枸橼酸莫沙必利缓释片

摘要

本发明公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，按单剂量包装计，所述缓释片包含枸橼酸莫沙必利15mg、缓释材料30mg～50mg、稳定剂30～70mg、粘合剂、润滑剂、包衣材料。该缓释片具有12小时的缓释作用，化学稳定性好。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂的技术领域，确切地说是涉及一种枸橼酸莫沙必利 缓释片。

背景技术

公开号为WO03/011256A1的专利公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片及其 制备方法，该缓释片具有24小时的缓释作用，该缓释片由莫沙必利、微晶纤 维素、乳糖、淀粉、HPMCK4M、HPMCK100M、硬脂酸镁、微粉硅胶等组成。该 缓释片重现性不好，批与批之间释放度差异较大，并且化学稳定性不好，长 期放置过程中有关物质变化较大。

公开号为CN102335154A的专利公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，该缓 释片具有12小时的缓释作用，该缓释片由枸橼酸莫沙必利、缓释材料、稀释 剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料组成，该缓释片释放度从实验室到大生产的 重复性好，经过6月的稳定性考察，释放度基本保持不变。但该缓释片存在“突 释”现象，“突释”发生时，毒性反应或不良反应的发生率会大大的增加，增 加了患者服药的风险，并且化学稳定性也不好，长期放置过程中有关物质也 会有所增加。

公开号为KR20110103113的专利公开了一种含有莫沙比利或其盐的缓释 制剂，该缓释制剂由速释部分和缓释部分组成，该缓释片具有14～16小时的 缓释作用，在初始阶段可以迅速达到有效血药浓度，并能在释放后期保持有 效的血药浓度。该缓释制剂莫沙必利分成速释和缓释两部分，增加了工艺上 的复杂性和难度，并且化学稳定性也不好，长期放置过程中有关物质也会有 所增加。

公开号为KR20110055448的专利公开了一种含有聚乙烯吡咯烷酮固体分 散体和缓释材料的莫沙比利缓释制剂，该缓释制剂能够提高释放及生物利用 度，该缓释制剂具有3～4小时的缓释作用，该缓释制剂也未解决化学稳定性 的问题。

公开号为CN1615877、CN1911233、CN101273973和CN101756945的专利分 别公开了解决普通速释制剂中莫沙必利化学稳定性的问题，但这些公开的技 术方案在制备缓释制剂中不一定适合，而且制备工艺会很复杂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种枸橼酸莫沙必利缓释片，按单剂量包装计(单 剂量为1片)，所述缓释片包含枸橼酸莫沙必利15mg、缓释材料30mg～50mg、 稳定剂30～70mg、粘合剂、润滑剂、包衣材料。

其中缓释材料优选为30mg～40mg、所述缓释材料选自HPMC K4M、HPMC K15M，其中，按重量百分比计，HPMC K4M∶HPMC K15M为4∶(2～3)，该缓释 制剂具有12小时的缓释作用，无突释现象，其1小时的累计释放度不超过15％， 2小时的累计释放度不超过25％。

其中稳定剂为乳糖，优选为50～60mg，该缓释片具有很好的化学稳定性， 加速考察过程中有关物质基本保持不变。

粘合剂优选浓度为60～90％的醇溶液，特别优选浓度为80％的醇溶液。

包衣材料优选为胃溶性欧巴代。

本发明优选的制备方法如下：取枸橼酸莫沙必利，粉碎并过100目筛，与 稳定剂在高速混合机内高速搅拌5～8min，用粘合剂润湿后制粒，在40～50℃ 干燥，干燥后颗粒水分控制在小于0.5％，颗粒过40目筛整粒，外加缓释材料、 润滑剂混合均匀后压片、片重控制在每片含枸橼酸莫沙必利15mg，片子的硬度 控制在6～8kg，制备出的素片用胃溶性欧巴代包衣，包衣时片床温度控制在 40～45℃，雾化压力为0.2～0.3MPa，包衣片子增重为2～2.5％。

该制备工艺简单，采用产用设备即可完成，能够保证产品批与批之间的 重现性及释放度的均匀性，并且制备出的产品化学稳定性好。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但不应将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的 技术均属于本发明的范围。以下实施例中的辅料可以用药学上可接受的辅料 替换，或者减少、增加。

实施例1

1、处方：

  枸橼酸莫沙必利   15g   HPMC K4M   20g   HPMC K15M   15g   乳糖   60g   80％乙醇溶液   适量   硬脂酸镁   2g   欧巴代   2g   共制成1000片

2、工艺步骤：

取枸橼酸莫沙必利，粉碎并过100目筛，与乳糖在高速混合机内高速搅拌 5min，用80％乙醇润湿后制粒，在50℃干燥，干燥后颗粒水分控制在小于0.5％， 颗粒过40目筛整粒，外加HPMC K4M、HPMC K15M、硬脂酸镁混合均匀后压片、 片重控制在每片含枸橼酸莫沙必利15mg，片子的硬度控制在6～8kg，制备出的 素片用欧巴代包衣，片床温度控制在40～45℃，雾化压力为0.2～0.3MPa，包 衣片子增重为2～2.5％。

释放度测定方法：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以 0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经1、2、 4、6、8、12小时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。同时补充 0.1mol/L盐酸溶液10ml。另取枸橼酸莫沙必利对照品约10mg，精密称定，置 500ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，超声使溶解，加0.1mol/L盐酸溶液 稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光 度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在272nm的波长处测定吸光度，计算 出每片累积释放度，应符合规定。

释放度测定结果如下：

  时间(h)   累积释放度％   1   8.04   2   18.14   4   33.26   6   54.86   8   76.22   12   96.28

在生产上按照该处方及工艺制备1万片及10万片的样品的释放度如下：

1000片、1万片、10万片的样品分别经过加速试验考察，加速条件：温度： 40度，湿度：RH75％；

释放度结果如下：

实施例2

1、处方：

  枸橼酸莫沙必利   15g   HPMC K4M   20g   HPMC K15M   10g   乳糖   50g   80％乙醇溶液   适量   硬脂酸镁   2g   欧巴代   2g   共制成1000片

2、工艺步骤：

同实施例1；

释放度测定结果如下：

  时间(h)   累积释放度％   1   9.14   2   20.14   4   35.16   6   56.88   8   78.20   12   97.24

在生产上按照该处方及工艺制备1万片及10万片的样品的释放度如下：

1000片、1万片、10万片的样品分别经过加速试验考察，加速条件：温度： 40度，湿度：RH75％；

释放度结果如下：

化学稳定性试验

考察条件：参考2010版药典片剂加速试验考察方法，温度：40度，湿 度：RH75％；

对照试验例

处方的筛选

参考公开号为：CN102335154A的专利，制备其实施例1～实施例5的样品 进行加速试验考察，结果显示在加速6月时，枸橼酸莫沙必利的有关物质变化 较大，均超过了2.0％，变化幅度超过了200％，有关物质增加很有可能会影响 产品的安全性。

结合公开号为CN1615877、CN1911233、CN101273973和CN101756945的专 利，根据其专利中对解决枸橼酸莫沙必利的化学稳定性的提示，我们对其中 的一些方法进行了尝试，其中公开号为CN1615877的专利文献中采用甘油、乙 醇、丙二醇、聚乙二醇-300和聚乙二醇-400等辅料作为该发明的必要成分， 但上述成分不太适合固体制剂，给制备工艺增加了难度；公开号为CN1911233 的专利文献中采用抗氧剂来作为阻滞剂，减缓枸橼酸莫沙必利的降解速度， 但抗氧剂的加入使释放度变化较大，制剂处方需要重新调整，并且在加速考 察过程中释放度会变快；公开号为CN101273973的专利采用粉末直接压片的方 法来解决枸橼酸莫沙必利有关物质变大的问题，但粉末直接压片对设备的要 求较高，需要专门的粉末直接压片机；公开号为CN101756945的专利制备的是 滴丸，其中用到的辅料不太适合用于固体制剂，特别是压片工艺。

我们在公开号为CN102335154的专利基础上，通过一系列的试验，意外的 发现，在辅料中使用乳糖，采用乳糖与枸橼酸莫沙必利直接混合先制粒，然 后制得的颗粒与其他辅料混合均匀压片，其他辅料主要是HPMCK4M、 HPMCK100M，利用市场上HPMCK4M、HPMCK100M的颗粒粒径为40目筛～60目筛的 特点，进入压片机压片的颗粒粒度基本分布于40目筛～60目筛，能够采用普 通的压片机直接压片，不需要采用特殊的工艺，并且工艺简单，制备出的缓 释片不仅释放度符合要求，而且化学稳定性良好，下面列举部分试验例，主 要是对乳糖用量进行筛选：

上述试验例1～试验例7均采用两种方法进行制备，第一种制备方法为： 枸橼酸莫沙必利、乳糖、HPMCK4M、HPMCK100M混合均匀后用80％乙醇溶液作为 粘合剂制粒，50℃干燥，加入硬脂酸镁混匀压片，然后用欧巴代包衣；第二 种制备方法为：枸橼酸莫沙必利与乳糖先混合均匀用80％乙醇溶液作为粘合剂 制粒，50℃干燥，得到的干颗粒与HPMCK4M、HPMCK100M、硬脂酸镁混匀，压 片。经过加速试验6月考察，发现采用第一种制备方法制备的样品在6月时其 有关物质基本都超过了2.0％，变化较大；而采用第二种制备方法制备的样品 其有关物质变化较第一种制备方法的样品小，而且随着处方中乳糖用量的增 加而逐渐减小，特别当乳糖的用量大于50mg时，其有关物质基本无变化，但 当乳糖的用量为65mg、70mg时，制备出的缓释片1小时的释放度超过了40％， 存在突释现象。

在上述对乳糖用量进行筛选的基础上，进一步对制备工艺中的参数进行 了优化，在采用第二种制备方法的基础上，1、我们对枸橼酸莫沙必利与乳糖 混合制粒前与制粒干燥后的枸橼酸莫沙必利的有关物质进行了考察，发现， 制粒烘干温度对有关物质有影响，在烘干温度超过55℃时，橼酸莫沙必利的 有关物质会有所增加，从制粒前的0.04％增加至烘干后的0.07％，而烘干温度 不大于50℃时，其有关物质基本无变化；2、对干燥后的颗粒水分我们也进行 了筛选，在干燥颗粒水分不大于0.5％时，最终产品在稳定性考察过程中有关 物质基本无变化，而颗粒水分大于0.5％时，稳定性考察过程中有关物质变化 较明显；3、我们对压片过程中压片的硬度进行了控制，当片子的硬度控制在 6～8KG时，制备出的片子释放度均匀性较好，批与批之间释放度的差异小；4、 对包衣时的片床温度也进行了筛选，对包衣前后有关物质进行了考察，发现 片床温度控制在40～45℃时，既保证了包衣的效率，又能够避免包衣过程中 枸橼酸莫沙必利有关物质的增加。