₅中的三烷基甲锡烷基是三甲基甲锡烷基，三乙基甲锡烷基或三丁基甲锡烷基。

21.一种组织增生活性的诊断方法，包括对哺乳动物施用有效量的下面结构式代表的放射性标记化合物或者其药学可接受盐，接着对其体内分布成像：其中R₁表示氢，或具有1-8个碳原子的直链或支链烷基；R₂表示氢，羟基，或卤原子取代基；R₃表示氢或氟原子取代基，R₄表示氧，硫或亚甲基取代基，和R₅表示放射性卤原子取代基，不包括其中R₁，R₂和R₃是氢，R₄是氧，并且R₅是放射性氟，溴，碘或砹的情况；其中R₁和R₃是氢，R₂是氟，R₄是氧，并且R₅是放射性溴、碘或砹的情况；和其中R₁和R₂是氢，R₃是氟，R₄是氧，并且R₅是放射性溴或碘的情况。

22.一种增生性疾病的治疗方法，包括对哺乳动物施用有效量的下面结构式代表的放射性标记化合物或者其药学可接受盐：其中R₁表示氢，或具有1-8个碳原子的直链或支链烷基；R₂表示氢，羟基，或卤原子取代基；R₃表示氢或氟原子取代基，R₄表示氧，硫或亚甲基取代基，和R₅表示放射性卤原子取代基，不包括其中R₁，R₂和R₃是氢，R₄是氧，并且R₅是放射性氟，溴，碘或砹的情况；其中R₁和R₃是氢，R₂是氟，R₄是氧，并且R₅是放射性溴、碘或砹的情况；和其中R₁和R₂是氢，R₃是氟，R₄是氧，并且R₅是放射性溴或碘的情况。

23.一种制备下面结构式代表的放射性标记化合物的方法：其中R₁表示氢或具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，R₂表示氢，羟基，或卤原子取代基，R₃表示氢或氟原子取代基，R₄表示氧，硫或亚甲基取代基，和R₅表示放射性卤原子取代基；包括使下面结构式代表的核苷衍生物：其中R₁表示氢或具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，R₂表示氢，羟基或卤原子取代基，R₃表示氢或氟原子取代基，R₄表示氧，硫或亚甲基取代基，和R₅表示三烷基甲锡烷基，

在溶剂中与放射性卤素的碱溶液反应，从而用放射性卤原子取代基置换R₅的三烷基甲锡烷基。