二环苯衍生物取代的5,6-二氢-4H-吡咯并1,2-A1,4苯并二氮杂*和6H-吡咯并1,2-A1,4苯并二氮杂*新抗真菌剂

摘要

本发明涉及新的抗真菌剂式(I)的由二环苯衍生物取代的5,6-二氢-4

说明书

发明领域

本发明涉及新的抗真菌剂5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?和6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，二者都被二环苯衍生物取代，它们主要对皮真菌和全身性真菌感染具有活性。本发明进一步涉及这类新的化合物、含有作为活性成分的所述化合物的药用组合物的制备方法以及所述化合物作为药物的用途。

发明背景

皮真菌是通常引起动物和人的皮肤病的一组有3种类型的真菌中的常见标志。这些变形(无性真菌或半知菌)属有：小孢霉属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)和发癣菌属(Trichophyton)。这3类菌属中有约40个种类。

由于皮真菌能从角质化材料中得到营养，其引起皮肤、毛发和指甲感染。微生物大量定居于角质组织，因宿主对代谢副产物的响应而引起炎症。由于其不能穿透免疫活性宿主的活体组织，因此它们通常受限于表皮的角质层。然而，微生物偶尔侵入皮下组织，导致脓癣发展。侵入引起宿主轻微至严重程度不等的响应。据报道，酸性蛋白酶、弹性蛋白酶、角蛋白酶和其它蛋白酶起毒力因子的作用。

全身性真菌感染(SFI)是威胁生命的疾病，其最通常地以因为治疗恶性疾病而医疗介入引起的免疫力下降影响患者。现代医院中的SFI数字持续增加，已经涉及SFI的不同真菌的数量很多且仍在增加。虽然有许多侵袭性念珠菌病和曲霉病的病例，但是存在由于其它霉菌如尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)、镰孢(Fusarium spp.)和接合菌属(Zygomycetes)、根霉菌属(Rhizopus)和毛霉(Mucor spp.)所致的感染的发病率的增加。因此，能很好治疗全部这些感染的有效治疗药需具有非常广谱的活性。在过去数十年中，已经将伊曲康唑、氟康唑、酮康唑和静脉注射或脂质体两性霉素B用于SFI，就抗菌谱、安全性或给药方便性而言，所有这些药剂都有其局限性。最近，已经研究第三代唑类并被引入市场，增加了重症监护室的治疗选项。针对威胁生命的侵袭性SFI诸如念珠菌病、曲霉病和镰孢(Fusarium)类引起的感染，临床相关剂量的伏立康唑(Vfend^TM)和泊沙康唑(Noxafil^TM)表现出更多的治疗改善。而且，泊沙康唑对出现的接合菌(Zygomycetes spp.)引起的感染表现出功效。棘白菌素类，诸如阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净，它们是真空细胞壁中的1,3-β-葡聚糖合成的非竞争性抑制剂，对假丝酵母和曲霉显示出高功效，但对隐球菌属(Cryptococcus)、镰孢属(Fusarium)或接合菌无活性。在所有的抗真菌药中，唑类仍代表着通过抑制真菌中麦角固醇生物合成必需的酶14-α-脱甲基酶而呈现最广的抗真菌谱的唯一一类化合物。

甲真菌病是最常见的指甲疾病，占所有指甲异常中的约一半。成年人口中甲真菌病的流行程度为约6-8 %。甲真菌病的病原体包括皮真菌、假丝酵母和非皮真菌霉菌。在温带西方国家，皮真菌是引起甲真菌病的最常见真菌；同时，假丝酵母和非皮真菌霉菌更频繁地涉及热带和亚热带。红色发癣菌(Trichophyton rubrum)是涉及甲真菌病的最常见的皮真菌。可能涉及的其它皮真菌有指间发癣菌(Trichophyton interdigitale)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、堇色发癣菌(Trichophyton violaceum)、石膏状小孢霉(Microsporum gypseum)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、苏丹奈斯发癣菌(Trichophyton soudanense)和疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)。其它病原体包括假丝酵母和非皮真菌霉菌，尤其是霉菌繁殖成员柱霉属(Scytalidium) (也称为新节格孢属(Neoscytalidium))、帚霉属(Scopulariopsis)和曲霉属(Aspergillus)。

在J. Chem. Soc.(C), 2732-2734 (1971)；J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976)；和J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244 (1979)中已经描述5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?。这些参考文献中公开的化合物都在4位的苯基部分上具有不同的取代基，而且，在任何这些参考文献中均未报告生物学活性。

一种新的芳基(杂芳基)-有环的吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂?的合成途径已描述于Org. Biomol. Chem., 8, 3316-3327 (2010)中。

化合物4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?(CAS登记号[845288-06-4])和4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?.HCl (CAS登记号[1215546-57-8])为可市售获得的，但并不知道这些化合物用途。

WO02/34752描述作为一类新的抗真菌剂化合物的4位取代的5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?。然而，WO02/34752未公开4位苯基部分上的本取代模式。

De Wit K.的哲学博士论文描述体外和体内真菌学评价平台的实现和抗真菌剂吡咯并苯并二氮杂?的活性图(PhD论文；Antwerp大学, 比利时；药学、生物医学和兽医学专业；生物医学系；2011；220 页)。

与现有技术中公开的化合物相比，本发明的抗真菌剂化合物或本发明化合物的部分在结构上不同，并可具有改善的效力、改善的代谢稳定性，改善的溶解性、改善的血浆蛋白结合、降低的hERG通道抑制、减少的细胞色素P450负荷(liabilities)或改善的生物利用度。所述化合物优选地具有广泛的抗真菌谱，并保持适当的高疗效和适当的低毒性或其它副作用。

因此，本发明的目的是提供具有抗真菌剂活性的新的化合物，以克服或改善现有技术的至少一个缺点，或者提供有用的供选择的化合物。

发明概述

已经发现，本发明化合物可用作抗真菌剂化合物。

本发明涉及新的式(I)化合物：

及其立体异构形式，其中

R¹是氢、卤代、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²是氢或卤代；

R³和R⁴是氢；

或者R³和R⁴共同形成键；

R⁵是氢或C_1-4烷基氧基；

R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

Y¹表示O、NR^8a或S；

Y^2a和Y^2b各自独立地表示O、NR^8b或S；

R^8a表示氢或C_1-4烷基；

R^8b表示氢或C_1-4烷基；

m表示0、1或2；

n表示2、3或4；

s表示3、4或5；

t表示1、2或3；

r表示0或1；

q表示0或1；

条件是r和q中至少一个是1；

及其药学上可接受的加成盐或溶剂合物；

条件是所述化合物不是4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?或4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?.HCl。

本发明还涉及式(I)化合物和包含它们的药用组合物的制备方法。

本化合物是体内对抗真菌的有用药物。

本发明中描述的新的化合物可用于治疗或预防因皮真菌引起的感染，全身性真菌感染和甲真菌病。

本发明中描述的新的化合物可对多种真菌有活性，所述真菌有例如假丝酵母(Candida spp.), 例如白假丝酵母(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克鲁斯假丝酵母(Candida kruce?)、近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)、乳酒假丝酵母(Candida kefyr)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)；曲霉(Aspergillus spp.)，例如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、黄曲霉(Aspergillus flavus)；新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)；申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)；絮状表皮癣菌；小孢霉(Microsporum spp.), 例如狗小孢霉(Microsporum canis)、石膏状小孢霉；发癣菌(Trichophyton spp.)，例如须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、红色发癣菌、昆克努发癣菌(Trichophyton quinckeanum)、断发毛癣菌、疣状毛癣菌、堇色发癣菌、指间发癣菌、苏丹奈斯发癣菌；镰孢，例如腐皮镰孢(Fusarium solani)、尖镰孢(Fusarium oxysporum)、层出镰孢(Fusarium proliferatum)、轮枝镰孢(Fusarium verticillioides)；根毛霉(Rhizomucor spp.), 例如米赫根毛霉(Rhizomucor miehei)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)；卷枝毛霉(Mucor circinelloides)；根霉(Rhizopus spp.), 例如米根霉(Rhizopus oryzae)、小孢根霉(Rhizopus microspores)；粃糠状鳞斑霉(Malassezia furfur)；枝顶孢霉(Acremonium spp.)；拟青霉属(Paecilomyces)；帚霉属(Scopulariopsis)；爪甲白癣菌(Arthrographis spp.)；柱霉属(Scytalidium)；赛多孢子菌(Scedosporium spp.)，例如尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)、多育赛多孢子菌(Scedosporium prolificans)；木霉；青霉(Penicillium spp.)；马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei)；芽生裂殖菌属(Blastoschizomyces)。

鉴于本化合物的上述药理学，因而断定它们适用作药物。

本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，其用于治疗或预防真菌感染。

与现在技术中公开的化合物相比，本发明化合物或化合物的部分的一个优点在于其增强的生物利用度、改善的代谢稳定性、改善的PK性质、减弱的hERG通道抑制或者减少的细胞色素P450负荷。

现在将进一步描述本发明。在以下段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。这样定义的各方面可与其它任何方面结合，除非明确地说明有相反的情况。尤其是，指明为优选的任何特征或优点可与指明为优选的任何其它特征或优点结合。

详述

当描述本发明化合物时，要根据以下定义解释所用的术语，除非上下文另行指定。

只要术语“取代的”用于本发明时，除非另外指明或从上下文中清楚地表明，其意指在使用“取代的”的表达中的指定的原子或基团上的一个或多个氢，特别是1-4个氢，优选1-3个氢，更优选1个氢被选自指定的基团替代，条件是不超过正常化学价，并且所述取代导致化学上稳定的化合物，即化合物是足够稳固的，以便经受得住从反应混合物中分离有用的纯度并能配制成治疗剂。

无论何时二价基团–R⁶-R⁷–被一个或多个取代基取代时，这些取代基可替换结合于碳原子上的任何氢原子。

作为基团或基团的一部分的术语“卤代”或“卤素”为氟代、氯代、溴代、碘代的统称，除非另有指定或上下文明确表明。

作为基团或基团的一部分的术语"C_1-4烷基"指式C_nH_2n+1烃基，其中n是介于1-4之间的数字。C_1-4烷基包含1-4个碳原子，优选地1-3个碳原子，还更优选地1-2个碳原子。烷基可为直链或支链，并可如本文所述取代。当本文在碳原子后使用下标时，下标指指定基团可含有的碳原子数。因此，例如，C_1-4烷基包括具有1-4个碳原子的全部直链或支链烷基，并因此包含，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)等。

作为基团或基团的一部分的术语“C_1-4烷氧基”指具有式–OR^a的基团，其中R^a是C_1-4烷基。适用的C_1-4烷氧基的非限定性实例包括甲基氧基(也称为甲氧基)、乙基氧基(也称为乙氧基)、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

根据化学文摘社商定的系统命名规则，采用高级化学开发公司(Advanced Chemical Development, Inc.)的系统命名软件生成本发明化合物的化学名称(ACD/Name product 10.01版；Build 15494, 2006年12月1日)。

如果有互变异构形式，应明确，非描述的其它互变异构形式也包含在本发明范围内。

如以下式(Q)中表示的，对三环系统中的原子编号：

应理解，某些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可含有一个或多个手性中心，并作为立体异构形式存在。

如描述中使用的，无论何时采用术语“式(I)化合物”，都指包含其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。

可交换使用前文或后文中的术语“立体异构体”、“立体异构形式” 或“立体化学异构形式”。

如前文使用的术语“立体异构形式”定义式(I)化合物可能具有的全部可能的异构形式。除非另有提及或指明，化合物的化学名称表示全部可能的立体化学异构形式的混合物。

“式(I)化合物”的定义本身包括式(I)化合物的或者作为纯立体异构体或者作为两种或更多种立体异构体的混合物的全部立体异构体。对映异构体是相互并非叠加镜像的立体异构体。对映异构体对的1：1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映异构体(或非对映体)是并非对映异构体的立体异构体，即，它们并不作为镜像而相关。更具体说来， 立构中心可具有R构型或S构型；二价环(部分的)饱和基团上的取代基可具有或者顺式或者反式构型。涵盖双键的化合物可在所述双键上具有E 或Z立体化学。式(I)化合物的立体异构形式包含在本发明范围内。因此，在化学上可能的情况下，本发明包括对映异构体、非对映异构体、 外消旋体、E型异构体、Z型异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。

根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定绝对构型。将不对称原子上的构型指定为R或S。根据其中它们旋转平面偏振光的方向，绝对构型未知的拆分化合物可指定为(+)或(-)。

当指明具体立体异构形式时，这意味着所述形式是基本是不含，即涉及少于50 %，优选少于20 %，更优选少于10 %，甚至更优选少于5 %，进一步优选少于2 %和最优选少于1 %的其它异构体。因此，例如当指明本发明化合物为(R)时，这意味着化合物基本不含(S)异构体；例如当指明本发明化合物为E时，这意味着化合物基本不含Z异构体；例如当指明本发明化合物为顺式时，这意味着化合物基本不含反式异构体。

某些式(I)化合物也可以其互变异构形式存在。尽管未在上式中明确指明的这类形式打算要包含在本发明范围内。

已经在本文中以单一互变异构形式画出的式(I)化合物，不同的互变异构体相互等效，且所有可能的互变异构形式都包含在本发明范围内。

用了治疗用途，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可在例如药学上可接受的化合物的制备或纯化方面发现用途。所有盐，无论是否是药学上可接受的，都包括在本发明的范围内。

如上文或下文中提及的药学上可接受的酸和碱加成盐打算包含有治疗活性的无毒的式(I)化合物能形成的酸和碱加成盐形式。可方便地通过用这类适当的酸处理碱形式，得到药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如，无机酸诸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。相反地，可用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。

也可通过用适当的有机碱或无机碱处理将含有酸性质子的式(I)化合物转化为其无毒的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉所成的盐；苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐和与氨基酸，例如，精氨酸、赖氨酸等所成的盐。相反，可用酸处理使盐形式转化为游离酸形式。

术语溶剂合物包括式(I)化合物能形成的水合物和溶剂加合物形式及其盐。这类形式的实例有例如水合物、醇化物等。

可合成呈如在下述方法中制备的呈对映异构体混合物尤其是对映异构体的外消旋混合物形式的式(I)化合物，可按照领域内已知的拆分程序将混合物相互分离。式(I)化合物的对映异构形式的分离方式涉及采用手性固定相的液相层析法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自适当起始原料的相应的纯立体化学异构形式，前提是发生立体有择反应。优选地，如果想要特定的立体异构体，可通过立体有择的制备方法合成所述化合物。这些方法会有利地采用对映异构体纯起始原料。

在本申请框架中，根据本发明的化合物固有地意欲包含其化学元素的全部同位素组合。在本申请的框架中，化学元素，尤其是当就根据式(I)的化合物提及时，包括全部同位素和该元素的同位素混合物。例如，当提及氢时，应理解指¹H、²H、³H及其混合物。

因此，根据本发明化合物本身包括带一种或多种元素的一种或多种同位素及其混合物，包括放射性化合物，也称为放射性示踪的化合物，其中一种或多种非放射性原子已经被其一种放射性同位素替代。术语"放射性示踪的化合物"意指含有至少一种放射性原子的任何根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。例如，可用正电子或用γ放射性同位素标记化合物。对于放射性配体结合技术，³H-原子或¹²⁵I-原子是要被置换的原子的选择。为了成像，最常使用的正电子发射(PET)放射性同位素有¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N，它们全由加速器生成，并分别具有20、100、2和10分钟的半衰期。既然这些放射性同位素的半衰期如此短暂，仅在现场具有生成其的加速器的机构采用其才是可行的，因此限制了其使用。这些中最广泛采用的有¹⁸F、^99mTc、²⁰¹Tl和¹²³I。这些放射性同位素的处理、其生成、分离和在分子中的结合为技术人员所知。

具体说来，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。具体说来，放射性同位素选自³H、¹¹C、¹⁸F、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和 ⁸²Br。

如说明书中和所附权利要求书中用的，单数形式"一种"、"一个"和"该"还包括复数指代，除非上下文另有明确说明。作为实例，"一种化合物"意指一种化合物或不止一种化合物。

上述术语和用于本说明书的其它术语为本领域技术人员所熟知。

现在提出本发明化合物的优选特征。

本发明涉及新的式(I)化合物：

及其立体异构形式，其中

R¹是氢、卤代、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²是氢或卤代；

R³和R⁴是氢；

或者R³和R⁴共同形成键；

R⁵是氢或C_1-4烷基氧基；

R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

Y¹表示O、NR^8a或S；

Y^2a和Y^2b各自独立地表示O、NR^8b或S；

R^8a表示氢或C_1-4烷基；

R^8b表示氢或C_1-4烷基；

m表示0、1或2；

n表示2、3或4；

s表示3、4或5；

t表示1、2或3；

r表示0或1；

q表示0或1；

条件是r和q中至少一个是1；

及其药学上可接受的加成盐或溶剂合物；

条件是所述化合物不是4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?或4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?.HCl。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中

R¹是卤代、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；特别是其中R¹为卤代；

R²是氢或卤代；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴结合在一起形成健；

R⁵是氢或C_1-4烷基氧基；

R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

Y¹表示O、NR^8a或S；

Y^2a和Y^2b各自独立地表示O、NR^8b或S；

R^8a表示氢或C_1-4烷基；

R^8b表示氢或C_1-4烷基；

m表示0、1或2；

n表示2、3或4；

s表示3、4或5；

t表示1、2或3；

r表示0或1；

q表示0或1；

条件是r和q中至少一个是1；

及其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中

R¹是卤代、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；特别是R¹是卤代；

R²是氢或卤代；

R³和R⁴是氢；

或者R³和R⁴共同形成键；

R⁵是氢或C_1-4烷氧基；

R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中具有式(a)、(b)、(c)或(e)的二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

和其中具有式(d)的二价基团-R⁶-R⁷-由选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

Y¹表示O、NR^8a或S；

Y^2a和Y^2b各自独立地表示O、NR^8b或S；

R^8a表示氢或C_1-4烷基；

R^8b表示氢或C_1-4烷基；

m表示0、1或2；

n表示2、3或4；

s表示3、4或5；

t表示1、2或3；

r表示0或1；

q表示0或1；

条件是r和q中至少一个是1；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中

R¹是氢、卤代、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²是氢或卤代；

R³和R⁴是氢；

或者R³和R⁴共同形成键；

R⁵是氢或C_1-4烷氧基；

R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基和氧代；

Y¹表示O或NR^8a；

Y^2a和Y^2b各自独立地表示O或NR^8b；

R^8a表示氢或C_1-4烷基；特别是R^8a表示氢；

R^8b表示氢或C_1-4烷基；特别是R^8b表示氢；

m表示0、1或2；

n表示2或3；

s表示3或4；

t表示1；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物；

条件是所述化合物不是4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?或4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?.HCl。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中

R¹是氢、卤代、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²是氢或卤代；

R³和R⁴是氢；

或者R³和R⁴共同形成键；

R⁵是氢或C_1-4烷氧基；

R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中具有式(a)、(b)或(c)的二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基和氧代；

其中具有式(d)的二价基团-R⁶-R⁷-由选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基和氧代；

Y¹表示O或NR^8a；

Y^2a和Y^2b各自独立地表示O或NR^8b；

R^8a表示氢或C_1-4烷基；特别是R^8a表示氢；

R^8b表示氢或C_1-4烷基；特别是R^8b表示氢；

m表示0、1或2；

n表示2或3；

s表示3或4；

t表示1；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中

R¹是氢、卤代、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²是氢或卤代；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴共同形成键；

R⁵是氢或C_1-4烷氧基；

R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中具有式(a)、(b)、(c)或(e)的二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

和其中具有式(d)的二价基团-R⁶-R⁷-由选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

Y¹表示O、NR^8a或S；

Y^2a和Y^2b各自独立地表示O、NR^8b或S；

R^8a表示氢或C_1-4烷基；

R^8b表示氢或C_1-4烷基；

m表示0、1或2；

n表示2、3或4；

s表示3、4或5；

t表示1、2或3；

r表示0或1；

q表示0或1；

条件是r和q中至少一个是1；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中

R¹为氢、卤代或C_1-4烷基氧基；特别是氢、氯代、氟代或甲氧基；

R²是氢或卤代；特别是氢、氯代或氟代；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴共同形成键；

R⁵是氢或C_1-4烷基氧基；特别是氢, 甲氧基或乙氧基；

R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基和氧代；特别是氟代、甲基和氧代；

Y¹表示O或NH；

Y^2a表示O；

Y^2b表示O或NH；

m表示0、1或2；

n表示2或3；

s表示3或4；

t表示1；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物；

条件是所述化合物不是4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?或4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?.HCl。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中

R¹为氢、卤代或C_1-4烷基氧基；特别是氢、氯代、氟代或甲氧基；

R²是氢或卤代；特别是氢、氯代或氟代；

R³和R⁴是氢；

或R³和R⁴结合在一起形成健；

R⁵是氢或C_1-4烷基氧基；特别是氢、甲氧基或乙氧基；

R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中具有式(a)或(c)的二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基和氧代；特别是氟代、甲基和氧代；

其中具有式(d)的二价基团-R⁶-R⁷-由选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基和氧代；特别是卤代；更特别是氟代；

Y¹表示O或NH；

Y^2a表示O；

Y^2b表示O或NH；

m表示0、1或2；

n表示2或3；

s表示3或4；

t表示1；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中

R¹为卤代；特别是氯代或氟代；

R²为氢；

R³和R⁴是氢；或R³和R⁴结合在一起形成健；特别是R³和R⁴结合在一起形成健；

R⁵为氢；

R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代和氧代；特别是卤代；

m表示0或1；

n表示3；

s表示3或4；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构形式，其中

R¹是卤代；尤其是氯代或氟代；

R²是氢

R³和R⁴是氢；或者R³和R⁴共同形成键；尤其是R³和R⁴共同形成键；

R⁵是氢；

R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中二价基团-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-m-或-(CH₂)_s-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代和氧代；特别是卤代；

其中二价基团-O-CH₂-O-由选自以下的一个或多个取代基取代：卤代和氧代；特别是卤代；更特别是氟代；

m表示0或1；

n表示3；

s表示3或4；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中当具有式(d)时，二价基团-R⁶-R⁷-总是被一个或多个选自以下的取代基取代：卤代、C_1-4烷基和氧代；特别是卤代；更特别是氟代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R³和R⁴是氢。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R³和R⁴结合在一起形成健。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁵为氢。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R¹为卤代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R¹为卤代、C_1-4烷基或C_1-4烷基氧基。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R²为卤代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R¹为卤代，以及R³和R⁴结合在一起形成健。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R¹为卤代并且在7-位，以及R³和R⁴结合在一起形成健。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R²为氢。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R¹为卤代和R²为氢。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R¹为卤代并且在9-位；特别是其中R¹为氯代或氟代并且在9-位；更特别是其中R¹为氯代并且在9-位。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R¹为卤代并且在7-位；特别是其中R¹是氯代或氟代并且在7-位；更特别是其中R¹为氯代并且在7-位。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，

其中R¹为卤代并且在7-位，和R²为氢；

特别是其中R¹为氯代或氟代并且在7-位，和R²为氢；

更特别是其中R¹为氯代并且在7-位，和R²为氢。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，

其中R¹为卤代并且在7-位，和R²是氢或卤代并且在9-位；

特别是其中R¹为氯代或氟代并且在7-位，和R²为氢、氯代或氟代并且在9-位；

更特别是其中R¹为氯代并且在7-位，和R²是氢或氯代并且在9-位。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，

其中R¹为卤代并且在7-位，R²为氢，以及R³和R⁴结合在一起形成健。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，

其中R¹为氯代并且在7-位，R²为氢，以及R³和R⁴结合在一起形成健。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有式(a)、(b)、(c)或(d)的二价基团-R⁶-R⁷-，特别是具有式(a)、(c)或(d)，其中所述二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可根据任何其它实施方案被取代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有式(a)，(b)，(c)或(e)，特别是具有式(a)，(b)或(c)的二价基团-R⁶-R⁷-，其中所述二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可根据任何其它实施方案被取代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有式(a)或(b)的二价基团-R⁶-R⁷-，其中所述二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可根据任何其它实施方案被取代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有式(c)的二价基团-R⁶-R⁷-，其中所述二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可根据任何其它实施方案被取代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有式(d)或(e)，特别是具有式(d)的二价基团-R⁶-R⁷-，其中所述二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可根据任何其它实施方案被取代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有式(d)的二价基团-R⁶-R⁷-，其中所述二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可根据任何其它实施方案被取代；

其中t表示1；及其中Y^2a和Y^2b各自独立地表示O或NR^8b，特别是其中Y^2a和Y^2b表示O。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

-(CH₂)_m-Y¹-(CH₂)_n-m-、-(CH₂)_n-m-Y¹-(CH₂)_m-、-(CH₂)_s-、-O-CH₂-O-、-O-CF₂-O-，或-O-C(=O)-N(CH₃)-；

其中二价基团-(CH₂)_m-Y¹-(CH₂)_n-m-、-(CH₂)_n-m-Y¹-(CH₂)_m-，或-(CH₂)_s-，在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

Y¹表示O、NR^8a或S；

R^8a表示氢或C_1-4烷基；

m表示0、1或2；

n表示2、3或4；

s表示3、4或5。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

-(CH₂)_m-Y¹-(CH₂)_n-m-、-(CH₂)_n-m-Y¹-(CH₂)_m-、-(CH₂)_s-、-O-CF₂-O-，或-O-C(=O)-N(CH₃)-；

其中二价基团-(CH₂)_m-Y¹-(CH₂)_n-m-、-(CH₂)_n-m-Y¹-(CH₂)_m-，或-(CH₂)_s-,在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

Y¹表示O、NR^8a或S；

R^8a表示氢或C_1-4烷基；

m表示0、1或2；

n表示2、3或4；

s表示3、4或5。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代和氧代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中二价基团-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-m-或-(CH₂)_s-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代和氧代；以及其中二价基团-O-CH₂-O-由选自以下的一个或多个取代基取代：卤代和氧代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中m表示0、1或2；n表示2或3；s表示3或4；t表示1；r表示0或1；q表示0或1；条件是q和r中只能一个表示0，而另外一个表示1。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

其中m表示0、1或2；n表示2或3；s表示3或4；t表示1。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有下式的二价基团-R⁶-R⁷-：

其中具有式(a)，(b)或(c)的二价基团-R⁶-R⁷-在可能时可被选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

其中具有式(d)的二价基团-R⁶-R⁷-由选自以下的一个或多个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；

其中m表示0、1或2；n表示2或3；s表示3或4；t表示1。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成二价基团-R⁶-R⁷-，其中-R⁶-R⁷-选自：

特别是其中-R⁶-R⁷-选自：-(CH₂)₃-

。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成二价基团-R⁶-R⁷-，其中-R⁶-R⁷-选自：-O-CH₂-O-和-O-CF₂-O-；特别是其中-R⁶-R⁷-是-O-CF₂-O-。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有式-O-CH₂-O-的二价基团-R⁶-R⁷-，其中-O-CH₂-O-可被选自以下的一个或两个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；特别是卤代和C_1-4烷基。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷结合在一起形成具有式-O-CH₂-O-的二价基团-R⁶-R⁷-，其中-O-CH₂-O-由选自以下的一个或二个取代基取代：卤代、C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷基氧基和氧代；特别是卤代和C_1-4烷基；更特别是卤代；甚至更特别是氟代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁶和R⁷在表示式(d)的二价基团时，总是被如在任何其它实施方案中定义的取代基取代。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中R^8a和R^8b表示氢。

本发明的一个实施方案涉及如在任何其它实施方案中提及的那些式(I)化合物或其任何亚组，其中Y^2a和Y^2b表示O。

在下一个实施方案中，式(I)化合物选自：

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?.HBr,

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?.HBr，

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-8-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?.HBr，

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-8-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?,

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-9-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?.HBr，

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-9-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-10-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?.HBr，

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-10-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-7-甲氧基-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?.HBr，

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6-二氢-7-甲氧基-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-8-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

7-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?.HCl，

7-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?.HBr，

7-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

7-氯-4-(6-乙氧基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?.HBr，

7-氯-4-(6-乙氧基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?，

7-氯-5,6-二氢-4-(5,6,7,8-四氢-3-甲氧基-2-萘基)-4H-吡咯并-[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?.HBr，

7-氯-5,6-二氢-4-(5,6,7,8-四氢-3-甲氧基-2-萘基)-4H-吡咯并-[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

7,10-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?.HCl，

7,10-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?，

8,10-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?.HCl，

8,10-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?，

7,8-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?.HCl，

7,8-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?，

7,9-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?.HCl，

7,9-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?，

7-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

7-氯-4-(5,6,7,8-四氢-2-萘基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

7,8-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

7,9-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

7,10-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

8,10-二氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

7-氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?.HCl，

7-氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?,

7-氯-4-(2,3-二氢-6-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?.HCl，

7-氯-4-(2,3-二氢-6-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

7-氯-4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?.HCl，

7-氯-4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?，

4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-7-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?.HCl，

4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-7-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?，

7,8-二氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?.HCl，

7,8-二氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?，

7,9-二氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?.HCl，

7,9-二氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?，

7,10-二氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?.HCl，

7,10-二氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?，

7,10-二氯-4-(2,3-二氢-6-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?.HCl，

7,10-二氯-4-(2,3-二氢-6-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?，

8,10-二氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?.HCl，

8,10-二氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?，

7-氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

7-氯-4-(2,3-二氢-6-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

7-氯-4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

7-氯-4-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

4-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

9-氯-4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

9-氯-4-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

10-氯-4-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

7,8-二氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

7,9-二氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

4-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-7,9-二氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

7,10-二氯-4-(2,3-二氢-6-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

8,10-二氯-4-(2,3-二氢-5-苯并呋喃基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

7-氯-4-(2,3-二氢-5-甲氧基-2-甲基-6-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?.HBr，

7-氯-4-(2,3-二氢-5-甲氧基-2-甲基-6-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

7-氯-4-(5-乙氧基-2,3-二氢-2-甲基-6-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?.HBr，

7-氯-4-(5-乙氧基-2,3-二氢-2-甲基-6-苯并呋喃基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

5-(7-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮.HCl，

5-(7-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，

6-(7-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，

6-(7-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮.HCl，

4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-7-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?.HCl，

4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-7-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-7,9-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?.HCl，

4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-7,9-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

6-(7-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，

5-(7-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，

5-(10-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，

6-(7-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮，

6-(7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮，

6-(9-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮，

6-(10-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮，

6-(7-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-1(3H)-异苯并呋喃酮，

6-(7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-1(3H)-异苯并呋喃酮，

6-(7,9-二氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-1(3H)-异苯并呋喃酮，

5-(7-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-1(3H)-异苯并呋喃酮，

7-氯-4-(1,1-二氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

9-氯-4-(1,1-二氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

10-氯-4-(1,1-二氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

7-氯-4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?，

4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-7-氟-6H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?，

9-氯-4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?，

10-氯-4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?，

4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-7,9-二氟-6H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?，

7-氯-4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

9-氯-4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

10-氯-4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7,9-二氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

7,9-二氯-4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

5-(7-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-3-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮(benzoxazolone)，

4-(2,3-二氢-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

7-氯-4-(2,3-二氢-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

10-氯-4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

9-氯-4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

5-(10-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，

5-(10-氯-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮.HCl,

9-氯-4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?,

10-氯-4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?,

7-氯-4-(1,1-二氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-9-氟-6H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?，

5-(7-氯-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-1,3-二氢-1,3,3-三甲基-2H-吲哚-2-酮，

包括其立体异构形式,

及其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。

在下一个实施方案中，式(I)化合物选自：

7-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?,

7-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?,

7-氯-4-(5,6,7,8-四氢-2-萘基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?,

7-氯-4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，

4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7,9-二氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?,

4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?,

6-(7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮,

7-氯-4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?,

4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?,

7-氯-4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?,

9-氯-4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?，和

10-氯-4-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a]-[1,4]苯并二氮杂?.

在下一个实施方案中，式(I)化合物选自：

7-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?,

7-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?.HCl,

7-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?.HBr,

7-氯-4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?,

7-氯-4-(5,6,7,8-四氢-2-萘基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?,

7-氯-4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，

4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7,9-二氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?,

4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?,

6-(7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?-4-基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮,

7-氯-4-(2,2-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]-苯并二氮杂?,

4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-7-氟-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?,

7-氯-4-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?,

9-氯-4-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂?，和

10-氯-4-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-6H-吡咯并[1,2-a][1,4]苯并-二氮杂?,

包括其立体异构形式,

及其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。

认为上述感兴趣的各实施方案的全部可能的组合都涵盖在本发明范围内。

本发明还涵盖式(I)化合物及其亚组的制备方法。

可通过如下文描述的一连串步骤制备式(I)化合物及其亚组。它们通常由可通过商业途径得到或通过对本领域技术人员显而易见的标准途径制备的起始原料制备。也可采用有机化学领域技术人员常用的标准合成工艺制备本发明化合物。

可根据流程1制备本发明化合物：

流程1

可按照本领域已知的胺转化为亚胺的氧化反应，由式(I-a)表示的化合物制备其中R³和R⁴共同形成额外键的式(I)化合物，所述化合物由式(I-b)表示。例如，可通过在反应惰性溶剂诸如卤代烃例如二氯甲烷(DCM)或三氯甲烷中，使式(I-a)化合物与氧化剂诸如，四乙酸铅或二氧化锰反应，进行这些氧化反应。可通过搅拌或任选加热反应混合物提高反应速度。

作为选择，可通过式(II)中间体的分子内环化作用制备式(I-b)化合物。例如，在酸诸如，POCl₃的存在下，式(II)中间体中的酰胺可起到C-亲电试剂的作用，导致闭环。例如，可在适用的溶剂诸如，DCM (CH₂Cl₂)中进行反应。搅拌和加热可提高反应速度。

可通过使式(IV)中间体与式(XI)酸H⁺X^-反应转化为盐(III)和在升高的温度下，优选在回流温度下，在适当的溶剂诸如醇，例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇中，使所述式(III)盐与式(XII)醛反应，制备式(I-a)化合物。

作为选择，式(IV)中间体可首先与式(XII)醛反应，从而生成的亚胺可在式(XI)酸H⁺X^-的存在下环化为式(I-a)化合物。

作为选择，可通过采用本领域技术人员熟知的方法，经还原式(I-b)化合物，得到式(I-a)化合物。

可通过式(III)中间体和(XIII)中间体之间的偶合反应制备式(II)中间体。可在偶合剂诸如通常1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT)和N'-(乙基甲亚氨酰基(carbonimidoyl))-N,N-二甲基-1,3-丙二胺单盐酸盐(EDCI)的存在下，进行所述反应。例如，可在碱诸如三乙胺(Et₃N)和适用的溶剂诸如，DCM的存在下，进行反应。作为选择，(XIII)酰氯衍生物或(XIII)反应性酯衍生物也可用于这类反应，以制备式(II)中间体。

本领域技术人员可容易地制备式(XIII)中间体或其酰氯衍生物或酯衍生物。

通过还原式(V) 1-(2-氰基-苯基)吡咯衍生物制备式(III)中间体和(IV)中间体。例如，本领域技术人员熟知的几种程序可用来还原腈官能团诸如：

1. LiAlH₄/THF [S. Raines, S.Y. Chai和F.P. Palopoli；J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976)]

2. i. 双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(Red-Al^?) 70% w/w甲苯，RT：ii. NaOH 10%, RT [G.W.H. Cheeseman和S.G. Greenberg；J. HeterocyclicChem., 16, 241-244(1979)]

3a. i. KBH₄/CF₃COOH, THF；ii. H₂O；iii. HCl [P. Trinka, P. Slégel和J. Reiter；J. Prakt. Chem., 338, 675-678(1996)]

3b. 硼烷-二甲硫(1：1), THF

4a. RaNi (雷尼镍) / H₂

4b. RaNi /噻吩溶液/ (MeOH/NH₃)

甚至也可采用其它熟知方法还原腈官能团。

式(V)中间体依次可通过商业途径得到，或者作为选择，可容易地通过，例如，在酸诸如4-氯吡啶盐酸盐的存在下，或在酸性溶剂诸如冰醋酸中，在升高的温度下，优选在回流温度下，用在惰性溶剂诸如二噁烷或四氢呋喃(THF)中的四氢-2,5-二甲氧基呋喃处理式(VI) 2-氨基苄腈衍生物制备。作为选择，也可从式(X)中间体制备式(V)中间体。例如，通常，在碱诸如，Cs₂CO₃或NaH的存在下，在适用的溶剂诸如通常是DMF中，使其中卤代被定义为Br、I、Cl或F的式(X)中间体与吡咯反应。

作为选择，例如，可用在适用的溶剂诸如，THF中的硼烷-二甲硫(1：1)处理式(VII)中间体制备式(IV)中间体。反应通常在酸诸如HCl的存在下进行。在反应已经进行后，可用适用的碱诸如NaOH碱化反应混合物。在升高的温度下，优选在回流温度下进行反应。

可自式(VIII)中间体制备式(VII)中间体。可在HOBT和EDCI的存在下，使式(VIII)中间体与氮来源诸如，NH₃.H₂O反应。这种类型的反应通常在适用的溶剂如DMF中进行。搅拌反应混合物可提高反应速度。

可在酸诸如吡啶盐酸盐(1:1)的存在下，在升高的温度下，优选在回流温度下，通过用在惰性溶剂诸如二噁烷中的四氢-2,5-二甲氧基呋喃处理式(IX)中间体，容易地制备式(VIII)中间体。作为选择，(IX) 反应性酯衍生物也可用于该种类型的反应，以制备式(VIII)中间体。

所有的其它中间体和起始原料都可通过商业途径得到或者可被本领域技术人员容易地制备。一些中间体和一些起始原料的合成在实验部分举例说明。

本领域技术人员应理解，对于某些上述反应，需要采用无水条件和/或必须使用惰性保护氛围如N₂或氩气。

在全部这些制备中，可从反应介质中分离反应产物，如需要，例如，可根据本领域广泛知道的方法诸如，萃取、结晶、研制和层析，进一步纯化。具体说来，例如，可采用手性固定相诸如，Chiralpak? AD (直链淀粉3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或Chiralpak? AS, 二者购自日本的Daicel化学工业有限公司，经层析法分离立体异构体。

可通过采用本领域已知的程序得到本发明化合物和中间体的纯立体异构形式。可用光学活性酸通过选择性结晶它们的非对映异构体盐使对映异构体相互分离。作为选择，可采用手性固定相，通过层析技术分离对映异构体。所述的纯立体异构形式也可衍生自适当起始原料的相应纯的立体异构形式，前提是反应立体有择地或立体专一地发生。优选如果要想特定的立体异构体，将通过立体选择性或立体专一性制备方法合成所述的化合物。这些方法将有利地采用手性纯的起始原料。显然打算将式(I)化合物的立体异构形式包含在本发明范围内。

式(I)化合物的手性纯形式形成化合物的优选基团。因此，在手性纯的式(I)化合物的制备中，中间体及其盐形式的手性纯形式是特别有用的。中间体的对映异构体混合物也用于具有相应构型的式(I)化合物的制备。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对丝孢纲(hyphomycetes)、二形病原性真菌(dimorphic pathogens)、皮真菌、接合菌、透明丝孢纲(hyaline hyphomycetes)、酵母菌和酵母样微生物有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对二形病原性真菌、酵母菌和酵母样微生物有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对霉菌有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对多种真菌，诸如假丝酵母，例如白假丝酵母、光滑念珠菌、克鲁斯假丝酵母、近平滑假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母；曲霉，例如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉；新型隐球菌；申克氏孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢霉，例如狗小孢霉、石膏状小孢霉；发癣菌，例如须发癣菌、红色发癣菌、昆克努发癣菌、断发毛癣菌、疣状毛癣菌、堇色发癣菌、指间发癣菌、苏丹奈斯发癣菌；镰孢，例如腐皮镰孢、尖镰孢、层出镰孢、轮枝镰孢；根毛霉，例如米赫根毛霉、微小根毛霉；卷枝毛霉；根霉，例如米根霉、小孢根霉)；粃糠状鳞斑霉；枝顶孢霉；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癣菌；柱霉属；赛多孢子菌，例如尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；木霉；青霉；马尔尼菲青霉；芽生裂殖菌属有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对多种真菌，诸如近平滑假丝酵母；曲霉，例如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉；新型隐球菌；申克氏孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢霉，例如狗小孢霉、石膏状小孢霉；发癣菌，例如须发癣菌、红色发癣菌、昆克努发癣菌、断发毛癣菌、疣状毛癣菌、堇色发癣菌、指间发癣菌、苏丹奈斯发癣菌；镰孢，例如腐皮镰孢、尖镰孢、层出镰孢、轮枝镰孢；根毛霉，例如米赫根毛霉、微小根毛霉；卷枝毛霉；根霉，例如米根霉、小孢根霉)；枝顶孢霉；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癣菌；柱霉属；赛多孢子菌，例如尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；木霉；青霉；马尔尼菲青霉；芽生裂殖菌属具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对多种真菌，诸如近平滑假丝酵母；曲霉，例如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉；新型隐球菌；絮状表皮癣菌；小孢霉，例如狗小孢霉、石膏状小孢霉；发癣菌，例如须发癣菌、红色发癣菌、昆克努发癣菌、断发毛癣菌、疣状毛癣菌、堇色发癣菌、指间发癣菌、苏丹奈斯发癣菌；镰孢，例如腐皮镰孢、尖镰孢、层出镰孢、轮枝镰孢；根毛霉，例如米赫根毛霉、微小根毛霉；卷枝毛霉；根霉，例如米根霉、小孢根霉)；枝顶孢霉；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癣菌；柱霉属；赛多孢子菌，例如尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；木霉；青霉；马尔尼菲青霉；芽生裂殖菌属；尤其是曲霉，例如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉；新型隐球菌；絮状表皮癣菌；小孢霉，例如狗小孢霉、石膏状小孢霉；发癣菌\例如须发癣菌、红色发癣菌、昆克努发癣菌、断发毛癣菌、疣状毛癣菌、堇色发癣菌、指间发癣菌、苏丹奈斯发癣菌；镰孢，例如腐皮镰孢、尖镰孢、层出镰孢、轮枝镰孢；根毛霉，例如米赫根毛霉、微小根毛霉；卷枝毛霉；根霉，例如米根霉、小孢根霉)；枝顶孢霉；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癣菌；柱霉属；赛多孢子菌，例如尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；木霉；青霉；马尔尼菲青霉；芽生裂殖菌属具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对多种真菌，诸如近平滑假丝酵母；曲霉；新型隐球菌；申克氏孢子丝菌；小孢霉；镰孢；赛多孢子菌；尤其是近平滑假丝酵母；曲霉；新型隐球菌；小孢霉；镰孢；赛多孢子菌；更特别是曲霉；新型隐球菌；小孢霉；镰孢；赛多孢子菌具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对多种真菌，诸如近平滑假丝酵母；曲霉；新型隐球菌；发癣菌；申克氏孢子丝菌；小孢霉；镰孢；赛多孢子菌；尤其是曲霉；小孢霉；发癣菌具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对真菌，诸如近平滑假丝酵母、曲霉、新型隐球菌、小孢霉和发癣菌具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对真菌，诸如近平滑假丝酵母；曲霉，例如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉；新型隐球菌；申克氏孢子丝菌；絮状表皮癣菌；狗小孢霉；发癣菌，例如须发癣菌、红色发癣菌、昆克努发癣菌；尤其是近平滑假丝酵母；曲霉，例如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉；新型隐球菌；絮状表皮癣菌；狗小孢霉；发癣菌，例如须发癣菌、红色发癣菌、昆克努发癣菌；更特别是曲霉，例如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉；新型隐球菌；絮状表皮癣菌；狗小孢霉；发癣菌，例如须发癣菌、红色发癣菌、昆克努发癣菌具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对近平滑假丝酵母、烟曲霉、新型隐球菌、申克氏孢子丝菌、狗小孢霉、须发癣菌、红色发癣菌、尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌；尤其是烟曲霉、狗小孢霉、须发癣菌、红色发癣菌、尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对真菌，诸如近平滑假丝酵母；曲霉；新型隐球菌；小孢霉；发癣菌；赛多孢子菌具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对近平滑假丝酵母、烟曲霉、新型隐球菌、申克氏孢子丝菌、狗小孢霉、须发癣菌、红色发癣菌、尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌；尤其是近平滑假丝酵母、烟曲霉、新型隐球菌、狗小孢霉、须发癣菌、红色发癣菌、尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌；更特别是烟曲霉、新型隐球菌、狗小孢霉、须发癣菌、红色发癣菌、尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对近平滑假丝酵母、烟曲霉、新型隐球菌、申克氏孢子丝菌、狗小孢霉、须发癣菌、红色发癣菌、尖端赛多孢子菌、多育赛多孢子菌、米根霉、米赫根毛霉具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对近平滑假丝酵母B66126、烟曲霉B42928、新型隐球菌B66663、申克氏孢子丝菌B62482、狗小孢霉B68128、须发癣菌B70554、红色发癣菌B68183、尖端赛多孢子菌IHEM3817、多育赛多孢子菌IHEM21157具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对近平滑假丝酵母B66126、烟曲霉B42928、新型隐球菌B66663、申克氏孢子丝菌B62482、狗小孢霉B68128、须发癣菌B70554、红色发癣菌B68183、尖端赛多孢子菌IHEM3817、多育赛多孢子菌IHEM21157、米根霉IHEM5223和米赫根毛霉IHEM13391具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对近平滑假丝酵母、烟曲霉、新型隐球菌、狗小孢霉、须发癣菌、红色发癣菌具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对狗小孢霉、红色发癣菌、烟曲霉、新型隐球菌和须发癣菌具有活性；特别是对狗小孢霉B68128、红色发癣菌B68183、烟曲霉B42928、新型隐球菌B66663和须发癣菌B70554具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对平滑假丝酵母B66126、烟曲霉B42928、新型隐球菌B66663、狗小孢霉B68128、须发癣菌B70554、红色发癣菌B68183、米根霉IHEM5223和米赫根毛霉IHEM13391具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对平滑假丝酵母B66126、烟曲霉B42928、新型隐球菌B66663、狗小孢霉B68128、须发癣菌B70554、红色发癣菌B68183具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对感染皮肤、头发和指甲的各种真菌以及皮下和全身性真菌病原体具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对3种皮真菌属：发癣菌属、小孢霉属和表皮癣菌属；尤其是对发癣菌和小孢霉属具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对皮真菌和曲霉；尤其是皮真菌和烟曲霉；更特别是狗小孢霉、须发癣菌、红色发癣菌和烟曲霉；甚至更特别是狗小孢霉、须发癣菌和红色发癣菌具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对须发癣菌、红色发癣菌和曲霉；尤其是须发癣菌、红色发癣菌和烟曲霉具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对须发癣菌；红色发癣菌；曲霉，例如烟曲霉；镰孢；毛霉；接合菌；赛多孢子菌；狗小孢霉；申克氏孢子丝菌；新型隐球菌和近平滑假丝酵母具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对皮真菌具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对烟曲霉具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对狗小孢霉，尤其是狗小孢霉B68128具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对红色发癣菌，尤其是红色发癣菌B68183具有活性。

式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物可对多种真菌，诸如一种或多种上述真菌具有活性。

当口服或局部给予时，式(I)化合物及其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物是有效的抗真菌剂。

本发明化合物可用作麦角固醇合成抑制剂。

鉴于式(I)化合物的功效，提供治疗患有任何一种上述疾病的温血动物，包括人的方法，或者预防温血动物，包括人患上任何一种上述疾病的方法。因此，提供式(I)化合物作为药物的用途。还提供式(I)化合物在制备用于治疗真菌感染的药物方面的用途。进一步提供式(I)化合物在治疗真菌感染方面的用途。

如本文用的，术语"治疗"打算指可减缓、中断、阻止或停止感染的发展但不一定指完全消除全部症状的所有方法。

本发明涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及其溶剂合物，其用作药物。

本发明还涉及用于治疗或预防真菌感染；尤其是由一种或多种上述真菌引起的真菌感染的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及其溶剂合物。

本发明还涉及用于治疗真菌感染，尤其是由一种或多种上述真菌引起的真菌感染的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及其溶剂合物。

本发明还涉及用于治疗或预防真菌感染；尤其是由一种或多种上述真菌引起的真菌感染的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及其溶剂合物。

本发明还涉及用于治疗真菌感染；尤其是由一种或多种上述真菌引起的真菌感染的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及其溶剂合物。

本发明还涉及用于治疗或预防，尤其是治疗真菌感染；尤其是由一种或多种选自上述真菌引起的真菌感染的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及其溶剂合物。

本发明还涉及用于治疗或预防真菌感染，尤其是由一种或多种上述真菌引起的真菌感染的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及其溶剂合物。

本发明还涉及用于治疗或预防真菌感染的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及其溶剂合物，其中的真菌感染由选自假丝酵母；曲霉；新型隐球菌；申克氏孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢霉；发癣菌；镰孢；根毛霉；卷枝毛霉；根霉；粃糠状鳞斑霉；枝顶孢霉；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癣菌；柱霉属；赛多孢子菌；木霉；青霉；马尔尼菲青霉；和芽生裂殖菌属；尤其是其中真菌感染是由选自近平滑假丝酵母；曲霉；新型隐球菌；申克氏孢子丝菌；絮状表皮癣菌；小孢霉；发癣菌；镰孢；根毛霉；卷枝毛霉；根霉；枝顶孢霉；拟青霉属；帚霉属；爪甲白癣菌；柱霉属；赛多孢子菌；木霉；青霉；马尔尼菲青霉；和芽生裂殖菌属的一种或多种真菌引起；甚至更特别是其中的真菌感染由选自狗小孢霉、须发癣菌、红色发癣菌和烟曲霉的一种或多种真菌引起。

本发明描述的新的化合物可用于治疗或预防选自由皮真菌、全身性真菌感染和甲真菌病引起的感染疾病或病况。

例如，本发明描述的新的化合物可用于治疗或预防疾病或病况，诸如由皮真菌、全身性真菌感染或甲真菌病引起的感染。

本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及其溶剂合物在制备药物方面的用途。

本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐及其溶剂合物在制备治疗或预防，尤其是治疗真菌感染，尤其是由一种或多种上述真菌引起的真菌感染的药物中的用途。

为治疗或预防，尤其是治疗真菌感染，尤其是由一种或多种上述真菌引起的真菌感染，可给予哺乳动物，优选人的本发明化合物。

鉴于式(I)化合物的功效，提供治疗患有真菌感染，尤其是由一种或多种上述真菌引起的真菌感染温血动物，包括人的方法，或者预防温血动物，包括人患上真菌感染，尤其是由一种或多种上述真菌引起的真菌感染的方法。

所述方法包括给予，即全身或局部给予，优选经口给予温血动物，包括人有效量的式(I)化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。

所述方法包括给予，即全身或局部给予，优选经口给予温血动物，包括人有效量的式(I)化合物。

在治疗这类疾病中，技术人员可从下文呈现的试验结果中确定有效治疗的日剂量。有效治疗日剂量将介于约0.005 mg/kg-50 mg/kg，尤其是0.01 mg/kg-50 mg/kg体重，更特别是介于0.01 mg/kg-25 mg/kg体重，优选介于约0.01 mg/kg-约15 mg/kg, 更优选介于约0.01 mg/kg-约10 mg/kg，甚至更优选介于约0.01 mg/kg-约1 mg/kg，最优选介于约0.05 mg/kg-约1 mg/kg体重。根据本发明的化合物，本文中也称为活性成分的量，它是实现治疗效果所需要的，当然将随病例，例如随具体化合物、给药途径、接受者的年龄和状况和要治疗的具体障碍或疾病而不同。

治疗方法还可包括按每日1-4次之间的摄入的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，优选在给予前配制根据本发明的化合物。如下文中描述的，采用熟知和易于得到的成分通过已知程序制备适用的药用制剂。

尽管可能单独给予活性成分，但优选将其作为药用组合物呈现。

本发明还提供治疗或预防真菌感染的包含治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物。

从与组合物的其它成分的相容和不有害于其接受者的意义上说，载体或稀释剂必须是“可接受的”。

可单独或与一种或多种其它治疗剂联合给予适用于治疗或预防真菌感染的本发明化合物。联合治疗包括给予含有式(I)化合物的单一药物剂量制剂和一种或多种其它治疗剂，以及给予式(I)化合物和呈其特有的单独的药物剂量制剂的各种其它治疗剂。例如，式(I)化合物和治疗剂可以单一口服剂量组合物诸如片剂或胶囊剂共同给予患者，或者各药剂可以分开的口服剂量制剂给予。

鉴于其有用的药理学性质，为了给药，可将本化合物配制成各种药物形式。为了给药，可将根据本发明的化合物，具体为根据式(I)的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式或其任何亚组或组合配制成各种药物形式。作为可能引用的适当的组合物，所有组合物通常用作全身给予药物。

为制备本发明药用组合物，将有效量的作为活性成分的特定化合物，任选呈加成盐形式，合并在与药学上可接受的载体的紧密混合物中，该载体可根据针对给药而想要的制剂形式呈广泛的多种形式。这些药用组合物令人满意地呈适于，特别是经口、直肠、经皮、经胃肠外注射或经吸入的单一剂型。例如，在呈口服剂型的组合物的制备中，例如，在口服液体制剂诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下可采用任何常见的药物介质诸如，水、二醇、油、醇等；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，采用固体载体诸如淀粉、糖、白陶土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，因为其易于给药，在这种情况下，显然采用固体药物载体。对于胃肠外组合物，载体将通常包括呈至少大部分的无菌水，尽管，例如，为了帮助溶解可包含其它成分。例如，可制备注射溶液剂，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水溶液和葡萄糖溶液的混合物。可在油中配制含有式(I)化合物的注射溶液剂以延长作用。用于这种目的的适当的油有，例如，花生油、芝麻油, 棉籽油、玉米油、大豆油、合成的长链脂肪酸的甘油酯和这些与其它油的混合物。还可制备注射混悬剂，在这种情况下，可采用适当的液体载体、助悬剂等。还包括打算在使用前立刻转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给予的组合物中，载体任选包含任选与较小比例的具有任何性质的适用添加剂合并的渗透促进剂和/或适用的湿润剂，该添加剂不引入显著的对皮肤的有害作用。所述添加剂可促进给予皮肤和/或可有助于制备想要的组合物。可以各种方式，例如，作为透皮贴剂、作为点贴剂(spot-on)、作为软膏剂给予这些组合物。式(I)化合物的酸加成盐或碱加成盐更适于制备含水组合物，因为其超过相应的碱形式或酸形式的增加的水溶性。

透指甲(Transungual)组合物呈溶液形式，且载体任选包含渗透促进剂，它有利于抗真菌剂渗透进入和通过指甲的角质化指甲层。溶剂介质包括与助溶剂诸如具有2-6个碳原子的醇，例如乙醇混合的水。

为提高溶解度和/或式(I)化合物在药用组合物中的稳定性，可有利地采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，尤其是羟基烷基取代的环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。助溶剂诸如醇还能提高溶解度和/或根据本发明的化合物在药用组合物中的稳定性。

活性成分对环糊精的比例可广泛变化。例如可采用1/100-100/1的比例。感兴趣的活性成分对环糊精的比例介于约1/10-10/1范围。更感兴趣的活性成分对环糊精的比例介于约1/5-5/1范围。

根据给药方式，药用组合物将优选包含0.05-99 %重量，更优选0.1-70 %重量，甚至更优选0.1-50 %重量的式(I)化合物，和，1-99.95 %重量，更优选30-99.9 %重量，甚至更优选50-99.9 %重量的药学上可接受的载体，全部百分比都基于组合物的总重量。

例如，对于胃肠外组合物，还可包含提高溶解度的其它成分，例如环糊精。适当的环糊精有α-、β-或γ-环糊精或醚和其混合醚，其中环糊精的葡萄糖苷单元的一个或多个羟基经C1-6烷基，具体为甲基、乙基或异丙基取代，例如随机甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，具体为羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，具体为羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，具体为乙酰基。作为络合剂和/或增溶剂尤其值得注意的有β-CD、随机甲基化的β-CD、2,6-二甲基-β-CD、2-羟乙基β-CD、2-羟乙基γ-CD、2-羟基丙基γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD、和尤其是2-羟基丙基-β-CD (2-HP-β-CD)。

术语混合醚表示环糊精衍生物，例如，其中至少两个环糊精羟基经不同基团例如羟丙基和羟乙基醚化。

平均摩尔取代度(M.S.)用作每摩尔葡萄糖苷的烷氧基单元的平均摩尔数的量度。平均取代度(D.S.)指每葡萄糖苷单元的取代羟基的平均数。可通过各种分析技术诸如核磁共振(NMR), 质谱(MS)和红外光谱(IR)确定M.S.和D.S.。根据所用技术，对一个给定环糊精衍生物，可得到略有不同的值。优选地，如经质谱测定的，M.S.介于0.125-10的范围和D.S.介于0.125-3的范围。

适于经口或者直肠给药的其它组合物包括由固体分散体组成的颗粒，分散体包含式(I)化合物和一种或多种适当的药学上可接受的水溶性聚合物。

术语“固体分散体”将系统确定为包含至少两种组分在这种情况下为式(I)化合物和水溶性聚合物的固态(与液态或气态相对)，其中一种组分被几乎均匀分散到另一组分或其它多种组分(假如包含药学上可接受的本领域一般熟知的其它配制剂，诸如增塑剂、防腐剂等)。当所述各组分的分散体如此时，则系统在化学和物理上完全均匀或匀质，或者由如在热力学中定义的一个相组成，这样的固体分散体将被称为“固溶体”。固溶体是优选的物理系统，因为其中的各组分通常易于为给予其的有机体可生物利用的。该优点或许可容易地解释为：当与液体介质诸如胃肠液接触时所述固溶体可形成液体溶液。易于溶解至少可部分地归因于从固溶体溶解各组分所需的能量小于从晶体固相或微晶体固相溶解所需要的能量的事实。

术语“固体分散体”还包括比固溶体更不完全匀质的分散体。这类分散体不在化学和物理上完全均匀或者包含不止一种相。例如，术语“固体分散体”还涉及具有范围或小区域的系统，其中不定形、微晶或晶状式(I)化合物或不定形、微晶或晶状水溶性聚合物或二者几乎均匀地分散在包含水溶性聚合物或式(I)化合物或者包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固溶体的另一个相中。所述范围是被某些物理特征特别标记的固体分散体内的区域，尺寸小、均匀并随机地分散于整个固体分散体。

可进一步地方便地将本抗真菌剂化合物以纳米粒的形式配制，其具有以足以保持少于1000 nm的有效平均粒径的量吸附在其表面的表面修饰剂。认为有用的表面修饰剂包括物理附着到抗真菌剂表面却不化学地键连至抗真菌剂的那些。

适用的表面修饰剂可优选自已知的有机和无机药用赋形剂。这类赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面修饰剂包括非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。

配制本化合物的又一个感兴趣的途径涉及药用组合物，本抗真菌剂借以结合在亲水聚合物中并将该混合物作为包衣薄膜覆盖在许多小珠上，从而生成可方便地制备的组合物，其适用于制备口服药用剂型。

所述小珠包含圆形或球形的核心、亲水聚合物包衣薄膜和抗真菌剂和密封包衣层。

适于作为小珠中核心用途的材料多种多样，前提是所述材料是药学上可接受的并具有适当的直径和坚固性。这类材料的实例有聚合物、无机物质、有机物质和糖类及其衍生物。

为方便给药和剂量均匀，将上述药用组合物配制成单位剂型是特别有利的。

如在本说明书和权利要求书中使用的单位剂型指物理上分散的适于作为单一剂量的单位，各单位含有经计算能产生想要的治疗效果的与所需药用载体在一起的预定量的活性成分。这类单位剂型的实例有片剂(包括划痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉末袋剂、薄片剂(wafers)、注射溶液剂或混悬剂、茶匙剂、汤匙剂等及其分开的多种制剂。

既然根据本发明的化合物是有效的口服化合物，包含所述口服化合物的药用组合物就是特别有利的。

以下各实施例说明本发明。

实验部分

下文中，术语“DCM”指二氯甲烷；“LCMS”指液相层析法/质谱法；“Pd(OAc)₂”指乙酸钯(II)；“Et₃N”指三乙胺；“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺；“TLC”指薄层层析法；“PE”指石油醚；“TFA”指三氟乙酸；“psi”指每平方英寸磅力；“HPLC”指高效液相层析法；“r.t.”指室温；“m.p.”指熔点；“min”指分钟；“h”指小时；“EtOAc”指乙酸乙酯；“EtOH”指乙醇；“MeOH”指甲醇；“r.m.”指反应混合物；“q.s.”足量；“THF”指四氢呋喃；“HOAc”指乙酸；“DPPP”指1,1'-(1,3-丙二基)双[1,1-二苯基膦]；“HOBT”指1-羟基-1H-苯并三唑；“Me₂S”指二甲硫；和“EDCI”指N'-(乙基甲亚氨酰基(carbonimidoyl))-N,N-二甲基-1,3-丙二胺单盐酸盐。

本领域技术人员应理解，例如，在各实施例中的某些反应中需要采用无水条件和/或必须使用惰性保护氛围如N₂或氩气。

A. 中间体的制备

实施例A1

a)中间体1的制备

将2-氨基-6-氯代苄腈(17.72 g，0.116 mol)和四氢-2,5-二甲氧基呋喃(0.116 mol)在HOAc (100 ml)中的混合物搅拌并回流30分钟。此后，冷却该混合物并蒸发。残留物在玻璃滤器上经硅胶纯化(洗脱液：DCM)。收集产物部分并蒸发溶剂。从EtOH中结晶残留物。得量：18.83 g中间体1 (80 %得率)。

b) 制备中间体2

于室温、氮气下，将硼烷-二甲硫(1:1) (2.5 ml的BH₃在Me₂S中的10 N溶液，0.0247 mol)加入中间体1 (5.0 g，0.0247 mol)的THF (20 ml)溶液中。将该混合物加热至回流10 h。冷却至室温后，滴加入HCl (6 N水溶液；15 ml)。此后将该混合物在回流下加热30分钟。使该溶液冷却至0℃，然后加入NaOH (6 N；q.s.)。用DCM (50 ml x 3)提取该混合物并干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤，并蒸发溶剂，得到油状物。加入HCl/二噁烷(6 N；5 ml)和二噁烷(20 ml)，沉淀物经过滤收集并干燥。得量：5.14 g中间体2 (86 %得率；HCl)。

实施例A2

a) 制备中间体3

于0℃，将NaH (60 %在矿物油中；5.66 g，141.48 mmol)分批加入到5-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(10.0 g，47.16 mmol)在THF (100 ml)的混合物中。将该混合物搅拌30 min，然后加入CH₃I (21.42 g，150.91 mmol)加入。于0℃将反应混合物搅拌30分钟。此后，滴加入H₂O (2 ml)。然后真空除去溶剂。使残留物溶于H₂O (q.s.)并用EtOAc提取。分离的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空蒸发。残留物经柱层析纯化(洗脱液：PE/EtOAc 20/1)。收集所需的部分并蒸发溶剂。得量：9.5 g中间体3 (79 %得率)。

b) 制备中间体4

将Pd(OAc)₂ (0.31 g，1.38 mmol)加入到中间体3 (5.0 g，19.7 mmol)、DPPP (0.568 g，1.38 mmol)和Et₃N (27 ml)在MeOH (200 ml)和DMF (200 ml)中的混合物中。将该溶液搅拌并于70℃用CO加压至40 psi经4 h。此后，冷却该混合物至室温并用H₂O稀释。用EtOAc提取该混合物。分离的有机层用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并真空浓缩。粗品经柱层析纯化(洗脱液：PE/EtOAc 10/1)。收集所需的部分并蒸发溶剂。得量：2.4 g中间体4 (52 %得率)。

c) 制备中间体5

将中间体4 (2.4 g，10.3 mmol)在NaOH (2N；20 ml)和EtOH (30 ml)中的混合物于室温下搅拌4 h。此后，加入HCl直至pH 1-2。用EtOAc提取该混合物。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤，并真空蒸发溶剂，得到2.1 g中间体5，为白色固体(100 %得率)。

d) 制备中间体6

使中间体5 (1.35 g，6.17 mmol)溶于DCM (30 ml)。将Et₃N (4.5 ml，30.86 mmol)、HOBT (0.83 g，6.17 mmol)、EDCI (1.18 g，6.17 mmol)和中间体2 (1.5 g，6.17 mmol)加入到该溶液中。于室温下将反应混合物搅拌过夜。浓缩该混合物，并将H₂O加入到残留物中。用DCM提取含水混合物。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。粗产物经HPLC (YMC柱25 x 150 mm；流动相: 35%-45% CH₃CN (0.1 % TFA)/H₂O (0.1 % TFA)；流速20 ml/min；20 min)纯化。收集产物部分并蒸发溶剂。得量：0.77 g中间体6 (34 %得率)。

实施例A3

制备中间体7

将中间体2 (1.0 g，4.2 mmol)、5,6,7,8-四氢-2-萘甲酸(0.88 g，5.0 mmol)、Et₃N (5.0 ml，36.2 mmol)、HOBT (0.62 g，4.6 mmol)和EDCI (0.96 g，5.0 mmol)在DCM (50 ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。此后，用H₂O (3 x 100 ml)洗涤该混合物，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发溶剂。用MeOH洗涤残留物。收集固体并经真空干燥。得量：0.9 g中间体7 (59 %得率)。

实施例A4

a) 制备中间体8

于-78℃，将 1,2-乙烷二硫醇(1.88 g，20 mmol)在DCM (20 ml)中的化合物加入到三甲铵(20 ml)中。加入后，使该混合物升温至室温30分钟。此后，再次冷却该混合物至-20℃，滴加入6-溴-3,4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-酮(4.54 g，20 mmol)在DCM (80 ml)中的混合物。将反应混合物于室温下搅拌过夜，倾入冰水中，酸化(浓HCl)，并用DCM提取。干燥(MgSO₄)分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：PE/EtOAc 100/1)，收集所需的部分并蒸发溶剂，得到3.5 g中间体8 (58 %得率；白色固体)。

b) 制备中间体9

于-78℃，将三乙胺三氢氟酸盐(8.05 g，50 mmol，(C₂H₅)₃N · 3HF)加入到中间体8 (3.0 g，10 mmol)在DCM (50 ml)的混合物中。以30分钟加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮(14.3 g，50 mmol)在DCM (30 ml)中的溶液。将该混合物于室温下搅拌2 h。此后，用NaOH (1N，q.s.)猝灭该溶液并用DCM (200 ml)提取。干燥(MgSO₄)分离的有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：PE)。收集所需的部分并蒸发溶剂。得量：2 g中间体9 (80 %得率；油状物)。

c) 制备中间体10

将Et₃N (13 ml，92.4 mmol)加入到中间体9 (2.0 g，8.03 mmol)、DPPP (0.267 g，0.646 mol)和Pd(OAc)₂ (0.145 g，0.646 mol)在H₂O (40 ml)和CH₃CN (100 ml)中的混合物中。将反应混合物搅拌并于100℃用CO加压至4 MPa经24 h。然后，冷却该混合物至室温并用H₂O稀释。过滤掉沉淀物，并用HCl调节滤液。过滤掉沉淀物，用H₂O洗涤，并真空干燥，得到0.3 g中间体10 (17 %得率)。

d) 制备中间体11

将Et₃N (2 ml，12.18 mmol)、HOBT (0.1 g，0.77 mmol)、EDCI (0.15 g，0.77 mmol)和中间体2 (0.17 g，0.7 mmol)加入到中间体10 (0.17 g，0.77 mmol)的DCM (15 ml)溶液中。于室温下将反应混合物搅拌过夜。加入H₂O并用DCM提取含水混合物。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。残留物经柱层析纯化(洗脱液：PE/EtOAc从15/1至10/1)。收集产物部分并真空蒸发溶剂，得到0.180 g中间体11 (64 %得率)。

实施例A5

a) 制备中间体12

将2,6-二氟苄腈(27.8 g，200 mmol)、吡咯(13.4 g，400 mmol)和Cs₂CO₃ (97 g, 600 mmol)在DMF (500 ml)中的混合物搅拌并加热过夜至80℃。冷却该混合物室温，过滤掉固体，并除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：PE/EtOAc 5/1)，收集所需的部分并蒸发溶剂，得到19 g中间体12 (51 %得率；白色固体)。

b) 制备中间体13

于室温、氮气气氛下，将硼烷-二甲硫(1:1) (12 ml在Me₂S中的BH₃的10 M溶液，0.120 mol)加入到中间体12 (19 g，0.102 mol)的THF (250 ml)溶液中。将该混合物在氮气下加热至回流过夜。然后，将HCl (6 N；10 ml)加入到该混合物中，同时在冰水浴中冷却该混合物。将该混合物再次回流30 min，然后加入固体NaOH直至pH>9，同时在冰水浴中冷却该混合物。用DCM (2 x 300 ml)提取该混合物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发溶剂。棕色的残留物转化为带有HCl/2-丙醇的HCl盐(1:1)。得量：17 g中间体13 (75 %得率；HCl)。

c) 制备中间体14

将中间体13 (0.95 g，4.2 mmol)、2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸(1.0 g，5.0 mmol)、Et₃N (5.0 ml，36 mmol)、HOBT (0.62 g)和EDCI (0.95 g)在DCM (50 ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。用H₂O (3 x 100 ml)洗涤该混合物，干燥(MgSO₄)，过滤并在减压下蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：PE/EtOAc自20/1至10/1)，收集所需的部分并真空蒸发溶剂。得量：0.8 g中间体14 (51 %得率)。

实施例A6

a) 制备中间体15

将2-氨基-3-氯代苯甲酸(25 g，145.7 mmol)、四氢-2,5-二甲氧基呋喃(145.7 mmol)和4-氯代吡啶盐酸盐(1:1)在二噁烷(300 ml)中的混合物加热至回流过夜。用H₂O (3 x 300 ml)洗涤反应混合物并用DCM (3 x 200 ml)提取。干燥分离的有机层并真空蒸发。得量：32 g粗品中间体15 (99 %得率)，原样用于下一反应步骤。

b) 制备中间体16

将中间体15 (32 g粗品，约145 mmol)、HOBT (22.3 g，165 mmol)、EDCI (31.6 g，165 mmol)和NH₃.H₂0 (35 ml)在DMF (300 ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。用H₂O (300 ml)猝灭该混合物，滤出产物。得量：23 g中间体16 (72 %得率)。

c) 制备中间体17

在N₂气氛下反应：使中间体16 (2.0 g，9.1 mmol)溶于THF (50 ml)。加入LiAlH₄ (1.7 g，45.5 mmol)，同时在冰水浴中冷却该溶液。此后，将该混合物加热至回流3 h，然后使该溶液冷却至室温。加入H₂O (5 ml)，同时在冰水浴中冷却反应混合物。加入EtOAc (50 ml)并过滤该混合物。用EtOAc (3 x 25 ml)提取滤液。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤，和真空蒸发。得量：1.2 g中间体17 (64 %得率)。

d) 制备中间体18

将中间体17 (1.1 g，5.3 mmol)、3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-甲酸(1.1 g，6.4 mmol)、Et₃N (7.5 ml，47.7 mmol)、HOBT (0.77 g，5.7 mmol)和EDCI (1.1 g，5.8 mmol)在DCM (40 ml)中的混合物加热至回流5 h，然后冷却至室温。将该溶液倾入冰水中。加入2 M NaOH溶液至pH 8。用DCM (3 x 50 ml)提取该混合物。合并有机层，用H₂O (3 x 20 ml)洗涤，用盐水(3 x 20 ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经HPLC (Luna柱50 x 300 mm；流动相: 0%-30% CH₃CN (0.1 % TFA)/H₂O (0.1 % TFA)；流速80 ml/min；25 min)纯化。收集产物部分并用饱和NaHCO₃溶液中和。用DCM提取该混合物。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。得量：0.8 g中间体18 (41 %得率)。

实施例A7

a) 制备中间体19

在N₂气氛下反应。将四氢-2,5-二甲氧基呋喃(11.1 g，83.6 mmol)加入到2-氨基-4-氯代苄腈(10 g，65.5 mmol)在乙酸(45 ml)的混合物中。将该混合物加热至回流并搅拌1 h。此后，真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：PE/EtOAc 4/1)。收集所需的部分并真空蒸发溶剂。得量：13.0 g中间体19 (98 %得率)。

b) 制备中间体20

使中间体19 (13 g，64.2 mmol)溶于THF (80 ml)。在氮气气氛下，将硼烷-二甲硫(1:1) (6.9 ml在Me₂S中的BH₃的10 M溶液，69.3 mmol)缓慢加入到该溶液中。搅拌反应混合物并回流过夜。此后，冷却该混合物。将MeOH (15 ml)加入到该混合物(在冰水浴中冷却)中。将该混合物搅拌30分钟。缓慢加入HCl/MeOH (15 ml的4 N溶液)。真空蒸发该混合物的溶剂并将额外量的HCl/MeOH (20 ml的4 N溶液)加入到残留物中。真空蒸发该混合物的溶剂。粗品中间体20 (15 g)原样用于下一反应步骤。

实施例A8

a) 制备中间体21

于-78℃，将在DCM (100 ml)中的1,2-乙烷二硫醇(4.7 g，50 mmol)加入到三甲铵(50 ml在甲苯中的2 M溶液；100 mmol)。加入后，使该混合物升温至室温30分钟。冷却该混合物至-20℃，然后将在DCM (200 ml)中的6-溴-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-酮(11.35 g，50 mmol)滴加入该混合物中。搅拌该混合物过夜。将该混合物倾入到冰水中，用浓HCl酸化，并用DCM提取。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。残留物经柱层析纯化(梯度洗脱液：PE/EtOAc从80/1至50/1)。收集产物部分并真空蒸发溶剂，得到2 g中间体21 (15 %得率)。

b) 制备中间体22

于-78℃，将三乙胺三(氢氟酸盐) (5.36 g，33.24 mmol)加入到中间体21 (2 g，6.59 mmol)在DCM (100 ml)的混合物中。然后缓慢加入在DCM (100 ml)中的1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮(9.54 g，33.24 mmol)，并于室温下将得到的混合物搅拌2 h。此后，用NaOH (1 N)猝灭该混合物并用DCM提取。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。残留物经柱层析纯化(梯度洗脱液：PE/EtOAc从50/1至30/1)。收集产物部分并真空蒸发溶剂，得到1.1 g中间体22 (69 %得率；油状物)。

c) 制备中间体23

在无水条件下的反应.

在氮气下，将正-丁基锂在正-己烷(4.02 ml，10 mmol))中的2.5 M溶液滴加入到中间体22 (1.25 g，5.02 mmol)的THF (30 ml)溶液中。于-78℃将该混合物搅拌2 h。加入DMF (0.78 ml，10 mmol)并于-78℃搅拌该混合物2 h。此后用NH₄Cl猝灭该混合物，然后用DCM提取。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤并真空蒸发溶剂。得量：1.0 g中间体23 (100 %得率)。

B. 化合物的制备

实施例B1

制备化合物1

使中间体6 (0.77 g，1.88 mmol)溶于POCl₃ (5 ml)。搅拌该混合物并回流过夜。此后，冷却该混合物并倾入到H₂O (q.s.)中。用NaOH将含水混合物中和至pH 7，然后用DCM提取。干燥(MgSO₄)分离的有机层，过滤，并蒸发溶剂。用异丙基醚洗涤残留物。过滤出固体并经真空干燥。得量：0.587 g化合物82 (80 %得率)。

实施例B2

制备化合物21

使中间体7 (0.9 g，2.5 mmol)溶于POCl₃ (12.0 ml)。于100℃将该混合物搅拌过夜，然后倾入到冰水中。用DCM提取含水混合物。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤并真空蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：PE/EtOAc从10/1至5/1)，收集所需的部分并真空蒸发溶剂。得量：0.450 g化合物21 (52 %得率)。

实施例B3

a) 制备化合物12

将中间体2 (1.00 g，0.004 mol)和2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛( 0.004 mol)在EtOH (20 ml)中的混合物搅拌并回流3 h。将该混合物结晶过夜。过滤出产物，用EtOH洗涤3次并干燥。得量：1.02 g化合物12 (69 %得率；HCl)。

b) 制备化合物20

将H₂O (20 ml)和NH₃.H₂O (5 ml)的混合物加入到化合物12 (0.185 g，0.0005 mol)的DCM (10 ml)溶液中。分离各层并干燥，过滤并加入MnO₂ (1.2 g)。于25℃使反应混合物反应96 h。经硅藻土过滤出沉淀物并蒸发滤液。残留物经制备型TLC (洗脱液：PE/EtOAc 5/1)纯化，收集所需的部分并蒸发溶剂。得量：0.04 g化合物20 (25 %得率)。

实施例B4

制备化合物69

使中间体11 (0.18 g，0.45 mmol)溶于POCl₃ (4 ml)。将该混合物搅拌并回流过夜。此后，冷却该混合物并倾入H₂O中。用NaOH将含水混合物中和至pH 7，然后用DCM提取。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。残留物经制备型HPLC (Synergy柱30 x 150 mm；流动相: 33%-63% CH₃CN (0.1 % TFA)/H₂O (0.1 % TFA)；流速25 ml/min；19 min)纯化。收集产物部分并蒸发溶剂。用饱和NaHCO₃溶液中和残留物。干燥(Na₂SO₄)有机层，过滤并蒸发溶剂。得量：0.050 g化合物69 (29 %得率)。

实施例B5

制备化合物77

使中间体14 (0.80 g，2.1 mmol)溶于POCl₃ (3 ml)。于100℃将该混合物搅拌过夜，然后倾入冰水中。加入NaOH使至pH 8-9。用DCM提取该混合物。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤 并真空蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：PE/EtOAc从10/1至5/1)。收集所需的部分并真空蒸发溶剂。得量：0.5 g化合物77 (67 %得率)。

实施例B6

制备化合物43

使中间体18 (0.8 g，2.18 mmol)溶于POCl₃ (5 ml)。将该溶液加热至回流5 h，然后冷却至室温。将该溶液倾入到冰中。加入2 M NaOH溶液使至pH 8。此后，用DCM (3 x 50 ml)提取该混合物。合并的有机层用H₂O (3 x 20 ml)、盐水(3 x 20 ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并真空蒸发溶剂。残留物经HPLC (Luna柱50 x 300 mm；流动相: 35%-50% CH₃CN (0.1 % TFA)/H₂O (0.1 % TFA)；流速80 ml/min；25 min)纯化。收集产物部分并用饱和NaHCO₃溶液中和。用DCM提取该混合物。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤，并蒸发溶剂。得量：0.560 g化合物43 (74 %得率)。

实施例B7

a) 制备化合物84

将中间体23 (0.3 g，1.5 mmol)加入到中间体20 (0.36 g，1.5 mmol)的EtOH (1 ml)溶液中。将反应混合物加热至回流温度并搅拌过夜。通过硅藻土过滤该溶液并收集滤液。真空中蒸发滤液的溶剂。残留物经HPLC (Synergy柱25 x 150 mm；流动相: 35%-50% CH₃CN (0.1 % TFA)/H₂O (0.1 % TFA)；流速25 ml/min；14.4 min)纯化。收集产物部分并用饱和NaHCO₃溶液中和。用DCM提取该混合物。干燥(Na₂SO₄)分离的有机层，过滤并蒸发溶剂。得量：0.120 g化合物84 (21 %得率)。

b) 制备化合物71

使化合物84 (0.120 g，0.31 mmol)溶于DCM (10 ml)。将MnO₂ (0.27 g，3.1 mmol)加入到该溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。收集滤液并真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：PE/EtOAC从10/1至5/1)。收集所需的部分并真空蒸发溶剂。得量：0.040 g化合物71 (34 %得率)。

已经通过采用如在前述各实施例中描述的类似反应方案，制备以下化合物。‘Co. No.’指化合物编号。‘Pr.’指根据该方案合成化合物的实施例编号。如果未指明盐形式，则得到的化合物为游离碱。

氢溴酸盐形式通过采用本领域技术人员已知的程序获得。典型的程序描述于WO02/34752中。

作为R和S对映异构体的外消旋混合物得到并未在表1a、1b、Ic或Id中对其立构中心指明具体的立体化学的化合物。

表1a：

表1b：

表1c：

表1d：

C. 分析结果

LCMS –通用程序

采用包含泵、二极管阵列检测器(DAD) (采用220 nm波长)、柱式加热器和如在以下各方法中详述的柱的Agilent 1100组件进行HPLC测定。将来自柱的流体分送至Agilent MSD Series G1946C和G1956A。用API-ES (大气压电喷雾电离)构建MS检测器。从100向1000扫描，获得质谱。毛细管针电压对于正极电离模式为2500 V、对于负极电离模式为3000 V。碎裂电压为50 V。以10 l/min的流速将干燥气体温度保持在350℃。

LCMS方法1

除了通用程序之外，在YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0 mm 5μm柱，以0.8 ml/min流速进行反相HPLC。采用两种流动相(流动相A：含0.1 % TFA的水；流动相B：含0.05 % TFA的乙腈)。首先，保持100 % A 1分钟。然后在4分钟内将梯度应用于40 % A和60 % B并保持2.5分钟。采用2μl的典型注入体积。炉温为50℃ (MS极性：正)

LCMS方法2

除了通用程序之外，在YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0 mm 5μm柱上，以0.8 ml/min流速进行反相HPLC。采用2种流动相(流动相A：含0.1 % TFA的水；流动相 B：含0.05 % TFA的CH₃CN)。首先，保持90 % A和10 % B 0.8 min。然后在3.7分钟内将梯度应用于20 % A 和80 % B，并保持3 min。采用2μl的典型注入体积。炉温为50℃ (MS极性：正)

LCMS方法3

除了通用程序之外：在Ultimate XB-C18，50x2.1 mm 5μm柱上，以流速0.8 ml/min进行反相HPLC。采用2种流动相(流动相C: 10 mmol/l NH₄HCO₃；流动相D: CH₃CN)。首先，保持100 % C 1分钟。然后用4分钟将梯度应用于40 % C和60 % D，并保持2.5分钟。采用2μl的典型注入体积。炉温为50℃ (MS极性：正)

熔点

对于许多化合物，用购自上海精密科学仪器有限公司的WRS-2A 熔点装置确定熔点(m.p.)。用0.2-5.0℃/min的线性加热速度测定熔点。报道值为熔化范围。最高温度为300℃。

分析测定结果示于表2。

表2：保留时间(R_t)以分钟表示，[M+H]⁺峰(质子化分子)和m.p. (熔点以℃表示)。(“n.d.”指不确定；“dec”指分解)。

¹H NMR

对于多种化合物，采用CHLOROFORM-d (氘化氯仿, CDCl₃)或DMSO-d₆ (氘化DMSO, 二甲基-d6亚砜)作为溶剂，分别以300 MHz、400 MHz和600 MHz运行，将¹H NMR谱纪录在具有标准脉冲序列的Bruker DPX-300、Bruker DPX-400或Bruker Avance 600分光计上。按相对用作内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万的份额(ppm)报道化学位移(δ)。

D. 药理学实施例

实施例D.1：体外抗真菌活性的测定

在96孔板(U形底, Greiner Bio-One)上进行标准敏感性筛选。在100 % DMSO中，随后通过中间体在水中稀释的步骤，制备20 mM化合物原液的连续稀释液(2倍或4倍)。然后将这些连续稀释液(10 μl)点样到试验板上，将其在黑暗中4℃下存放最长时间2周。以64 μM作为试验中的最高浓度，包括适当宽的剂量范围。培养基RPMI-1640补充以L-谷氨酰胺、2%葡萄糖并以pH 7.0 ± 0.1的3-(N-吗啉代)-丙磺酸(MOPS)缓冲。

冷藏保存不同的真菌菌种/分离菌(表3a)并只在使用前以1/1000稀释于培养基。然后将含有10³ 菌落形成单位(cfu)的200 μl标准接种物加至各孔。在各板上包含阳性对照(100 %生长= 无抗真菌剂的真菌培养基)和阴性对照(0 %生长= RPMI-MOPS培养基)。最佳孵化时间和最佳温度取决于真菌菌种，酵母菌类的最佳孵化时间为24 h (37℃)至一周，皮真菌的时间更长(27℃)。根据存活细胞能将非荧光蓝刃天青转化为粉红色和在额外的孵化时间(表3a中提及的‘resa’时间)后发荧光的试卤灵可用荧光计读出(λ_ex 550 nm和λ_em 590 nm)的原理，在向各孔加入10 μl 0.005% (w/v)刃天青(Sigma Aldrich)后，测出真菌生长的抑制，作为pIC₅₀值的结果列于表3b。

表3a：不同真菌菌种的孵化条件。‘Resa时间’表示向试验系统加入刃天青后额外的孵化时间。

菌种温度(℃)时间Resa时间狗小孢霉279天24小时须发癣菌277天24小时红色发癣菌277天24小时尖端赛多孢子菌3748小时17小时多育赛多孢子菌3748小时17小时申克氏孢子丝菌274天24小时烟曲霉2748小时17小时近平滑假丝酵母3724小时4小时新型隐球菌3724小时4小时米根霉3724小时6小时米赫根毛霉3748小时17小时

表3b：试验化合物的体外活性(‘n.d.’指未确定；‘Inf.’指感染；值指pIC₅₀ 值)

E. 组合物实施例

如全部的这些实施例采用的“活性成分”涉及式(I)化合物，包括其任何立体化学异构形式、其药学上可接受的盐或其溶剂合物；特别是涉及示例的化合物中的任一种。

实施例E1：注射溶液剂

使1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克氢氧化钠溶解于约0.5 l注射用沸水中。冷却至约50℃后，加入并搅拌0.05克丙二醇和4克活性成分。将溶液冷却至室温并补充注射用水q.s. ad 1 l，得到含有4 mg/ml活性成分的溶液。溶液经过滤灭菌并装入无菌容器中。

实施例E2：透指甲组合物

将0.144 g KH₂PO₄、9 g NaCl、0.528 g Na₂HPO₄.2H₂O加至800 ml H₂O，并搅拌混合物。用NaOH调节pH至7.4，加入500 mg NaN₃。加入乙醇(42% v/v)，用HCl调节pH至2.3。

将15 mg活性成分加至2.25 ml PBS (磷酸盐缓冲盐水)/乙醇(42 %；pH 2.3)，搅拌并用超声处理混合物。加入0.25 ml PBS/乙醇(42 %；pH 2.3)，进一步搅拌并用超声处理混合物，直到全部活性成分溶解，生成想要的透指甲组合物。

实施例E3：口服滴剂

60~80℃下，使500克A.I.溶解于0.5 l氢氧化钠溶液和1.5 l 聚乙二醇。冷却至30~40℃后，加入35 l聚乙二醇，充分搅拌混合物。然后边搅拌边加入1750克糖精钠的2.5 l纯化水溶液，加入2.5 l 可可香精和聚乙二醇q.s.至50 l体积，得到含有10 mg/ml A.I.的口服滴剂溶液。将生成的溶液装入适用的容器。

实施例E4：胶囊剂

将20克A.I.、6克月桂基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁一起剧烈搅拌。随后，将产生的混合物装入1000 适用的硬明胶胶囊，各含有20 mg活性成分。

实施例E5：薄膜包衣片剂

片芯的制备

充分混合100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物，之后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮的约200 ml水溶液湿润。使湿粉末混合物过筛，干燥，再过筛。然后，加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。充分混合全部并压制成片剂，得到10.000片片剂，各含有10 mg活性成分。

包衣

向10克甲基纤维素的75 ml变性乙醇溶液加入5克乙基纤维素的150 ml二氯甲烷溶液。然后加入75 ml二氯甲烷和2.5 ml 1,2,3-丙三醇。融化10克聚乙二醇并溶解于75 ml二氯甲烷。将后一溶液加入前者，然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30 ml浓着色悬液，全部匀化。在包衣装置中用这样得到的混合物对片芯包衣。

实施例E6：2 %霜剂

将硬脂醇(75 mg)、十六醇(20 mg)、山梨醇酐单硬脂酸酯(20 mg)和豆蔻酸异丙酯(10 mg)放入双壁夹套式容器并加热，直到混合物完全融化。将该混合物加至单独制备的温度为70-75℃的纯水、丙二醇(200 mg)和聚山梨醇酯60 (15 mg)混合物中，同时用均化器均化液体。将产生的混合物冷却至25℃以下，同时连续混合。随后将A.I. (20 mg)、聚山梨醇酯80 (1 mg)和纯化水q.s. ad 1g溶液和无水亚硫酸钠(2 mg)的纯化水溶液加至乳液，同时持续混合。均化霜剂并装入适用的管中。

实施例E7：2 %霜剂

搅拌A.I. (2 g)、磷脂酰胆碱(20 g)、胆固醇(5 g)和乙醇(10 g)的混合物并于55-60℃下加热，直到完全溶解，并加至对羟基苯甲酸甲酯(0.2 g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.02 g)、乙二胺四乙酸二钠(0.15 g)和氯化钠(0.3 g)的纯化水(ad 100 g)溶液，同时均化。加入纯化水中的羟丙基甲基纤维素(1.5 g)，搅拌混合物，直到完全膨胀。