一种盐酸吡格列酮格列美脲片剂组合物

摘要

本发明提供了一种盐酸吡格列酮格列美脲片剂组合物。本发明的盐酸吡格列酮格列美脲片含有盐酸吡格列酮、格列美脲、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等，具有有关物质含量低、稳定性高等优点。

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种复方盐酸吡格列酮格列美脲口服固体制剂。

背景技术

糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症。据流行病学调查估计目前全球糖尿病患者总数已逾一亿，其中90%左右为II型糖尿病，其发病机理主要为胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌缺陷或胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗和肝脏葡萄糖产生增加。II型糖尿病患者常伴有肥胖、高血压、高脂血症、酮症酸中毒、脂肪肝及冠心病等疾病。

格列美脲和吡格列酮具有不同的降糖作用机制。吡格列酮作为噻唑烷二酮家族成员，它通过激活过氧化物酶体增殖体激活受体-γ，增加多种基因编码蛋白的表达而具有改善胰岛素抵抗，促进血糖控制的作用；同时不增加胰岛β细胞分泌胰岛素。还有减轻炎症环境、降低血压、调节脂代谢等效应而具有血管保护作用。格列美脲是第三代新型长效磺酰脲类降糖药，除有胰岛素促分泌、增加外周葡萄糖摄取、减少内生葡萄糖产生的作用外，还有明显降低血压的作用以及降低血清胆固醇和甘油三酯的趋势。研究表明，格列美脲与吡格列酮联合治疗II型糖尿病具有协同作用。

盐酸吡格列酮分子式C19H20N2O3S·HCl，分子量392.89，结构式如下：

格列美脲分子式C24H34N4O5S，分子量490.62，结构式如下：

2005年，印度PANACEA BIOTEC LTD公司的复方盐酸吡格列酮格列美脲片（PIORYL^TM）获准上市。

稳定性的优劣对复方盐酸吡格列酮格列美脲片的疗效发挥及用药安全性具有重要影响，提高复方盐酸吡格列酮格列美脲片的稳定性是本领域技术人员不懈追求的目标。

发明内容

经过不断地处方优化，本发明提供了一种复方盐酸吡格列酮格列美脲片剂组合物。具体地，本发明涉及：

1）一种复方盐酸吡格列酮格列美脲片，包括盐酸吡格列酮、格列美脲、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚山梨醇酯-80和润滑剂。

2）根据项1）所述的复方盐酸吡格列酮格列美脲片，每片的组份及含量如下：

盐酸吡格列酮（以吡格列酮计）   15mg，

格列美脲                       1-2mg，

乳糖                           30-60mg，

甘露醇                         15-30mg，

微晶纤维素                     10-20mg，

交联羧甲基纤维素钠             5-10mg，

聚维酮                         2-4mg，

聚山梨醇酯-80                  0.5-1mg，

润滑剂                         0.5-2mg。

3）根据项2）所述的复方盐酸吡格列酮格列美脲片，其中，所述聚维酮选自聚维酮K-30、聚维酮K-90或聚维酮S-630之一，优选聚维酮K-30。

4）根据项2）所述的复方盐酸吡格列酮格列美脲片，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁。

5）根据项2）所述的复方盐酸吡格列酮格列美脲片，其中，所述乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠的重量比为6 ：3 ：2：1。

6）一种复方盐酸吡格列酮格列美脲片，每片的组份及含量如下：

盐酸吡格列酮（以吡格列酮计）   15mg，

格列美脲                       1mg，

乳糖                           30mg，

甘露醇                         15mg，

微晶纤维素                     10mg，

交联羧甲基纤维素钠             5mg，

聚维酮K-30                     2mg，

聚山梨醇酯-80                  0.5mg，

硬脂酸镁                       0.5mg。

7）一种复方盐酸吡格列酮格列美脲片，每片的组份及含量如下：

盐酸吡格列酮（以吡格列酮计）   15mg，

格列美脲                       1.5mg，

乳糖                           48mg，

甘露醇                         24mg，

微晶纤维素                     16mg，

交联羧甲基纤维素钠             8mg，

聚维酮K-30                     3mg，

聚山梨醇酯-80                  0.8mg，

硬脂酸镁                       1mg。

8）一种复方盐酸吡格列酮格列美脲片，每片的组份及含量如下：

盐酸吡格列酮（以吡格列酮计）   15mg，

格列美脲                       2mg，

乳糖                           60mg，

甘露醇                         30mg，

微晶纤维素                     20mg，

交联羧甲基纤维素钠             10mg，

聚维酮K-30                     4mg，

聚山梨醇酯-80                  1mg，

硬脂酸镁                       2mg。

另外，本发明的盐酸吡格列酮格列美脲片可采用本领域的常规方法进行制备。

本发明的有益效果在于，本发明的复方盐酸吡格列酮格列美脲片采用湿法制粒压片，含量均匀，用药安全性高，适合工业化生产；更为重要的是，本发明的复方盐酸吡格列酮格列美脲片的稳定性明显优于市售产品PIORYL^TM。

本发明复方盐酸吡格列酮格列美脲片的给药剂量可以根据临床医生的判断而定。

具体实施方式

本发明的如下具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。

实施例1～6  本发明的复方盐酸吡格列酮格列美脲片

处方（单位：g）：

注：实施例1-3的乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠的重量比为6:3:2:1。

制备工艺：

1）将盐酸吡格列酮和各种辅料分别粉碎，并过100目筛；格列美脲粉碎，过600目筛。

2）称取粉碎的除硬脂酸镁、聚山梨酯-80之外的其它原辅料，混匀，过65目筛网六次，得主药、辅料细粉。

3）将聚维酮K-30用50％乙醇制成12％浓度的溶液，再加入聚山梨酯-80，混匀。

4）将步骤3）的混合溶液加入前述主药、辅料细粉中，充分混合，得软材。

5）将软材过30目筛，制成湿颗粒，60℃干燥2小时得干颗粒。

6）将干颗粒过40目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例7  复方盐酸吡格列酮格列美脲片稳定性实验

利用实施例1-6制备的本发明的复方盐酸吡格列酮格列美脲片和市售产品PIORYL^TM，进行加速稳定性实验，检测有关物质含量。

1）实验方法

取实施例1-6制备的本发明的复方盐酸吡格列酮格列美脲片（模拟上市包装）和市售产品PIORYL^TM，放入相对湿度为75%±5%（NaCl饱和水溶液）的干燥器内，于40℃恒温培养箱中放置，分别测定第0、1、2、3、6个月的有关物质。

盐酸吡格列酮有关物质检查

分别取实施例1-6制备的本发明的复方盐酸吡格列酮格列美脲片及市售产品PIORYL^TM【含盐酸吡格列酮（以吡格列酮计）/格列美脲15mg/1mg】适量（相当于吡格列酮5mg），精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇适量，超声2分钟，稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加甲醇制成浓度为1μg/ml的溶液，作为对照溶液；另取杂质A（盐酸吡格列酮与5-｛4-［2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基］苯基亚甲基｝-2，4-噻唑二酮）对照品适量，加甲醇配制成1μg/ml的溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使吡格列酮峰的峰高约为满量程的10～15%。再精密量取供试品溶液、对照溶液和杂质A溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至吡格列酮峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中除溶剂峰和格列美脲峰外如有杂质峰，杂质A峰面积乘以相对校正因子1.56后与对照溶液中吡格列酮峰比较，计算杂质A含量；其他各杂质峰面积总和与对照溶液中吡格列酮峰比较，计算其他杂质总量。

格列美脲有关物质检查

分别取实施例1-6制备的本发明的复方盐酸吡格列酮格列美脲片及市售产品PIORYL^TM【含盐酸吡格列酮（以吡格列酮计）/格列美脲15mg/1mg】适量（相当于格列美脲1mg），精密称定，置10ml量瓶中，加80％乙腈适量，超声并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另分别取杂质1（4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-2氧-3-吡咯啉-1-甲酰氨基]乙基]苯磺酰胺基甲酸乙酯）和杂质2（4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-2氧-3-吡咯啉-1-甲酰氨基]乙基]苯磺酰胺）对照品适量，精密称定，分别加80%乙腈溶解制成每1ml中约含100μg的溶液，得杂质1溶液和杂质2溶液。分别精密量取上述三种溶液制成每ml含杂质1、杂质2和格列美脲各0.5μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使格列美脲色谱峰的峰高约为满量程的10%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至格列美脲峰保留时间的2倍。对照溶液色谱图中杂质1、杂质2及格列美脲的保留时间分别约为11分钟、7分钟和15分钟。供试品溶液的色谱图中，除溶剂峰和盐酸吡格列酮峰外，如有与杂质1或杂质2峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算（按格列美脲标示量计算）其含量，其他杂质峰与对照溶液中格列美脲峰比较，计算其含量。

2）实验结果

由上表可知，在为期6个月的考察期内，本发明的复方盐酸吡格列酮格列美脲片（实施例1-6）的稳定性明显高于市售产品PIORYL^TM。具体表现在，本发明复方盐酸吡格列酮格列美脲片（实施例1-6）的盐酸吡格列酮其它杂质含量明显低于PIORYL^TM，PIORYL^TM中存在的格列美脲杂质1在本发明的复方盐酸吡格列酮格列美脲片（实施例1-6）中未检出，本发明的复方盐酸吡格列酮格列美脲片（实施例1-6）中格列美脲杂质2的含量明显低于PIORYL^TM；特别是，乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠的重量比为6:3:2:1时（实施例1-3），本发明的复方盐酸吡格列酮格列美脲片的稳定性更高，不仅明显优于市售产品PIORYL^TM，而且也明显优于本发明的其它处方（实施例4-6）。