Estudio de los efectos de inflamación prenatal sobre la neurogénesis adulta, sus comportamientos asociados y sus mecanismos de acción

摘要

La exposición prenatal a estímulos pro-inflamatorios influye sobre diversas funciones del cerebro adulto. Además, estímulos pro-inflamatorios han mostrado efectos adversos sobre la neurogénesis adulta. En base a estos antecedentes, nuestra hipótesis de trabajo fue que un estímulo pro-inflamatorio durante el período prenatal provoca una disminución permanente de la neurogénesis adulta. Para testar esta hipótesis, ratas Wistar preñadas recibieron inyecciones subcutáneas de un estímulo pro-inflamatorio, el lipopolisacárido bacteriano (LPS), en sus días 14, 16, 18 y 20 de gestación. Las crías adultas prenatalmente tratadas con LPS mostraron una reducción en la cantidad total de células en proliferación y en la diferenciación neuronal en el giro dentado, que resultan en una menor neurogénesis total. Sin embargo la proliferación de progenitores neurales y la supervivencia celular se mantuvieron constantes. Además, el tratamiento prenatal con LPS provocó alteraciones en el desempeño de los animales en el test comportamental de Reconocimiento del Objeto Nuevo, un test que evalúa la memoria a corto plazo, y que ha sido previamente relacionado con la neurogénesis adulta. Evaluando cambios a nivel sistémico que expliquen la disminución de la neurogénesis adulta por el LPS prenatal, observamos que la exposición prenatal a LPS no afectó el funcionamiento basal del eje neuroendócrino Hipotalámico-Hipofisario-Adrenal. Por otra parte, el LPS administrado a las hembras en su preñez sí afectó los niveles de cuidado materno de las crías. Sin embargo, experimentos de adopción cruzada demostraron que los efectos del LPS prenatal sobre la neurogénesis adulta fueron independientes del cuidado materno recibido por las crías. El tratamiento prenatal con LPS provocó alteraciones permanentes en la composición del entorno o nicho neurogénico del GD adulto: a nivel celular, se observó una activación morfológica permanente de la microglía a estadíos intermedios. A nivel molecular, se observaron alteraciones agudas en la expresión de citoquinas en el cerebro fetal y una expresión disminuida del Factor Transformante de Crecimiento beta 1 (TGF-β1) específicamente en el GD de animales adultos. La sobreexpresión crónica de TGF-β1 en el GD adulto restauró los niveles disminuidos de neurogénesis a los niveles originales, equivalentes al grupo control, mientras que no aumentaron los niveles de neurogenesis en el grupo control. Además, la sobreexpresión bilateral de TGF-β1 restauró el desempeño en el test de Reconocimiento del Objeto Nuevo a los niveles del grupo control. La exposición adulta a LPS, al contrario de la exposición prenatal, provocó efectos transientes en la disminución de neurogénesis y la activación de microglía. Por otra parte, TGF-β1 mostró efectos pro-neurogénicos in vitro a través de la activación de su principal vía de señalización, la vía Smad 2/3. Estos resultados validan la hipótesis de trabajo. Además, destacan el período prenatal con una etapa de susceptibilidad a estímulos inflamatorios que ejercerán efectos a largo plazo sobre la neurogénesis adulta y comportamientos relacionados a través de alteraciones permanentes en la composición del nicho neurogénico, como la activación microglíal y la expresión disminuida de TGF-β1 en el GD. Por su parte, TGF-β1 resulta un modulador central de la disminución de los niveles de neurogénesis adulta y de comportamientos asociados a memoria por el LPS prenatal