公开/公告号CN103102379A
专利类型发明专利
公开/公告日2013-05-15
原文格式PDF
申请/专利权人 湖北民生生物医药有限公司;
申请/专利号CN201210550118.2
申请日2012-12-17
分类号C07J1/00;
代理机构宜昌市三峡专利事务所;
代理人成钢
地址 443300 湖北省宜昌市宜都市红花套镇荆门山大道123号
入库时间 2024-02-19 18:03:05
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2015-12-02
授权
授权
2013-08-07
实质审查的生效 IPC(主分类):C07J1/00 申请日:20121217
实质审查的生效
2013-05-15
公开
公开
技术领域
本发明属于化工领域,涉及一种甾体激素类药物化合物的制备方法,具体是 由单烯醇酮醋酸酯制备表雄酮。
背景技术
表雄酮,化学名称5α-雄甾-3β-醇-17-酮,CAS号为481-29-8,分子式为 C19H30O2。结构式为:
表雄酮是合成雄性蛋白同化激素,皮质激素类等甾体药物的重要中间体。
表雄酮现有的生产工艺是以双烯醇酮醋酸酯,即5,16-孕甾二烯-3-醋酸酯-20- 酮为起始原料,通过肟化,重排,水解,氢化,水解五步合成。因双烯结构上存 在△5⑹位双键,需要通过氢化反应才能得到表雄酮。氢化反应过程中采用氯化 钯-碳酸钙作为催化剂进行氢化反应,该生产方法氢化反应条件苛刻,不易控制, 易造成中间体产物反应不完全,副产物多,给下一步水解反应带来很大影响,水 解后粗产品纯度只有80%左右,要得到高纯度产品必须采用多次重结晶方法,造 成收率偏低。据报道,该生产方法的总收率只有54%。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术中的不足之处,提供一种反应条件温 和,生产成本低,总收率高,产品纯度高,适合工业化生产的表雄酮制备方法。
为解决上述技术问题,本发明所采用的技术方案是:一种由单烯醇酮醋酸酯 合成表雄酮的生产方法,包括以下步骤:
1)以单烯醇酮醋酸酯Ⅱ为原料,与盐酸羟胺发生肟化反应,得到酮肟物Ⅲ, 即16-孕甾烯-3β-醇-20-酮肟-3-醋酸酯,该反应式为:
2)以酮肟物Ⅲ,即16-孕甾烯-3β-醇-20-酮肟-3-醋酸酯为原料,经重排、水 解反应,得到重排物Ⅳ,即雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯,该反应式为:
3)重排物Ⅳ,即雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯Ⅳ经水解反应,得表雄酮Ⅰ, 即5α-雄甾-3β-醇-17-酮,该反应式为:
所述步骤1)中,用乙醇作溶剂,单烯醇酮醋酸酯Ⅱ与吡啶、盐酸羟胺加热 回流反应3~6h。
所述单烯醇酮醋酸酯(Ⅱ):吡啶:盐酸羟胺的重量比为1:0.6:0.3。
所述加热回流反应时间为4h。
所述步骤2)中,将酮肟物(III)溶于纯苯、甲苯或氯仿中,在5℃~10℃与 氧化剂发生重排反应,然后在0℃~15℃保温反应2~5h,保温后液体在5℃~ 15℃与酸性水溶液发生水解反应,滴加酸性水溶液完毕后控制10℃~20℃保温 反应2h,得到重排物(Ⅳ)。
所述氧化剂由体积比为0.5∶1的三氯氧磷和纯苯配成;所述酸性水溶液为盐 酸或硫酸水溶液。
所述酸性水溶液的质量浓度为5%~15%。
所述重排反应后保温3h,与酸性水溶液发生水解反应时温度为5~10℃。
所述步骤3)中,先将步骤2)得到的重排物(Ⅳ)静止后分去酸水层,洗 涤至中性,减压至苯蒸干;再加氢氧化钾-甲醇溶液加热回流进行水解反应,调 pH值6~7,加热回流,减压浓缩,过滤,干燥,得表雄酮(Ⅰ)。
所述重排物(Ⅳ)洗涤至中性时采用质量浓度为5%的氯化钠溶液。
本发明的有益效果如下:
1)以单烯醇酮醋酸酯Ⅱ为起始原料合成表雄酮,因其具有1、2环反式稠合 的5a-H甾体碳价的结构,具有特定的优势,重排水解反应后不需要氢化,可直接 合成表雄酮。
2)该工艺反应过程简洁,反应条件温和,且副产物少,获得的表雄酮产纯 度高达98.5%以上,总收率可达68%以上,相比采用双烯醇酮醋酸酯制备表雄酮 的收率有较大幅度的提高,能够提供生产效率,降低生产成本。
3)本发明的制备方法简单,易用于进行工业化生产;另外,不需用氯化钯 作为催化剂,也可大幅度降低生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明,但本发明要求保护的范围并不局限于 实施例表述的范围。
实施例1:
1)制备酮肟物Ⅲ
依次向反应瓶加入乙醇300ml,吡啶48ml,盐酸羟胺24g,单烯醇酮醋酸酯 Ⅱ80g,加热升温,计时回流反应4h,回流结束后,降温至0℃,抽滤分离,物 料至无液体流出,用乙醇淋洗,再用水洗至中性,抽滤烘干,得酮肟物Ⅲ78.4g.
2)制备重排物Ⅳ
依次在反应瓶加入脱水后纯苯600ml,酮肟物Ⅲ75g,,室温搅拌溶清,然后 降温至5℃,缓慢滴加三氯氧磷-纯苯混合液(37.5ml三氯氧磷-75ml),滴加过程 温度控制在5~10℃,2小时滴加完毕。控制温度10~15℃保温反应2小时,降温 至5℃,缓慢滴加盐酸-水混合液(112.5ml盐酸-225ml水),滴加过程控制在5~ 10℃,1.5小时滴加完毕,继续在10~15℃保温反应2小时,得到液体状重排物 Ⅳ。
3)制备表雄酮Ⅰ
将所得的液体状重排物Ⅳ依次用5%氯化钠-水溶液洗涤至中性,减压浓缩至 苯蒸干,加氢氧化钾-甲醇溶液(甲醇360ml-氢氧化钾16.5g),搅拌至全溶,加 热回流2小时,略降温,用冰醋酸调pH为6~7,再加5g活性炭,加热回流1 小时,过滤,滤液浓缩结晶得表雄酮Ⅰ52.8g,含量:98.60%
实施例2:
1)制备酮肟物Ⅲ
依次向反应瓶加入乙醇600ml,吡啶96ml,盐酸羟胺48g,,单烯醇酮醋酸 酯Ⅱ160g,缓慢加热升温,计时回流反应4h。回流结束后,降温至0℃,抽滤分 离,物料至无液体流出,用乙醇淋洗,再用水洗至中性,抽干,干燥,得酮肟物 Ⅲ158.2g。
2)制备重排物Ⅳ
依次在反应瓶加入脱水后纯苯1200ml,酮肟物Ⅲ150g,,室温搅拌溶清,然 后降温至5℃,缓慢滴加三氯氧磷-纯苯混合液(75ml三氯氧磷-150ml纯苯),滴 加过程温度应控制在5~10℃,2小时滴加完毕。控制温度10~15℃,保温反应2 小时,降温至5℃,缓慢滴加盐酸-水混合液(225ml盐酸-450ml水),滴加温度 控制在5~10℃,1.5小时滴加完毕,继续在10~15℃保温反应2小时,得到液体 状重排物Ⅳ。
3)制备表雄酮Ⅰ
将上次所得的液体状重排物Ⅳ依次用5%氯化钠-水溶液洗涤至中性,减压浓 缩至至苯蒸干,加氢氧化钾-甲醇溶液(甲醇720ml-氢氧化钾33g),搅拌至全溶, 加热回流2小时,略降温,用适量冰醋酸调整pH为6左右,再加10g活性炭, 加热回流1小时,过滤,滤液浓缩结晶得表雄酮Ⅰ105.8g,含量:98.8%。
机译: 3-4-雄烯酮或烯醇酰基的生产方法19)-4-雄烯酮
机译: 化合物的使用,优选醛固酮合酶的抑制剂,其包含例如甲壳素。用于治疗和/或预防醛固酮过多症和/或心血管疾病的4-雄烯酮-4-醇-3,17-二酮或4-雄烯酮-3,17-二酮
机译: 单荧光在脱氢表雄酮和孕烯醇酮衍生物7α-羟基的制备中的应用。