一种复合磷酸酯酶肠溶片及其制备方法和应用

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复合磷酸酯酶肠溶片及其制备方法和应用。按重量份数比计，片芯由复合磷酸酯酶200份、填充剂50-200份、润湿剂30-120份、助流剂3-12份和润滑剂3-12份组成，包衣层由肠溶材料10-35份、增塑剂0.2-3份、抗粘剂0.2-3份和遮光剂0.2-3份组成；所述填充剂为磷酸氢钙、硫酸钙、药用碳酸钙、淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉和甘露醇的一种或多种。本发明片剂可提高酶的稳定性，同时患者每次只需服用1片，片剂效价在贮存过程中更稳定，可提高生物利用度，且制备工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复合磷酸酯酶肠溶片及其制备 方法和应用。

背景技术

复合磷酸酯酶是从大麦芽的须根中提取而得的能促进人体正常代谢、 具有磷酸酯酶活性的一种多酶物质，主要成分为磷酸单酯酶、磷酸二酯酶、 核苷酸酶、淀粉酶等10多种酶类。复合磷酸酯酶通过抗脂质过氧化反应维 持细胞膜的流动性，保护肝细胞，增强肝细胞对多种危害因素的抵抗作用， 另外能维持肝细胞微粒体酶的活性，增强肝脏的解毒功能，有利于增进食 欲，增强免疫力，改善肝脏代谢，保护肝细胞。

已上市复合磷酸酯酶肠溶片规格是50mg/片，临床上轻、中度肝炎患者 服用时一次四片，一天三次。已上市产品存在的缺点是患者单次服药片数 多，不方便。

中国专利申请CN200710120377.0公开了一种复合磷酸酯酶胶囊及其制 备方法。该胶囊中含有作为有效成分的复合磷酸酯酶和药用辅料。所用药 用辅料包括固体制剂常用的填充剂和润滑剂。润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉 和微粉硅胶中的一种或多种；填充剂是淀粉、乳糖、糖粉、可压性淀粉中 的一种或多种。该项专利的缺点在于该技术制得的复合磷酸酯酶胶囊其效 价在贮存过程中显著降低，影响临床治疗效果。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种复合磷酸酯酶肠溶片及其 制备方法和应用。

为实现上述目的本发明采用的技术方案为：

一种复合磷酸酯酶肠溶片，由片芯和包衣层组成，按重量份数比计，片 芯由复合磷酸酯酶200份、填充剂50-200份、润湿剂30-120份、助流剂 3-12份和润滑剂3-12份组成，包衣层由肠溶材料10-35份、增塑剂0.2-3 份、抗粘剂0.2-3份和遮光剂0.2-3份组成；所述填充剂为磷酸氢钙、硫 酸钙、药用碳酸钙、淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉和甘露醇的一 种或多种。

所述助流剂为二氧化硅；所述润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉的一种或 多种；所述润湿剂为水、乙醇或乙醇水溶液；所述肠溶材料优选为Ⅲ号丙 烯酸树脂；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯或蓖麻油；所 述抗粘剂为滑石粉；所述遮光剂为二氧化钛。

所述填充剂为磷酸氢钙；所述润滑剂为滑石粉；所述润湿剂为水；所 述增塑剂为蓖麻油。

所述复合磷酸酯酶与磷酸氢钙重量份数比为4:1-1.5:1；

所述复合磷酸酯酶与磷酸氢钙重量比优选为2.5:1.

一种复合磷酸酯酶肠溶片的方法，

(1)复合磷酸酯酶片芯的制备:将复合磷酸酯酶片芯中各原料分别过80 目筛，过筛后按照上述用量将复合磷酸酯酶与填充剂混合均匀，在润湿剂 的存在下，20目筛制粒，湿颗粒在30℃±5℃条件下干燥12h后，18目筛 整粒，而后颗粒与滑石粉、二氧化硅混合均匀后压片，即得复合磷酸酯酶 片芯；

(2)肠溶包衣液的制备：用80％的乙醇溶解肠溶材料、增塑剂、抗粘剂 和遮光剂，制成肠溶包衣液；

(3)将配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的复合磷酸酯酶 片芯表面，干燥后得复合磷酸酯酶肠溶片。

一种复合磷酸酯酶肠溶片的应用，所述复合磷酸酯酶肠溶片在制备肝 炎治疗药物中的应用。

与现有技术相比，本发明涉及的复合磷酸酯酶肠溶片及其制备方法具 有如下优点和显著的进步：

(1)本发明制备的复合磷酸酯酶肠溶片，长期放置效价稳定性好(稳 定性试验数据见具体实施方式中表3和表4)，避免了由于复合磷酸酯酶在 贮存过程中酶效价降低而导致生物利用度低的不利因素。

(2)本发明制备的复合磷酸酯酶肠溶片，轻、中度肝炎患者在服用时 因每片含复合磷酸酯酶量增加每次只需1片，且该片酶效价更稳定，患者 服用更方便。

(3)制备工艺相对简单，操作方便，生产成本低，适合工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例 证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所 做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例

复合磷酸酯酶肠溶片的制备方法，按照下述步骤：

(1)复合磷酸酯酶片芯的制备：将复合磷酸酯酶片芯中各原料分别过 80目筛，过筛后按照上述用量将复合磷酸酯酶与填充剂混合均匀，在润湿 剂的存在下，20目筛制粒，湿颗粒在30℃±5℃条件下干燥12h后，18目 筛整粒，而后颗粒与滑石粉、二氧化硅混合均匀后压片，即得复合磷酸酯 酶片芯；

(2)肠溶包衣液的制备：用80％的乙醇溶解肠溶材料、增塑剂、抗粘剂 和遮光剂，制成肠溶包衣液；

(3)将配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的复合磷酸酯酶 片芯表面，干燥后得复合磷酸酯酶肠溶片。

上述具体制备成分详见表1；其中，“/”代表未使用。

表1

对比实验

按照上述实施例的制备方式制备，但具体成分详见表2。

表2

  对比实施例1 对比实施例2 对比实施例3 复合磷酸酯酶 200g 200g 200g 乳糖 80g 50g 65g 淀粉 20g 50g 35g 水 80g 80g 80g 二氧化硅 3g 3g 3g 滑石粉 3g 3g 3g Ⅲ号丙烯酸树脂 21g 21g 21g 蓖麻油 2.1g 2.1g 2.1g 滑石粉 2.1g 2.1g 2.1g 二氧化钛 2.1g 2.1g 2.1g

实施例1-4和对比实施例1-3所得复合磷酸酯酶肠溶片的效价测定：

取肠溶片5片，置乳钵中，研磨均匀，称取约相当于复合磷酸酯酶250mg 粉末，加入100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，呈浑浊的溶液，作为 供试品溶液。取试管2支，分别精密加入核糖核酸溶液[取核糖核酸(含量 80％以上)1.0g，加水30ml，摇匀，用氢氧化钠试液调节pH值至7.0-7.2， 再加水稀释至50ml]3ml、三羟甲基氨基甲烷缓冲液[取三羟甲基氨基甲烷 1.2g，加水50ml溶解后，用0.1mol/L的盐酸溶液(约85ml)调节pH值至 7.0-7.2，加水稀释至200ml]1.5ml、0.01mol/L的氯化锌溶液0.5ml，在 70℃水浴中保温5分钟，分别精密加入供试品溶液1ml，摇匀，置70℃水 浴中准确反应30分钟，再精密加入高氯酸钼酸铵试液(取钼酸铵0.25g， 加70％-72％高氯酸3.5ml及水适量使溶解，用水稀释至100ml)5ml，摇匀， 立即置冰浴中冷却15分钟，滤过，取续滤液2ml置100ml量瓶中，加水稀 释至刻度，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在260nm 的波长处以水为参比测定吸收度A，以水1ml代替供试品溶液，同类操作， 测定吸收度A。按下式计算：

式中W_平均片重、W_样品——分别为平均片重及供试品取样量，mg。

以肠溶片每片含复合磷酸酯酶以磷酸酯酶计，不得少于64万单位。

试验例1加速试验

取本发明实施例和对比实施例样品，分别在30℃±2℃、相对湿度65％ ±5％的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样一次，按 稳定性重点考察项目上述的效价测定进行测定。试验结果见表3.

表3加速试验结果

由表3数据可以看出，本发明实施例样品在温度30℃±2℃、相对湿度 65％±5％的条件下，在效价方面要比对比实施例样品明显稳定，且实施例1 复合磷酸酯酶与磷酸氢钙的重量比为2.5:1的样品效价最为稳定。

试验例2：长期试验

取本发明实施例和对比实施例样品，分别在25℃±2℃、相对湿度60％ ±5％的条件下放置6个月，分别于第0、3、6、9、12、18个月末取样一次， 按稳定性重点考察项目上述的效价测定进行测定。试验结果见表4.

表4长期试验结果

由表4数据可以看出，本发明实施例样品在温度25℃±2℃、相对湿度 60％±5％的条件下，在效价方面要比对比实施例样品明显稳定，且实施例1 复合磷酸酯酶与磷酸氢钙的重量比为2.5:1的样品效价最为稳定。