A konstitutív hem-oxigenáz enzim (HO-2) ösztrogének által szabályozott expressziójának és a keringési rendszer védelmi mechanizmusában betöltött szerepének vizsgálata patkányban = Regulation of the constitutive heme-oxigenase enzime (HO-2) expression by estrogenes, and its role in cardiovascular defense: in vivo actions of 17beta-estradiol and raloxifene

摘要

Szervezetünkben két vazoaktív gáz képződik: a nitrogénmonoxid (NO) és szénmonoxid (CO). Mindkét gázt különböző izoenzimek képzik, az NO szintázok és a CO-t a hem-oxigenáz (HO) izoenzimek. Az NO és CO fontos szerepet tölt be a normál vazodilátor tónus fenntartásában. Az NO enzimregulációval kapcsolatban számos adat található a szakirodalomban. Ezzel szemben a HO enzim szabályozás még kevésbé tanulmányozott terület. Kíséreteinkben in vivo és in vitro rendszereket alkalmaztunk. Kimutattuk, hogy a HO izoenzimek expresszióját az endogén ösztrogének szabályozzák. A HO enzim expresszió a kardiovaszkuláris szövetekben nagyobb nőstényekben, mint hímekben és ovariektomizált nőstényekben. Ugyanakkor a HO enzim expressziója függ a nemi ciklustól is: ösztrusz fázisban kifejezettebb, mint diösztruszban. Csökkent HO enzimexpresszió esetén megnövekszik a hajlam a vazokonstrikcióra, illetve a vaszkuláris endotélium diszfunkcióra. A HO és NO szintáz enzimrendszerek szinergistaként viselkednek a vaszkuláris integritás fenntartásában. Kiegészítő kísérleteinkben rámutattunk, hogy olyan gyulladásos folyamatokban, mint a kísérletes Crohn betegség a HO enzimrendszer aktivációja kulcsfontosságú szerepet tölt be a bél nyálkahártya védelmében. A Crohn betegség gyógyításában használatos 5-amino szalicilsav hatásmechanizmusában a HO rendszer aktivációjának is számottevő jelentősége van. | Two known endogenous vasoactive gases exist in the body: nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO). Both gases are synthesized by specific isoenzyme systems, i.e. by NO synthases and heme-oxygenase (HO) enzymes. Under physiological circumstances, NO and CO play crucial role in the maintenance of the normal vasodilator tone. There are numerous data in the literature in conjunction with the regulation of NO isoenzymes. In contrast less is known on HO enzyme regulatory pathways. We performed in vivo and in vitro studies. It was shown that the expression of HO isoenzymes is up-regulated by endogenous estrogens in cardiovascular tissues. An increased expression of HO isoenzymes was demonstrated in female rats compared to males and ovariectomized females. Moreover, we found an estrus cycle-dependent HO expression: in the estrus phase HO is overexpressed, while in the diestrus phase HO is down-regulated. The decreased expression of HO leads to augmented vasoconstrictive response, and suspectibility of vascular endothelial dysfuction. HO and NO isoenzymes are in synergistic interaction in the maintenance of microvascular integrity. In our additional experiments, we found that the activation of the HO enzyme system has important anti-inflammatory role in the development of colonic mucosal injury in a model of Crohn disease. Such known agent as 5-amino salicylic acid (used in the treatment of inflammatory bowel diseases) acts through the mediation of HO enzyme up-regulation.