一种经皮给药治疗仪及经皮给药治疗方法

摘要

本发明公开了一种经皮给药治疗仪，包括电源电路、MCU主控模块、人机交互装置、电致孔/电离子导入电路、超声导入电路和两个治疗电极，超声导入电路包括超声振荡电路和调制电路，调制电路的信号输出端与超声振荡电路的调制信号输入端连接，调制电路用于对超声振荡电路产生的超声信号进行调制以获得多个不同频率的超声信号。本发明还公开一种经皮给药治疗方法，其超声导入治疗方法为：一个超声换能器对应一个超声振荡电路，对该超声振荡电路的超声信号进行调制获得多个频率的超声信号后再传输给该超声换能器。通过本发明能够实现同时对患者进行电致孔/电离子导入给药治疗和超声波导入给药治疗，使药物快速有效地导入皮肤，实现更好的治疗效果。

说明书

技术领域

本发明涉及一种经皮给药治疗仪及经皮给药治疗方法，尤其涉及一种兼具 电致孔/电离子导入给药治疗和超声波治疗功能的经皮给药治疗仪及经皮给药治 疗方法。

背景技术

经皮给药系统是指在经皮肤给药后，药物穿透皮肤，进入循环系统而起治 疗作用的治疗方式。经皮给药治疗具有超越一般给药方法的独特优点，可以不 经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，且皮肤间层还有储存作用。使药物 浓度曲线平缓，避免了“峰谷现象”，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳 定持久的血药浓度，毒性和不良反应小，使用方便。经皮给药治疗设备及方法 以其独特的优点，成为近年来国内外医药工作者的研究热点，发展迅速。

传统的经皮给药剂型有浴剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、 糊剂、浴剂等；应用高分子材料发展起来的现代经皮给药剂型有膜剂、凝胶剂、 巴布剂、贴片剂等。药物通过皮肤自然渗透进入人体，要通过皮肤表面的角质 层，角质层由致密的细胞构成，药物分子极难透过，一般认为只有小分子量的 亲脂性分子能通过自然渗透穿过角质层阻挡进入人体，但是实际药物分子种类 繁多，结构复杂，特别是蛋白质类，分子量非常大，因此出现了许多物理、化 学的辅助手段，用于促进药物分子的经皮吸收，例如：化学促渗、离子导入、 电致孔、超声导入、光压导入、热疗。

在公开的专利文献中，介绍有采用上述一项或者几项技术的药物导入仪器， 如：专利号为“ZL201120526790.9”、名称为“离子导入透皮给药装置”的专利， 该装置只包含有离子导入功能；公开号为“CN102397621A”、名称为“封闭式 激光冲击波透皮给药装置”的专利，采用激光方式工作；公开号为“CN1403173”、 名称为“经皮给药电穿孔系统”的专利，采用了电致孔药物导入法；申请号为 “CN200910303225.3”、名称为“一种超声波和电场叠加靶位透药的方法和仪 器”的专利申请，该仪器采用了超声、电致孔、离子法进行药物导入，但是一 个超声换能器只对应一个频率的超声信号，其超声治疗效果欠佳。

下列其它非专利文献也对各种传统经皮给药治疗技术进行了介绍：

包家立,候海峰,李红药物经皮控制释放的物理技术[J]中国医疗器械 杂志,2004,28(5):313-318；

李良成,张永顺,李忠红超声药物促渗设备的研制[J]生物医学工程学杂 志,2009,26(1):185-186；

王斐,高申透皮促渗方法联合应用的研究进展[J]国际药学研究杂志, 2007,34(4):285-285；

闫石透皮给药治疗的研究进展[J]中国初级卫生保健,2009,23(3):82- 82；

杨芳芳,张永萍促进药物透皮吸收物理方法的应用概述[J]贵阳中医学院 学报,2006,28(2):41-41；

张笑意,张仲源超声波促进植物药透皮吸收机理[J]中医外治杂志,2002,11 (2):5-5；

周鹏举,邓盛齐,龚前飞靶向给药研究的新进展[J]药学学报,2010,45 (3):300-306；

张国良,史宗道.低频超声透皮给药的研究进展[J].华西药学杂 志,2001,16(5):367-368；

龚秀芬.医学超声中的声学非线性研究[J].物理学进展,1996,9（2）：286～296；

上述各种文献的资料中，离子导入法已经有很悠久的使用历史，阳离子在 阳极处透入皮肤，阴离子在阴极处透入皮肤，中性粒子在电渗的作用下也能透 入皮肤。电致孔法是在离子导入的基础上，采用高压的脉冲对皮肤进行处理， 使皮肤表面形成暂时的亲水性孔道，帮助使药物更顺畅的进入皮肤。超声导入 也是近些用于透皮给药的新技术，利用了超声波的空化、和非空化、对流运输、 深部热效应等综合作用，超声波导入由于不受药物分子极性影响，药物适应性 比离子导入法要好。

但是采用单一的手段，例如：单纯采用电致孔、离子导入、热疗、超声都 有其局限性，无法使药物快速有效的进行透过，特别是中药，因为成分复杂， 其有效成分可能包含不同种类的药物分子。采用多种手段协同作用，比采用单 一的导入方式更能提高工作效率，增强药物导入的效果，特别是超声波，能显 著增强经皮渗透量。

超声波药物导入的时候，频率是一个最重要的参数，高频超声（800Khz以 上）和低频超声（100Khz以下）显示出不同的效果，各自适应不同类型的药物， 因此采用单一频率的超声导入有其先天的缺陷。要解决这个问题，就需要设备 既能产生高频超声也能产生低频超声。然而超声换能器有一个固定的谐振频率， 不可能即工作在低频又工作在高频，因此现有的超声药物导入都是采用单一的 频率。已见公开资料中提及的采用超声导入的设备，均是采用单频超声，要么 采用高频超声（800Khz以上），要么采用低频超声（100Khz以下），但是不同频 率的超声波对于的不同的药物，促渗效果不一样，因此单频超声不能够很好的 适应各类药物。

2012年Schoellhammer等人的一项研究，提及了一项双频超声的导入实验， 显示了双频同时工作能达到更好的效果，这个实验采用高低两个频点的超声波 同时导入（一个1Mhz，一个20Khz），结果显示促渗效果可以达到单频的数倍， 实验结果提示双频超声达到了1+1大于2的效果，如图1所示，上面曲线所示 为双频超声的促渗效果，下面曲线所示为单频超声的促渗效果。但是这个研究 采用两个超声换能器同时工作，虽然达到了比较好的效果，但是同时使用两个 换能器结构复杂，体积庞大，不具备工程实用性，无法用于临床治疗。

在进行药物导入时，由于药物成分复杂，分子类似多样，分子量大小不一， 结构差异大，针对不同的药物需要通过实验找出对应的、不同的治疗参数组合， 包括电致孔、电导入的波形、频率、占空比、超声等各项参数的组合，这些都 需要针对不同的药物进行试验确定，因此需要仪器必须内置对应各种药物的治 疗参数组合，如果所有的药物只采用一种固定的参数进行导入，会有些药物导 入效果非常的差。

发明内容

本发明的目的就在于为了解决上述问题而提供一种兼具电致孔/电离子导入 治疗和超声导入治疗功能的经皮给药治疗仪及经皮给药治疗方法。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

本发明所述经皮给药治疗仪包括电源电路、MCU主控模块、人机交互装置、 电致孔/电离子导入电路、超声导入电路、第一治疗电极和第二治疗电极，所述 MCU主控模块的控制输出端分别与所述电致孔/电离子导入电路的控制输入端 和所述超声导入电路的控制输入端连接，所述第一治疗电极和/或所述第二治疗 电极内包含超声换能器，所述电致孔/电离子导入电路的信号输出端分别与所述 第一治疗电极和所述第二治疗电极连接，所述超声导入电路的信号输出端与所 述超声换能器的输入端连接；所述超声导入电路包括超声振荡电路和调制电路， 所述调制电路的信号输出端与所述超声振荡电路的调制信号输入端连接，所述 调制电路用于对所述超声振荡电路产生的超声信号进行调制以获得多个不同频 率的超声信号。

采用调制电路对超声信号进行调制（具体为调幅、调频和/或调相）后，超 声振荡电路输出的超声信号为多个不同频率的超声信号，在一个超声振荡器和 一个超声换能器的基础上仅仅增加一个调制电路即实现多个频率超声信号输出 的目的。

具体地，所述电致孔/电离子导入电路包括高压放大器和可控恒流源负载， 所述MCU主控模块内设有第一DAC电路和第二DAC电路，所述第一DAC电 路的信号输出端与所述高压放大器的信号输入端连接，所述第二DAC电路的信 号输出端与所述可控恒流源负载的一端连接，所述高压放大器的信号输出端和 所述可控恒流源负载的另一端分别与所述第一治疗电极和所述第二治疗电极连 接。通过DAC电路可以输出波形能够任意变化的波形用于电致孔/电离子导入治 疗。

进一步，所述MCU主控模块内还设有第一ADC电路和第二ADC电路， 所述第一ADC电路的信号输入端与所述高压放大器连接，所述第二ADC电路 的信号输入端与所述可控恒流源负载连接。

作为优选，所述第一治疗电极和所述第二治疗电极内均包含超声换能器， 所述超声振荡电路包括第一超声振荡电路和第二超声振荡电路，所述调制电路 包括第一调制电路和第二调制电路。

进一步，所述经皮给药治疗仪还包括用于检测药品包装上的射频标签信息 的射频识别电路，所述射频识别电路的输出端与所述MCU主控模块的对应I/O 端连接。

本发明所述经皮给药治疗方法，包括在两个治疗电极产生脉冲电流实现电 致孔/电离子导入治疗，以及通过一个或两个治疗电极内的超声换能器产生超声 信号实现超声导入治疗，所述超声导入治疗方法中，一个超声换能器对应连接 一个超声振荡电路，对该超声振荡电路产生的超声信号进行调制并获得多个不 同频率的超声信号后再传输给该超声换能器。

具体地，所述调制为调幅、调频和调相中的一种或多种；其中，所述调幅 方法如下：用一路频率为f2的低频信号调制超声振荡电路的电源，该超声振荡 电路的谐振频率为f1，超声换能器输出的超声信号的包络为低频信号，从而获 得三个频率分别为f1、f1+f2、f1-f2的超声信号。

更进一步，所述经皮给药治疗方法还包括：先通过实验确定各类药物最佳 的治疗参数组合，预制多种针对不同药物的治疗方案并存储在控制模块中，治 疗时，通过射频识别技术识别药物包装上的射频标签信息，根据识别到的药物 信息和预制的治疗方案，由控制模块自动选择对应的治疗方案进行治疗。

更进一步，所述经皮给药治疗方法还包括：通过ADC电路实时测量皮肤电 压，经过计算得出皮肤阻抗，通过记录、显示皮肤的阻抗，用于使用者评估促 渗的效果。

本发明的有益效果在于：

通过本发明能够实现同时对患者进行电致孔/电离子导入给药治疗和超声波 导入给药治疗，使药物快速有效地导入皮肤，实现更好的治疗效果。具体体现 在以下方面：

1、能通过MCU主控模块的DAC电路产生任意波形的电致孔/电离子导入 电信号，通过MCU主控模块可以更改超声占空比，以及多种导入方案的组合， 允许操作人员根据不同的药物选取预制的指定导入方案，以适应不同的药物， 从而提高药物导入的效率；

2、采用调制超声波的方法，仅用单一超声换能器（即超声振子）即实现了 多频超声的功能，占用空间小，便于应用，由于调制频率可以在一个范围内变 化，且调制信号是由主控模块产生，频率可变，因此本治疗仪可以输出多频且 变频的超声波。

3、通过射频识别电路，能进一步实现自动适应：通过射频识别读取治疗药 物包装上的RFID标签信息，获得药物信息后，自动调用相适应的各项参数，减 少了使用者的工作量，降低了误操作概率。

附图说明

图1是单频超声和双频超声的药物促渗效果示意图；

图2是本发明所述经皮给药治疗仪的电路框图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步具体描述：

如图2所示，本发明所述经皮给药治疗仪包括电源电路、MCU主控模块、 人机交互装置、第一治疗电极、第二治疗电极、高压放大器、可控恒流源负载、 第一调制电路、第二调制电路、第一超声振荡电路、第二超声振荡电路和射频 识别电路，MCU主控模块设有两路DAC和两路ADC，两路DAC即第一DAC 电路（即图中的DAC1）和第二DAC电路（即图中的DAC2），两路ADC即第 一ADC电路（即图中的ADC1）和第二ADC电路（即图中的ADC2），第一DAC 电路的信号输出端与高压放大器的信号输入端连接，第二DAC电路信号输出端 与可控恒流源负载的一端连接，第一ADC电路的信号输入端与高压放大器连接， 第二ADC电路的信号输入端与可控恒流源负载连接，高压放大器的信号输出端 和可控恒流源负载的另一端分别与第一治疗电极和第二治疗电极连接；第一治 疗电极和第二治疗电极均包含超声换能器，MCU主控模块的两个超声控制输出 端分别与第一超声振荡电路的控制端和第二超声振荡电路的控制端连接，第一 超声振荡电路的超声信号输出端和第二超声振荡电路的超声信号输出端分别与 第一治疗电极的超声换能器的输入端和第二治疗电极的超声换能器的输入端连 接；MCU主控模块的两个调制信号输出端分别与第一调制电路的输入端和第二 调制电路的输入端连接，第一调制电路的输出端和第二调制电路的输出端分别 与第一超声振荡电路的调制输入端和第二超声振荡电路的调制输入端连接；射 频识别电路用于检测药品包装上的射频标签信息，射频识别电路的输出端与 MCU主控模块的对应I/O端端连接。

图2中还示出了电源电路，电源电路由电源插头、过流保护装置、变压器、 整流滤波电路、高压发生器组成。在电致孔和电离子导入的时候，所需的最高 电压不同，在电致孔时，最高需要约200V电压，离子导入一般为几十V电压， 因此电源电路中包含一个可控的高压发生器，可以控制其输出50V或者200V 电压。电源电路还负责提供控制部分所需的5V和3.3V电源，另外还输出50V 直流电压供超声部分使用。上述电源电路的结构为常规的结构。

另外，MCU主控模块、高压放大器、可控恒流源负载和人机交互装置均是 常规的电子部件，其中，MCU主控模块是整机的控制部分，由MCU、复位电 路、双路DAC、双路ADC构成，DAC用于产生电致孔和电离子导入所需的电 信号，ADC用于实时检测人体皮肤阻抗变化，测量结果可以用于评估促渗的效 果，可供医师作为治疗的参考；测量结果可供医师作为治疗的参考；高压放大 器与可控恒流源负载共同构成电致孔与电离子导入的主要部件。人体皮肤通过 治疗电极和可控恒流源串联后，作为高压放大器的负载。人机交互装置由LED 或者LCD作为显示，用按键（实体按键或者触摸按键）输入控制命令。

如图2所示，使用时，第一治疗电极和第二治疗电极直接作用于患者皮肤， 整个经皮给药治疗仪的给药治疗方法如下：

在治疗之前，先通过实验确定各类药物最佳的治疗参数组合，预制多种针 对不同药物的治疗方案并存储在MCU主控模块内。

治疗时，通过射频识别电路读取识别治疗药片包装上的射频标签信息（即 RFID信息），MCU主控模块可以根据读取到的药物资料和预制的治疗方案，自 行配置符合该种药物的电致孔、电离子和超声工作参数。操作者也可手动配置。

电致孔导入治疗时，MCU主控模块控制电源电路输出200V高压，作为高 压放大器的电源，所需电致孔波形，由MCU主控模块中的两路DAC输出，第 一DAC电路经过高压放大器放大，成为100～200V高压脉冲，经第一治疗电极 和第二治疗电极进入患者皮肤内，由于其电流受到可控恒流源负载的限制，所 以能够避免过大的电流对患者造成伤害，可控恒流源负载通过MCU主控模块中 的第二DAC电路进行设定，既可以输出固定电平，也能输出预制的波形。

电离子导入治疗时，MCU主控模块控制电源电路输出50V，作为高压放大 器的电源，工作原理与电致孔相同，但其工作电压、波形、电流均设置不同。

超声导入治疗时，由MCU主控模块产生两路超声控制信号分别发送给第一 超声振荡电路和第二超声振荡电路，使其分别产生超声信号，同时，由MCU主 控模块产生两路低频信号作为调制频率，分别通过第一调制电路和第二调制电 路调制到两路超声信号上。载波的频率由治疗电极内的超声换能器本身的谐振 频率决定。对于1Mhz的超声换能器，调制频率一般取值为数十Khz，这是因为 超声换能器的带宽有限。上述每一个治疗电极对应的超声信号中包括三个不同 频率的超声信号，多个不同频率的超声信号通过以下方式获取：用一路频率为f 2的低频信号（由MCU主控模块产生）调制超声振荡电路的电源，该超声振荡 电路的谐振频率为f1，是高频，超声换能器输出的超声信号的包络为低频信号， 从而获得三个频率分别为f1、f1+f2、f1-f2的超声信号。

治疗电极内的超声换能器发射的是调制后的信号，即三个频率分别为f1、f 1+f2、f1-f2的超声信号，超声波在人体组织中传播，人体组织对超声波而言是 非线性介质，由于非线性的作用，会产生一系列的倍频、差频、和频，从而将f 2解调出来，新的频谱分量中包含f2分量，实现了高频、低频同时工作，实现 了一个电极只用一个超声换能器，同时进行高、低频导入。

上述过程中，还通过MCU主控模块内的ADC电路实时测量皮肤电压，经 过计算得出皮肤阻抗，通过记录、显示皮肤的阻抗，用于使用者评估促渗的效 果。