苯甲酸雌二醇凝胶剂及其制法

摘要

本发明涉及一种凝胶剂药物及其制法。该凝胶剂由苯甲酸雌二醇或雌二醇、聚乙二醇、丙二醇、氮酮、乙醇所组成,其制法是将苯甲酸雌二醇或雌二醇溶于乙醇中形成溶液,将氮酮溶于丙二醇中形成另一种溶液,将上述的二种溶液与聚乙二醇溶液混合后,加入乙醇混合均匀而成。本凝胶剂疗效好,使用方便,副反应小,价格低。其制备工艺简单,投资少。

说明书

本发明涉及一种凝胶剂药物及其制法。

更年期是妇女从生育进入老年期的过渡时期，此时妇女体内卵巢功能逐渐减退，垂体和卵巢间的激素平衡失调，表现为雌激素分泌减少，有些妇女则产生一系列以植物神经系统功能为主要表现的内分泌障碍，出现如潮热、失眠、出汗、生殖器萎缩、女阴干涩、骨质疏松等症状，适量补充雌激素能改善上述更年期症状。

中国药典95年版二部收载的苯甲酸雌二醇注射液也可以改善上述更年期症状，但是苯甲酸雌二醇注射液因无法获得稳定的血清雌二醇水平，常有剂量过多的影响，且使用不便，患者不易接受而无法长期使用。

近年来雌激素替代疗法中新剂型成功的应用，已取得了满意的效果。其中国内已有雌二醇控释贴片上市，透皮吸收制剂已成为发展趋势，其优点是药物直接透过皮肤进入血液循环，避免肝脏“首过效应”，减少了用药剂量，克服了口服制剂引起的胃肠道副反应及对肝脏的损伤，同时也避免以高浓度经门脉系统进入肝脏，而使血清雌二醇/雌酮比例更接近于绝经前水平，从而有利于维持血清雌激素的生理性。但是控释贴片有其不足之处，就是有些人对橡皮膏易产生过敏反应，对皮肤可能造成不良影响。

本发明的目的就在于研制出将一种治疗妇女更年期妇女症状的针剂改剂型成凝胶剂药物，使其保持已有针剂药物的优点，而又使其疗效稳定，使用方便，价格低廉，副反应更小。

本发明的另一个目的就在于研究出制备上述治疗妇女更年期症状凝胶剂药物的方法。

本发明的一种苯甲酸雌二醇凝胶剂由苯甲酸雌二醇或雌二醇      0.63～1.17重量份，(C₂₅H₂₈O₃,3-羟基雌甾-1.3.5(10)-17β-醇-3-苯甲酸酯)聚乙二醇400               210～390重量份，聚乙二醇4000              175～325重量份，丙二醇                    21～39重量份，月桂氮酮(以下称氮酮)    21～39重量份，(C₁₈H₃₅NO,1-十二烷基-六氢-2H-氮杂-2-酮)乙醇                    288.37～505.83重量份，所组成。

本发明的上述一种苯甲酸雌二醇凝胶剂又以，苯甲酸雌二醇或雌二醇    0.81～0.99重量份，聚乙二醇400             270～330重量份，聚乙二醇4000            225～275重量份，丙二醇                  27～33重量份，氮酮                    27-33重量份，乙醇                    350.19～428.01重量份所组成为佳。所说的重量份可以克、仟克、斤、吨等单位。

苯甲酸雌二醇为亲脂性药物，它在亲脂性基质中不易释放，而在亲水性基质中释放快，所以应选用水溶性基质，此类基质为聚乙二醇类。它们具有保持凝胶应有的外观特点。因聚乙二醇类粘稠度比较适宜，有较强的吸湿性，清洁美观，无毒，对皮肤无刺激，延展性好，易于涂布，性质稳定，溶解性能好，且不沾污皮肤，又容易洗涤。所用的聚乙二醇类以聚乙二醇400与聚乙二醇4000的混合物为好，又以聚乙二醇400与聚乙二醇4000的重量比1∶0.6～1.75为宜，更以其重量比1∶0.8～1.5更佳。用聚乙二醇2000可代替上述的聚乙二醇4000重量的40-60％，形成聚乙二醇400，重量百分数40-60％的聚乙二醇2000和重量百分数40-60％的聚乙二醇4000，聚乙二醇2000与聚乙二醇4000两者重量百分数之和为100％，所形成的聚乙二醇类水溶性基质。

聚乙二醇类基质虽可以使主药苯甲酸雌二醇或雌二醇从基质中扩散至皮肤表面较快，浓度较高，但只有较小的透皮吸收作用，所以必须加入适宜的皮肤渗透促进剂，在众多的皮肤渗透促进剂中以氮酮为好。因为氮酮对主药的皮肤渗透有良好的促进作用，使主药的皮肤渗透率有所提高，达到治疗妇女更年期综合症所需的剂量。另外，氮酮还具有滑润性，加入到凝胶剂中可以使组合物产品具有舒适滑润感。

用乙醇作为苯甲酸雌二醇或雌二醇的溶剂，用它来溶解主药，用乙醇作溶剂，它还具有扩张局部血管的作用，也可起一定的促皮吸收作用，所用的乙醇可以是含乙醇95％，重量百分数，至含乙醇100％，重量百分数，的乙醇，但以含95％重量百分数的医用乙醇为佳。

本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂1.0克加水25毫升，搅拌均匀后，测定其PH值为4.6～6.0。

本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂的制法，按组成：苯甲酸雌二醇或雌二醇    0.63～1.17重量份，聚乙二醇400             210～390重量份，聚乙二醇4000            175～325重量份，丙二醇                  21～39重量份，月桂氮酮              21～39重量份，乙醇                    288.37～505.83重量份，进行配制。

向称取所需要量的苯甲酸雌二醇或雌二醇中加入适宜量的乙醇，在适宜的温度下搅拌0.5～4小时，使其溶于乙醇中形成a液；将聚乙二醇4000于60-80℃的温度下进行融熔，再将聚乙二醇400加入到融熔后的聚乙二醇4000中，搅拌混合形成b液；将氮酮和丙二醇混合搅拌溶解后形成c液；在25-40℃的温度下将a、b、c液搅拌混合均匀后，加入余量的乙醇，混合均匀。

将a、b、c液搅拌混合均匀后，放置至室温后，再加入余量的乙醇为好。加入余量的乙醇，混合均匀后，经质检，进行包装成产品。

在配制本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂时，以按组成：苯甲酸雌二醇或雌二醇    0.81～0.99重量份，聚乙二醇400             270～330重量份，聚乙二醇4000            225～275重量份，丙二醇                  27～33重量份，氮酮                    27～33重量份，乙醇                    350.19～428.01重量份，进行配制为好。

向苯甲酸雌二醇或雌二醇中所加入的乙醇的量，以苯甲酸雌二醇或雌二醇与乙醇的重量比为1∶200-400为好，在20-60℃的温度下搅拌1.5-2.5小时为宜，形成a液。

用聚乙二醇类作为水溶性基质时，用聚乙二醇2000代替聚乙二醇4000重量的40-60％，形成聚乙二醇400，重量百分数40-60％的聚乙二醇2000和重量百分数40-60％聚乙二醇4000，聚乙二醇2000和聚乙二醇4000重量百分数之和为100％所形成的聚乙二醇类水溶性基质。

若以聚乙二醇400与聚乙二醇4000的混合物为水溶性基质，聚乙二醇400与聚乙二醇4000的重量比为1∶0.6～1.75为好，更以聚乙二醇400与聚乙二醇4000的重量比为1∶0.8～1.5为更佳。

对本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂进行了毒理、药效试验。

通过刺激试验(家兔)，皮肤过敏试验(豚鼠)及皮肤急性毒性试验(家兔)，均未见刺激，过敏，毒性反应，表明本发明苯甲酸雌二醇凝胶剂药物安全无毒。

通过大鼠离体透皮吸收试验，表明苯甲酸雌二醇凝胶可以迅速透入角质层而释放。

通过放射免疫法人体透皮吸收试验，表明用药后血清雌二醇水平有明显提高，平均达峰时间为60分钟，峰浓度平均值54.6Pg/ml，显著高于0时血清雌二醇水平(P＜0.01)，用药后20小时血清雌二醇水平明显高于0时血清雌二醇水平(P＜0.05)。

试验证明了本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂可迅速透过人体表皮明显提高血清雌二醇水平，其平均峰浓度可达200.38pmol/l，相当于早卵泡期水平，能够达到临床治疗的要求。

用本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂在几个大医院治疗更年期综合症临床试验证明了它的良好的疗效。大多数在用药一个月已有极明显的改善，随着时间的延长，改善情况更加明显。用药4个月时几乎可以达到完全缓解的程度，对升高血内雌二醇水平，降低FSH的水平有明显的作用，雌二醇升高到卵泡早期水平，对血压、体重、肝、肾功能未见有明显不良影响。从脂代谢的指标变化说明了苯甲酸雌二醇凝胶剂对脂代谢无明显作用。

用本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂(作为试验组)与法国产的爱斯妥凝胶(批号151，作为对照组)进行了对比试验，其试验表明在胃肠反应、乳房胀痛、白带增多、阴道出血等副反应等方面，本发明的苯甲酸雌二醇凝胶的副反应较小一些，疗效上与爱期妥凝胶相当。

本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂的优点就在于：

1．本发明的凝胶剂是一种含雌激素的凝胶，是经过皮肤涂抹而被吸收，药物不经胃肠道吸收，避免了肝脏的首过反应，更适用于肝炎发病率高的地区妇女。它对升高血内雌二醇水平，降低FSH的水平均有极明显的作用，雌二醇升高到卵泡早期水平，因此能改善阴道萎缩的情况，减轻阴道干燥和性交困难等症状。

2．由于本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂采用水溶性基质，使苯甲酸雌二醇通过透皮吸收，有效提高体内雌二醇水平，从而满足雌激素替代治疗时长期使用的要求，同时改剂型还具有使用方便，有利于随时调整量等特点，不污染皮肤，又容易洗涤除去。

3．本发明的凝胶剂性质稳定，没有降解产物，有效期长，副反应小，价格低廉。

本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂的制备方法就在于工艺简单，易于操作，投资少，所用设备简单。

本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂的用法是涂于前臂内侧皮肤上，待数分钟后再穿衣服，仅供外用，破损皮肤不可使用，不可以口服。乳房、外阴、阴道粘膜避免使用。

以下用实施例对本发明的苯甲酸雌二醇凝胶剂及其制备方法作进一步的说明，将有助于对本发明及其优点进一步的理解，本发明的保护范围不受这些实施例的限定，本发明的保护范围由权利要求书来决定。

实施例1

本实施例的苯甲酸雌二醇凝胶剂由苯甲酸雌二醇(上海第十二制药厂出品)         0.63克，聚乙二醇400(上海川沙高南化工厂)            210克，聚乙二醇4000(上海川沙高南化工厂)           175克，丙二醇，进口分装，                         21克，氮酮北京第二制药厂                         21克，乙醇(含乙醇95％，重量百分数，北京化工厂)   288.37克，所组成。

向称取的0.63克苯甲酸雌二醇中加入乙醇，所加入的乙醇的量为苯甲酸雌二醇与乙醇的重量比为1∶200，在45℃的温度下搅拌2.5小时，使苯甲酸雌二醇溶于乙醇中，形成a液；将聚乙二醇4000于60℃的温度下进行融熔，再将聚乙二醇400加入到融熔后的聚乙二醇4000中，搅拌混合均匀形成b液，聚乙二醇400与聚乙二醇4000的重量比为1∶0.830，将氮酮和丙二醇混合搅拌均匀后形成c液，在35℃的温度下将a、b、c液搅拌混合均匀后，放置至室温(所说的室温为15-25℃)，加入余量的乙醇，加入余量的乙醇后，混合均匀，经质检，包装成产品。

实施例2

其操作方法及凝胶剂组分基本与实施例1相同，唯不同的是用雌二醇配制组合物凝胶剂，而不用苯甲酸雌二醇。

实施例3

其操作方法与实施例1基本相同，唯不同的是凝胶剂由，苯甲酸雌二醇    1.17克，聚乙二醇400     390克，聚乙二醇4000    325克，丙二醇          39克，氮酮            39克，乙醇            505.83克，所组成。

在溶解苯甲酸雌二醇时，所加入的乙醇的量为苯甲酸雌二醇与乙醇的重量比为1∶400。

实施例4

其操作方法与实施例1基本相同，唯不同的是凝胶剂由，苯甲酸雌二醇    0.81克，聚乙二醇400     270克，聚乙二醇4000    225克，丙二醇          27克，氮酮            27克，乙醇            350.19克，所组成。

在溶解苯甲酸雌二醇时，所加入的乙二醇的量为苯甲酸雌二醇与乙醇的重量比为1∶300。

实施例5

其操作方法与实施例1基本相同，唯不同的是凝胶剂由，苯甲酸雌二醇    0.99克，聚乙二醇400     330克，聚乙二醇4000    275克，丙二醇          33克，氮酮            33克，乙醇            428.01克，所组成。

在溶解苯甲酸雌二醇时，所加入的乙醇的量为苯甲酸雌二醇与乙醇的重量比为1∶300。

实施例6

其操作方法与实施例1基本相同，唯不同的是凝胶剂由，苯甲酸雌二醇    0.9克，聚乙二醇400     270克，聚乙二醇4000    275克，丙二醇          30克，氮酮            30克，乙醇            404.1克，所组成。

在溶解苯甲酸雌二醇时，所加入的乙醇的量为苯甲酸雌二醇与乙醇的重量比为1∶300，聚乙二醇400与聚乙二醇4000的重量比为1∶1.019。