法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2008-01-09
专利权的终止(未缴年费专利权终止)
专利权的终止(未缴年费专利权终止)
2005-07-13
授权
授权
2002-01-30
实质审查的生效
实质审查的生效
2002-01-30
公开
公开
本发明背景
EP 811593-A1中描述了1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物、它们的制备方法和它们作为中间体在制备1，4-二芳基-2-氟-2-丁烯杀虫剂和杀螨剂中的应用。EP 811593-A1中描述的制备1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物的方法需要使用卤化鏻化合物。但由于所需的卤化鏻化合物比较昂贵并且产生难以从1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物中除去的不希望有的副产物，因此这些方法并不完全令人满意。因此，在技术上需要改进制备1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物的方法，以避免使用卤化鏻化合物。
因此，本发明的一个目的是提供一种新的化合物，该化合物在制备1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物中是有用的。
本发明的又一个目的是提供一种改进的制备1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物的方法，它避免了使用卤化鏻化合物。
本发明的另一个目的是提供一种改进的制备1，4-二芳基-2-氟-2-丁烯化合物的方法。
对于本领域技术人员来说，从下面的描述和附带的 中明显可以看出本发明的其它目的和优点。
本发明概要
本发明提供了结构式(I)的1，4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇化合物其中R为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；Ar为被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯基，
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的1-或2-萘基，或
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的5或6元杂芳族环；和Ar1为被1-6个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯氧基苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的联苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯氧基吡啶基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苄基吡啶基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苄基苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯甲酰苯基，
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的1-或2-萘基，或
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的5或6元杂芳族环。
本发明也提供了一种制备结构式(II)的1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物的新方法其中R为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；Ar为被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯基，
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的1-或2-萘基，或
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的5或6元杂芳族环；和Ar1为被1-6个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯氧基苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的联苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯氧基吡啶基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苄基吡啶基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苄基苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯甲酰苯基，
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的1-或2-萘基，或
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的5或6元杂芳族环，该方法包括使结构式I的1，4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇化合物与磺酰氯或磺酸酐化合物以及碱反应其中Ar、Ar1和R如上文定义。
本发明进一步提供了一种制备结构式III的1，4-二芳基-2-氟-2-丁烯化合物的新方法其中R为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；Ar为被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯基，
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的1-或2-萘基，或
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的5或6元杂芳族环；和Ar1为被1-6个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯氧基苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的联苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯氧基吡啶基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苄基吡啶基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苄基苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯甲酰苯基，
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的1-或2-萘基，或
被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的5或6元杂芳族环，该方法包括：
(a)使结构式I的1，4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇化合物其中Ar、Ar1和R如上述定义，与磺酰氯或磺酸酐化合物以及碱反应形成结构式II的1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物
；和
(b)使1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物与(1)碱土金属，在质子溶剂存在下，或(2)碱金属，在非质子溶剂存在下反应。
本发明详述
本发明提供了具有结构式I的1，4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇化合物其中Ar、Ar1和R如上文定义。
本发明优选的式I的化合物为那些其中R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；Ar为被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯基；和Ar1为被1-6个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的3-苯氧基苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的3-联苯基，或
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的3-苄基苯基的化合物。
本发明更优选的1，4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇化合物为那些其中R为异丙基或环丙基；Ar为被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯基；和Ar1为被1-6个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的3-苯氧基苯基的化合物。
1-(对-氯苯基)-1-环丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1-丁烯-3-醇和1-(α，α，α-三氟-对-甲苯基)-1-环丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1-丁烯-3-醇对于制备式III的高活性的杀虫剂和杀螨剂特别有用。
在上述式I、II和III中，5和6元杂芳族环可以适当为包含1-4个选自N、O和S的杂原子的环，其中杂原子可以相同或不同，如该环包括，但不限于上述式I、II和III中描述的各自任选取代的吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基和噻唑基环。
上文中“卤素”的实例为氟、氯、溴和碘。术语“C1-C4卤代烷基”、“C3-C6卤代环烷基”和“C1-C4卤代烷氧基”被分别定义为用一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基基团、C3-C6环烷基基团和C1-C4烷氧基基团，其中卤素原子可以相同或不同。
当在此作为一个基团或基团的一部分使用时，术语“烷基”包括直链或支链的烷基基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当在此作为一个基团或基团的一部分使用时，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
含两个或多个环的基团，如苯氧基苯基、苯氧基吡啶基、联苯基和苄基苯基(可以被取代)，除在此特别说明外，可以在任意环上被取代。
在本发明的优选实施方案中，式II的1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物能在溶剂存在下，通过使式I的1，4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇化合物与磺酰氯或磺酸酐化合物及碱反应进行制备，反应的温度范围优选从约-78℃至120℃，更优选从约20℃至80℃。
在本发明的另一个优选的实施方案中，式III的1，4-二芳基-2-氟-2-丁烯化合物能通过在溶剂存在下，使式I的1，4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇化合物与磺酸氯或磺酸酐化合物及碱反应，反应的温度范围优选从约-78℃至120℃，更优选从约20℃至80℃，形成式II的1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物，并使式II的丁二烯化合物在质子溶剂存在下与碱土金属反应来制备。
有利的是，本发明提供了一种制备1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯化合物的方法，该方法避免了使用卤化鏻化合物。
产物式II和III的化合物可以通过用水稀释反应混合物和用适当的萃取溶剂萃取产物的方法来分离。在分离过程中，可以使用常规萃取溶剂如乙醚、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等以及它们的混合物。
适用于本发明的磺酰氯化合物包括，但不限于，未被取代的和取代的苯基磺酰氯如对甲苯磺酰氯等，C1-C6烷基磺酰氯如甲磺酰氯等和C1-C6卤代烷基磺酰氯如三氟甲磺酰氯等。适用于本发明的磺酸酐包括，但不限于，未被取代的和取代的苯基磺酸酐如对甲苯磺酸酐等，C1-C6烷基磺酸酐如甲磺酸酐等，和C1-C6卤代烷基磺酸酐如三氟甲磺酸酐等。适用于本发明的碱包括，但不限于，碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾、氢化锂等，碱土金属氢化物如氢化钙等，碱金属C1-C6醇盐如甲醇钠、叔丁醇钾等，C1-C6烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂、甲基锂等，和二烷基氨化锂如二异丙基氨化锂、异丙基环己基氨化锂等。优选的碱包括碱金属氢化物。
适用于本发明式II和III化合物的制备的溶剂包括，但不限于，醚如四氢呋喃、二噁烷、吡喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等；羧酸酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等；二烷基亚砜如二甲基亚砜等；腈如乙腈、丙腈等；芳烃如甲苯、苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯等；卤代芳烃如氯苯、氟苯等；和它们的混合物。优选的用于式II和III化合物的制备的溶剂包括醚。
适用于本发明的质子溶剂包括，但不限于，C1-C6醇如甲醇、乙醇等。优选的质子溶剂包括甲醇和乙醇。非质子溶剂包括，但不限于，氨；和醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等。
适用于制备式III化合物的碱土金属包括，但不限于，镁和钙，优选镁。碱金属包括，但不限于，锂、钠和钾。
能够由本发明的方法制备的优选的式II和III的化合物为那些其中R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基；Ar为被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯基；和Ar1为被1-6个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的3-苯氧基苯基，
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的3-联苯基，或
被1-5个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的3-苄基苯基的化合物。
能够由本发明的方法制备的更优选的1，4-二芳基-2-氟-1，3-丁二烯和1，4-二芳基-2-氟-2-丁烯化合物为那些其中R为异丙基或环丙基；Ar为被1-3个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的苯基；和Ar1为被1-6个卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的任意组合任选取代的3-苯氧基苯基的化合物。
本发明对于制备1-(对-氯苯基)-1-环丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1，3-丁二烯、1-(α，α，α-三氟-对-甲苯基)-1-环丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1，3-丁二烯、1-[1-(α，α，α-三氟-对-甲苯基)-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-丁烯基]环丙烷和1-[1-(对-氯苯基)-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-丁烯基]环丙烷是特别有用的。
本发明还提供一种制备式I的1，4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇化合物的方法，该方法包括：
(a)使结构式IV的芳基一溴甲烷化合物
Ar1CH2Br
(IV)其中Ar1如上文所述，与C1-C6烷基碲酸(tellurolate)锂化合物反应形成结构式V的中间体化合物
Ar1CH2TeLi；
(V)
(b)使式V的中间体化合物与C1-C6烷基锂化合物反应形成结构式VI的中间体化合物
Ar1CH2Li；和
(VI)
(c)使式VI的中间体化合物与结构式VII的3-芳基-2-氟丙烯醛化合物反应其中R和Ar如上文定义。
在本发明的优选实施方案中，式I的1，4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇化合物通过在溶剂存在下，使式IV的芳基一溴甲烷化合物与C1-C6烷基碲酸锂化合物反应制备，优选温度范围从约-78℃至约30℃，更优选从约-78℃至约0℃，形成式V的中间体化合物，使式V的中间体化合物就地与C1-C6烷基锂化合物反应，优选温度范围从约-78℃至约30℃，更优选从约-78℃至0℃，形成具有结构式VI的中间体化合物，并使式VI的中间体化合物就地与式VII的3-芳基-2-氟丙烯醛化合物反应，优选温度范围从约-78℃至约30℃。
适用于本发明的C1-C6烷基碲酸锂化合物包括，但不限于，正丁基碲酸锂、仲丁基碲酸锂、叔丁基碲酸锂、正丙基碲酸锂等。适用的C1-C6烷基锂化合物包括，但不限于，正丁基锂、仲丁基锂、正丙基锂、甲基锂等。
用于制备本发明的式I化合物的溶剂包括，但不限于，醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等和它们的混合物，优选四氢呋喃。
为了便于进一步理解本发明，举出下列实施例，主要用于更详细地说明本发明。本发明的范围不能认为受这些实施例所限，而是包含权利要求书中定义的整个主题内容。
实施例1
1-(对-氯苯基)-1-环丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1-丁烯-3-醇的制备
于0℃，将由正丁基锂(4.2ml在己烷中的2.5M溶液，10.5mmol)和Te粉(1.34g，10.5mmol)在0℃的四氢呋喃(10ml)中就地产生的正丁基碲酸锂的溶液(10.5mmol，n-BuTeLi)用四氢呋喃(10ml)中的3-苯氧基-4-氟苄基溴(2.81g，10mmol)溶液处理，搅拌30分钟，冷却到-78℃，用正丁基锂的溶液(4.2ml在己烷中的2.5M溶液，10.5mmol)处理，在-78℃搅拌30分钟，用对-氯-β-环丙基-α-氟代肉桂醛(2.24g，10mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液处理，在搅拌3小时条件下加热至室温，用2N盐酸猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空浓缩得到残余物。用1∶4乙酸乙酯/己烷溶液在硅胶上经快速色谱法纯化残余物得到标题产物(3.5g，82％收率)，该产物用1H、19F和13C NMR光谱分析鉴定。
以下为基本上相同的程序，但使用对-(三氟甲基)-β-环丙基-α-氟代肉桂醛，得到1-(α，α，α-三氟-对-甲苯基)-1-环丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1-丁烯-3-醇。
实施例2
1-(对-氯苯基)-1-环丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-，3-丁二烯的制备
将氢化钠(6.3mg，0.26mmol)在四氢呋喃(1ml)中的悬浮液用1-(对-氯苯基)-1-环丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1-丁烯-3-醇(106.7mg，0.25mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液处理，在50℃下搅拌10分钟，冷却至室温，用对甲苯磺酰氯(49.6mg，0.26mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液处理，在60℃搅拌1小时，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到残余物。使用硅胶和1∶9乙酸乙酯/己烷溶液经快速色谱法纯化残余物得到标题产物(62mg，61％收率)，该产物用1H、19F和13C NMR光谱分析鉴定。
以下为基本上相同的程序，但使用1-(α，α，α-三氟-对-甲苯基)-1-环丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1-丁烯-3-醇，得到1-(α，α，α-三氟-对-甲苯基)-1-环丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1，3-丁二烯。
机译： 1,4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇的化合物及其在制备1,4-二芳基-2-氟-1,3-丁二烯和1,4-二芳基-化合物中的用途2-氟-2-丁烯。
机译： 1,4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇化合物及其在制备1,4-二芳基-2-氟-1,3-丁二烯化合物和1,4-二芳基-2-氟-化合物中的用途2-丁烯化合物
机译： 1,4-二芳基-2-氟-1-丁烯-3-醇化合物及其在制备1,4-二芳基-2-氟-1,3-丁二烯和1,4-二芳基-2-氟中的用途2-丁烯化合物
