一种治疗高血压肾损害的药物组合物及制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种治疗高血压肾损害的药物组合物，该药物组合物是由以下重量份数比的原料组成：玉米须10～60份，女贞子10～60份，猪苓5～50份，泽泻5～50份，石韦5～50份，黄柏5～50份，桑椹5～50份，菟丝子5～50份，杜仲5～50份。本发明还公布了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物组合物组成简单，配方新颖具有成本低、疗效好、无毒副作用、不易产生耐受性、服用及携带方便、普遍适用于高血压肾损害的患者等特点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗高血压肾损害的药物组合物及其制备方法。

背景技术

原发性高血压病发生5-10年后常伴有靶器官的损害，其中肾脏是最易受损的器官之一， 随着高血压性肾损害的进展，最后发展为慢性肾功能衰竭(Chronic renal failure，CRF)， 其发生率呈逐年上升的趋势。高血压性肾损害的病理特征为广泛的入球小动脉透明样变和小 叶间动脉内膜增厚，同时出现肾小球和肾小管间质缺血性表现。随着高血压进展，出现肾小 球硬化、肾小管萎缩及基底膜增厚，伴随肾间质胶原增加，单核细胞灶性浸润和纤维化。高 血压是引起和加重良性小动脉肾硬化症的始动机制，因此，早期进行降压治疗，并将血压降 至目标值是预防高血压性肾损害的关键。而肾纤维化、血管内皮细胞损伤、足细胞损伤、氧 化应激等是高血压性肾损害进行性发展的重要机制，因此在降压治疗的同时，给予中医药治 疗，对于提高高血压性肾损害的临床疗效具有重要意义。

祖国医学虽无高血压性肾损害病名，但从其临床表现可归属于中医“眩晕”、“虚劳”、“溺 毒”、“肾劳”、“关格”等范畴。祖国医学认为，高血压病程日久，“久病及肾”，加之肾为“封 藏之本”，故肾虚则失于封藏、固摄无权，临床出现腰膝酸软、神疲乏力、夜尿频多、精微下 泄，而见蛋白尿等症。本病病程长，“久病入络”，故又肾虚致瘀。在病变中后期，肾失开阖， 不能及时转输运化水液和邪毒，形成湿浊瘀血邪毒蕴于体内，因此临床上患者多兼见恶心呕 吐、水肿、舌质紫暗夹有瘀斑、苔腻等瘀血湿浊内阻的表现。

中医药对高血压肾损害具有较好的治疗作用，目前中医对高血压肾损害的研究也逐渐增 多，如中国专利200810055064.6公布了一种治疗高血压肾损害的药物及其制备方法，该药物 组合物由黄芪、地黄、黄精、山药、苍术组成；中国专利200910055794.0公布了一种治疗早 期高血压肾损害的中药复方制剂，该制剂由熟地、杜仲、桑寄生、钩藤、罗布麻、葛根和川 牛膝组合物而成；中国专利201210322847.2公布了一种治疗高血压早期肾损害的中药及其制 备方法，该药物组合物由熟地黄、山茱萸、薯蓣、杜仲、丹参和龟甲组成。上述复方均以补 肾平肝为主进行治疗。

发明内容

本发明的一个目的在于克服现有技术的不足，提供一种组成简单，配方新颖的治疗高血 压肾损害的药物组合物，该药物组合物具有成本低、疗效好、无毒副作用、不易产生耐受性、 服用及携带方便、普遍适用于高血压肾损害的患者等特点。

本发明的另一个目的在于提供一种治疗高血压肾损害的药物组合物的制备方法，该制备 方法操作简单，可适用于工业化生产。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种治疗高血压肾损害的药物组合物，它 是由以下重量份数比的原料组成：玉米须10～60份，女贞子10～60份，猪苓5～50份，泽 泻5～50份，石韦5～50份，黄柏5～50份，桑椹5～50份，菟丝子5～50份，杜仲5～50 份。

优选地，所述的各原料的重量份数比为：玉米须15～50份，女贞子15～50份，猪苓10～ 40份，泽泻10～40份，石韦10～40份，黄柏10～40份，桑椹10～40份，菟丝子10～40 份，杜仲10～40份。

优选地，所述的各原料的重量份数比为：玉米须20～40份，女贞子20～40份，猪苓15～ 30份，泽泻15～30份，石韦15～30份，黄柏15～30份，桑椹15～30份，菟丝子15～30 份，杜仲15～30份。

优选地，所述的各原料的重量份数比为：玉米须20份，女贞子20份，猪苓15份，泽泻 15份，石韦15份，黄柏15份，桑椹15份，菟丝子15份，杜仲15份。

一种制备上述任一治疗高血压肾损害药物组合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：

S1：按重量比称取各原料，混合后加入药材6～8倍量的水浸泡0.5～1小时，随后煎煮 0.5～1小时，过滤得到水煎液，药渣备用；

S2：将S1步骤中的药渣再加入6～8倍药材量的水煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液， 药渣弃去；

S3：将S1步骤与S2步骤中的水煎液合并后浓缩成浸膏，然后将浸膏真空干燥得到干膏， 将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。

本发明所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服液。

本发明所述的药学上可接受的辅料包括淀粉、硬脂酸镁、糊精和微晶纤维素。

本发明所述的任一药物组合物在制备治疗高血压肾损害药物中的应用。

本发明的药物组合物可以根据制药领域的常规方法制备成任何一种药剂学上所述的剂 型；药物组合物可以通过口服、吸入或肠外给药等方式施用于患者。所述的药剂学上的剂型 包括：口服给药时使用的片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、口服液等；在肠外给 药时使用的冻干粉针及注射液等。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、 崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、 预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀 粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤 维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括： 聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、 聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、 甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、 山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡 等。

本发明所述药物组合物中的玉米须，女贞子，猪苓，泽泻，石韦，黄柏，桑椹，菟丝子 和杜仲为2010版《中国药典》第一部收载的中药或其炮制品。玉米须为禾本科植物玉蜀黍的 花柱及柱头，甘、平，归膀胱、肝、胆经，具有利水消肿，利湿退黄的作用；女贞子为木犀 科植物女贞的成熟果实，甘、苦、凉，归肝、肾经，具有补肝肾阴，乌须明目的作用；猪苓 为多孔菌科真菌猪苓的菌核，甘、淡、平，归肾、膀胱经，具有利水渗湿的作用；泽泻为泽 泻科植物泽泻的块茎，甘、淡、寒，归肾、膀胱经，具有利水渗湿，泄热的作用；石韦为水 龙骨科植物庐山石韦和石韦或有柄石韦的叶片，苦、甘、微寒，归肺、膀胱经，具有利水通 淋，清肺止咳的作用；黄柏为芸香科植物黄檗和黄皮树去除栓皮的树皮，苦、寒，归肾、膀 胱、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒、退热除蒸的作用。桑椹为桑科植物桑的果穗，甘、 寒，归肝、肾经，具有滋阴补血，生津，润肠的作用；菟丝子为旋花科植物菟丝子的成熟种 子，甘、温，归肝、肾、脾经，具有补肾固精，养肝明目，止泻，安胎的作用；杜仲为杜仲 科植物杜仲的树皮，甘、温，归肝、肾经，具有补肝肾，强筋骨，安胎的作用。

本发明的有益效果是：本发明药物组合物经临床试验研究证明对高血压肾损害患者具有 较好的治疗效果。本发明药物组合物的配方新颖，原料简单，具有成本低廉的特点，本发明 制备方法操作简单，可适用于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于 以下所述。

实施例1：

称取原料玉米须10g，女贞子10g，猪苓5g，泽泻5g，石韦5g，黄柏5g，桑椹5g，菟 丝子5g，杜仲5g，加入辅料淀粉60g制粒，硬脂酸镁5g，糊精50g、微晶纤维素50g，均匀 制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例2：

称取原料玉米须60g，女贞子60g，猪苓50g，泽泻50g，石韦50g，黄柏50g，桑椹50g， 菟丝子50g，杜仲50g，加入辅料淀粉400g制粒，硬脂酸镁40g，糊精300g、微晶纤维素300g， 均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例3：

称取原料玉米须15g，女贞子15g，猪苓10g，泽泻10g，石韦10g，黄柏10g，桑椹10g， 菟丝子10g份，杜仲10g，加入辅料淀粉180g制粒，硬脂酸镁12g，糊精120g、微晶纤维素 120g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例4：

称取原料玉米须50g，女贞子50g，猪苓40g，泽泻40g，石韦40g，黄柏40g，桑椹40g， 菟丝子40g，杜仲40g，加入辅料淀粉350g制粒，硬脂酸镁30g，糊精300g、微晶纤维素300g， 均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例5：

称取原料玉米须20g，女贞子20g，猪苓15g，泽泻15g，石韦15g，黄柏15g，桑椹15g， 菟丝子15g，杜仲15g，加入辅料淀粉150g制粒，硬脂酸镁20g，糊精100g、微晶纤维素100g， 均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例6：

称取原料玉米须40g，女贞子40g，猪苓30g，泽泻30g，石韦30g，黄柏30g，桑椹30g， 菟丝子30g，杜仲30g，加入辅料淀粉300g制粒，硬脂酸镁30g，糊精250g、微晶纤维素200g， 均匀制得颗粒，压片，得到片剂。

实施例7：

称取原料玉米须25g，女贞子25g，猪苓20g，泽泻20g，石韦20g，黄柏20，桑椹20g， 菟丝子20g，杜仲20g，加入辅料淀粉200g制粒，硬脂酸镁20g，糊精150g、微晶纤维素150g， 均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。

实施例8：

称取原料玉米须10g，女贞子10g，猪苓5g，泽泻5g，石韦5g，黄柏5g，桑椹5g，菟 丝子5g，杜仲5g，加入辅料淀粉60g制粒，硬脂酸镁5g，糊精50g、微晶纤维素50g，按照 常规工艺制备成散剂。

实施例9：

称取原料玉米须60g，女贞子60g，猪苓50g，泽泻50g，石韦50g，黄柏50g，桑椹50g， 菟丝子50g，杜仲50g，加入辅料淀粉400g制粒，硬脂酸镁40g，糊精300g、微晶纤维素300g， 按照常规工艺制备成口服液。

实施例10：

称取原料玉米须15g，女贞子15g，猪苓10g，泽泻10g，石韦10g，黄柏10g，桑椹10g， 菟丝子10g份，杜仲10g，加入辅料淀粉180g制粒，硬脂酸镁12g，糊精120g、微晶纤维素 120g，按照常规工艺制备成粉剂。

实施例11：

称取原料玉米须50g，女贞子50g，猪苓40g，泽泻40g，石韦40g，黄柏40g，桑椹40g， 菟丝子40g，杜仲40g，将各原料混合后加入药材6～8倍量的水浸泡0.5～1小时，随后煎煮 0.5～1小时，过滤得到水煎液，药渣备用；将药渣再加入6～8倍药材量的水煎煮1～1.5小 时，过滤得到水煎液，药渣弃去；将两次水煎液合并后浓缩成浸膏，然后将浸膏真空干燥得 到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成片剂。

实施例12：

称取原料玉米须20g，女贞子20g，猪苓15g，泽泻15g，石韦15g，黄柏15g，桑椹15g， 菟丝子15g，杜仲15g，将各原料混合后加入药材6～8倍量的水浸泡0.5～1小时，随后煎煮 0.5～1小时，过滤得到水煎液，药渣备用；将药渣再加入6～8倍药材量的水煎煮1～1.5小 时，过滤得到水煎液，药渣弃去；将两次水煎液合并后浓缩成浸膏，然后将浸膏真空干燥得 到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。

实施例13：

称取原料玉米须40g，女贞子40g，猪苓30g，泽泻30g，石韦30g，黄柏30g，桑椹30g， 菟丝子30g，杜仲30g，将各原料混合后加入药材6～8倍量的水浸泡0.5～1小时，随后煎煮 0.5～1小时，过滤得到水煎液，药渣备用；将药渣再加入6～8倍药材量的水煎煮1～1.5小 时，过滤得到水煎液，药渣弃去；将两次水煎液合并后浓缩成浸膏，然后将浸膏真空干燥得 到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成散剂。

实施例14：

称取原料玉米须25g，女贞子25g，猪苓20g，泽泻20g，石韦20g，黄柏20，桑椹20g， 菟丝子20g，杜仲20g，将各原料混合后加入药材6～8倍量的水浸泡0.5～1小时，随后煎煮 0.5～1小时，过滤得到水煎液，药渣备用；将药渣再加入6～8倍药材量的水煎煮1～1.5小 时，过滤得到水煎液，药渣弃去；将两次水煎液合并后浓缩成浸膏，然后将浸膏真空干燥得 到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成口服液剂。

实施例15：

称取原料玉米须20g，女贞子20g，猪苓15g，泽泻15g，石韦15g，黄柏15g，桑椹15g， 菟丝子15g，杜仲15g，将各原料混合后加入药材6～8倍量的水浸泡0.5～1小时，随后煎煮 0.5～1小时，过滤得到水煎液，药渣备用；将药渣再加入6～8倍药材量的水煎煮1～1.5小 时，过滤得到水煎液，药渣弃去，制备成汤剂。

下面通过具体的临床研究来验证本发明的有益效果：

1一般资料

本组所有病例选择自我院治疗的符合高血压性肾损害诊断标准的住院患者。按随机 平行对照法分为两组，治疗组43例，其中男22例，女21例，年龄30～77岁，平均年 龄53.83±12.56岁，高血压病程最长者39年，最短者5年，平均病程14.56±8.93年， 其中CKD1期9例，CKD2期15例，CKD3期10例，CKD4期9例；对照组42例，其中男 22例，女20例，年龄29～78岁，平均年龄54.13±13.52岁，高血压病程最长者41 年，最短者6年，平均病程15.45±9.13年，其中CKD1期11例，CKD2期12例，CKD3 期9例，CKD4期10例。两组的性别、年龄、病程、血压、肾功能等方面按统计学处理， 无显著性差异，具有可比性。

2诊断标准

高血压性肾损害诊断标准：必需条件:①为原发性高血压；②出现蛋白尿前一般已有5年 以上的持续性高血压(程度一般＞150/100mmHg)；③有持续性蛋白尿(一般为轻至中度)，镜检 有形成分少；④有视网膜动脉硬化或动脉硬化性视网膜改变；⑤除外各种原发性及继发性肾 脏疾病。辅助或参考条件:①年龄在40～50岁以上；②有高血压性左室肥厚、冠心病、心力衰 竭；③有脑动脉硬化或脑血管意外史；④血尿酸升高；⑤肾小管功能损害先于肾小球功能损 害；⑥病程进展缓慢。

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的诊断与分期CKD的诊断与分期标准参照GFR 用内生肌酐清除率(Ccr)代替，Ccr测定方法:Ccr(ml/min)＝尿肌酐(mg/dl)×尿量(ml)×1.73/ 血肌酐(mg/dl)×(60×24)(min)。

纳入标准：符合高血压性肾损害诊断标准必需条件全部及具备3项以上辅助或参考条件； 符合CKD1～5期的诊断标准；中医辨证属肝肾阴虚，肝阳上亢。

3治疗方法

基础治疗组：给予低盐、低脂、优质低蛋白饮食，CKD3期以上的患者给予优质低蛋白+ 开同饮食；严格控制血压达标，首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮 抗剂(ARB)，联合钙拮抗药(CCB)等；Scr＞250μmol/L首选CCB，联合β－受体阻滞剂、α－ 受体阻滞剂、利尿剂等；控制感染；纠正贫血及水电解质、酸碱平衡失调；调脂治疗、并发 症治疗。

治疗组：在基础治疗组之上给予本发明药物组合物进行治疗，原料比例为：玉米须20g， 女贞子20g，猪苓15g，泽泻15g，石韦15g，黄柏15g，桑椹15g，菟丝子15g，杜仲15g。

对照组：在基础治疗组之上给予左归丸进行治疗，原料比例为：熟地黄24g，山药12g， 枸杞12g，山茱萸12g，川牛膝9g，菟丝子12g，鹿角胶12g，龟板胶12g。

服用方法：每天服用1剂，每日分3次服用，1个月为1个疗程，观察3个月。

4疗效观察

疗效标准：参照《中药新药治疗慢性肾功衰竭指导原则》(郑筱萸.中药新药临床 研究指导原则[M].北京:中国医药科技出版社，2002:163～168)制定。显效:临床症 状积分减少≥30％，血肌酐降低＜10％；稳定:临床症状有所改善、积分减少＜30％，血肌 酐无增加或降低＜10％；无效:临床症状无改善或加重、血肌酐增加。

观察方法：①治疗前后症状积分的变化:参照《中药新药治疗慢性肾功能衰竭指导 原则》症状分级量表制定，每个症状根据其严重程度分为轻、中、重3度，轻度积分1～ 3分，中度积分3～6分，重度积分7～9分。②临床观察:治疗前后血压变化情况，乏 力、腰膝酸痛、尿量、夜尿量及次数、水肿、恶心呕吐、便秘等症状。③实验室指标: 治疗前后血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、内生肌酐清除率(Ccr)、24h尿蛋白定量等指 标控制情况。

5统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行数据统计。计量资料采用表示，计数资料 用卡方检验，组间比较用t检验。P<0.05时有统计学意义。

6结果

6.1两组疗效比较

经过治疗后，治疗组的总有效率达到76.74％，对照组的总有效率为73.81％，治疗 组与对照组临床疗效无统计学差异，表明本发明药物组合物与左归丸的都具有较好的临 床疗效。临床疗效的比较见表1。

表1两组患者总有效率比较

6.2两组治疗前后血压比较

治疗前后血压比较见表2。

表2两组患者治疗前后血压比较

注：与本组治疗前比较，^*P<0.05。

6.3两组治疗前后Scr、BUN、Ccr的比较见表3

两组治疗前后Scr、BUN、Ccr的比较见表3。

表3两组患者治疗前后Scr、BUN、Ccr比较

注：与本组治疗前比较，^*P<0.05。

6.4治疗前后24h尿蛋白定量的比较

治疗前后24h尿蛋白定量的比较见表4。

表424h尿蛋白定量比较

注：与本组治疗前比较，^*P<0.05。

6.5不良反应及安全性指标

两组患者均未出现严重的不良反应；两组患者在试验前后一般生命体征、心电图、 肝功能均未出现明显异常改变。

通过试验结果表明，本发明药物组合物对治疗高血压肾损害有较好的临床疗效，且 用药安全。